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Neisseria

Neisseria é um género de bactérias presentes em superfícies mucosas. Existem várias espécies, mas apenas 2 são patogénicas para os seres humanos: N. gonorrhoeae e N. meningitidis. As espécies de Neisseria são diplococos gram-negativos imóveis, isolados habitualmente em agar Thayer-Martin (MTM) modificado. Estes agentes patogénicos expressem diversos fatores de virulência, incluindo as fímbrias, proteínas lipooligossacarídeos do envelope, uma cápsula polissacarídica (exclusiva de N. meningitidis) e protease IgA. As infeções gonocócicas são sexualmente transmitidas ou durante o período perinatal, das quais estão incluídas a gonorreia, a doença inflamatória pélvica, a artrite séptica e a conjuntivite neonatal. As infeções meningocócicas são transmitidas através de secreções respiratórias e orais. Causam frequentemente meningococcemia com hemorragias petequiais e meningite.

Última atualização: Mar 29, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Fluxograma de classificação de bactérias gram negativas

Bactérias gram-negativas:
A maioria das bactérias pode ser classificada de acordo com um procedimento de laboratório chamado coloração de Gram.
As paredes celulares bacterianas com uma camada fina de peptidoglicanos não retêm a coloração cristal violeta utilizada na técnica coloração de Gram. No entanto, as bactérias gram-negativas retêm a coloração de contraste de safranina e aparecem com cor vermelho-rosado. Estas bactérias podem ainda ser classificadas de acordo com a sua morfologia (diplococos, bastonetes curvos, bacilos e cocobacilos) e capacidade de crescerem na presença de oxigénio (aeróbios versus anaeróbios). As bactérias Gram-negativas podem ser identificadas com precisão através de culturas em meios específicos (Agar Tríplice Açúcar Ferro (TSI)), com a identificação das enzimas (urease, oxidase) e determinação da capacidade de fermentar a lactose.
* Cora pouco com coloração de Gram
** Bastonete pleomórfico/cocobacilos
*** Requer meios de transporte especiais

Imagem por Lecturio.

Características Gerais

  • Muitas espécies de Neisseria são habitantes normais das superfícies mucosas de muitos animais.
  • Das mais de 10 espécies que infetam humanos, apenas 2 são agentes patogénicos estritamente humanos: N. gonorrhoeae (gonococo) e N. meningitidis (meningococo).
  • Diplococos Gram-negativos (cocos pareados)
  • Microorganismos intracelulares facultativos
  • Imóveis
  • Oxidase e catalase positivos
  • Fermentação do açúcar:
    • N. meningitidis usa maltose e glicose.
    • N. gonorrhoeae usa apenas glicose.
  • Contêm lipooligossacarídeos (LOS) com forte atividade de endotoxina
  • Requerem meios de cultura especiais para crescer:
    • N. meningitidis é menos exigente e cresce em agar de ovelha.
    • N. gonorrhoeae requer agar Thayer-Martin modificado (TMM) para um crescimento ideal: agar chocolate enriquecido com agentes antimicrobianos que favorecem seletivamente o crescimento de Neisseria, que inibe o crescimento de outras bactérias e fungos.
N. meningitidis N. gonorrhoeae
Encapsulado (cápsula de polissacarídeo) Não encapsulado
Fermenta maltose e glicose Fermenta apenas glicose
Coloniza a nasofaringe Coloniza a mucosa genital
Raramente tem plasmídeos A maioria tem plasmídeos

Neisseria Gonorrhoeae

Epidemiologia

  • Distribuição mundial
  • Incidência de 583.405 casos nos Estados Unidos em 2018, com um aumento de 5% em relação ao ano anterior e uma taxa maior em homens do que mulheres (212,8:145,8 por 100.000 pessoas)
  • Doença de notificação nacional

Transmissão

  • Contacto sexual com o pénis, vagina, boca ou ânus de um indivíduo infetado
  • Transmissão perinatal (durante o parto vaginal)

Patogénese

  • Exclusivamente patogénico para humanos

Fatores gerais de virulência:

  • Pili (fímbrias):
    • Melhoria da ligação às células hospedeiras
    • Fornece resistência à fagocitose
    • Fornece variação antigénica entre diferentes estirpes
  • Proteínas na membrana celular:
    • Componentes das proteínas das vesículas da membrana externa (OMVs)
    • Podem prevenir a morte intracelular por neutrófilos, interferindo na fusão fagossoma-lisossoma
  • Proteínas associadas à opacidade (Opa) (proteínas da membrana externa): auxiliam na ligação aos recetores da célula hospedeira
  • Lipooligossacarídeo (LOS, endotoxina) proteína do envelope nuclear:
    • LOS é um oligossacarídeo com um componente de lípido A.
    • Responsável pela maior parte da toxicidade em infeções gonocócicas (por exemplo, causa febre, perda ciliar e morte de células da mucosa na trompa de Falópio)
    • Nota: Não confundir com o polissacarídeo capsular dos meningococos
  • Protease IgA1: inativa a imunoglobulina IgA1 e reduz a defesa do hospedeiro

Mecanismos para evitar o reconhecimento imunológico:

  • O LOS imita os glicoesfingolípidos da membrana celular humana e pode ser sialilado, o que permite a sobrevivência destas espécies no soro do hospedeiro.
  • Pode mudar rapidamente de uma forma antigénica de LOS, pilin e Opa para outra

Mecanismos de resistência antimicrobiana:

  • Os plasmídeos contêm genes que codificam:
    • Penicilinase (semelhante a Haemophilus spp. e outras bactérias gram-negativas)
    • Resistência à tetraciclina (do plasmídeo estreptocócico conjugativo)
  • A maioria dos gonococos tem plasmídeos, ao contrário dos meningococos.
Patogênese da neisseria gonorrhoeae

Patogénese de N. gonorrhoeae.
A bactéria adere ao epitélio da mucosa (1) onde compete com a microbiota e coloniza para invadir o epitélio (2). São libertados peptidoglicanos, LOS e OMVs (3), que ativam a sinalização de TLR e NOD nas células epiteliais, macrófagos e células dendríticas (4). Sucede-se a produção de citocinas e quimiocinas (5) que resulta num exsudato purulento, rico em neutrófilos, e fagocitose das bactérias nocivas (6). Como a N. gonorrhoeae possui mecanismos de defesa que resistem à morte, os neutrófilos carregados de bactérias também podem atuar como agentes de transmissão para outro hospedeiro (7).

Chave de abreviação selecionada:
LOS: lipooligossacarídeo
OMV: vesículas da membrana externa
TLR: recetor tipo toll
NOD: proteína que contém domínio de oligomerização de ligação a nucleótidos

Imagem por Lecturio.

Apresentação clínica

  • O período de incubação varia de 1 a 14 dias (geralmente < 7).
  • A apresentação clínica pode oscilar muito dependendo da idade e do estado imune do hospedeiro, bem como da forma de transmissão.
  • Alguns pacientes podem apresentar-se assintomáticos.
    • Mais comum em mulheres jovens
    • Maior risco de disseminação da infeção e desenvolver complicações a longo prazo
Tipo de apresentação Características clínicas
Gonorreia (infeção gonocócica aguda; frequentemente referida como “the clap”)
  • Infeção sexualmente transmissível (IST)
  • A apresentação varia de acordo com a forma de transmissão:
    • Pode ser assintomática, sobretudo em mulheres
    • Uretrite: secreção purulenta, amarelo-esverdeada através da uretra, associada a dor ao urinar
    • Cervicite: secreção purulenta, verde-amarelada (ou com presença de sangue) com mau cheiro, associada a dor abdominal ou dor durante o exame pélvico
    • Faringite: odinofagia, disfagia, linfadenopatia do pescoço e exsudato purulento
    • Proctite: dor e edema da mucosa do reto com secreção purulenta, amarelo-esverdeada
    • Prostatite: febre, micção e ejaculação dolorosas, com urina fétida
    • Orquite e epididimite: dor unilateral e edema do escroto
Doença inflamatória pélvica (DIP)
  • Infeção do útero, trompas de falópio (salpingite) e/ou ovários com início assintomático, ou com uretrite ou cervicite
  • Manifesta-se com:
    • Corrimento branco e purulento
    • Dor com os movimentos cervicais
    • Febre
    • Dor abdominal/pélvica/dispareunia
    • Hemorragia menstrual anormal
  • Complicações:
    • Infertilidade
    • Gravidez ectópica
    • Dor pélvica crónica
    • Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis: dissemina-se para a cavidade peritoneal superior com infeção da cápsula hepática e aderências peritoneais características em “corda de violino”
    • Cancro do ovário ou colo do útero
Conjuntivite neonatal (“oftalmia gonocócica”)
  • Manifesta-se com conjuntivite purulenta 2 a 5 dias após o nascimento
  • Transmissão perinatal durante o parto vaginal
  • Pode ser prevenida através da aplicação local de eritromicina 0,5% ou tetraciclina 1% na conjuntiva dos recém-nascidos (obrigatório nos Estados Unidos)
Infeção gonocócica disseminada
  • Mais comum em mulheres (proporção 4:1)
  • Pode apresentar diversas manifestações, nomeadamente:
    • Artrite séptica: edema de várias articulações (até 4)
    • Síndrome dermatite-artrite: lesões vesiculares, pustulosas ou maculopapulares no tronco e extremidades com centros necróticos ou hemorrágicos
    • Bacteriemia
    • Endocardite

Diagnóstico

  • Amostras utilizadas:
    • Pús/secreções de vários locais
    • Urina da primeira colheita, sem pré-limpeza, em lesões do trato genitourinário
    • Sangue e fluido articular para cultura (sensibilidade de apenas 30%), que necessita de um transporte especial
    • Esfregaços: A sensibilidade e a especificidade variam entre os locais.
      • > 90% em exsudatos uretrais nos homens
      • 50% de sensibilidade em exsudatos endocervicais
      • < 10% em fluido articular
      • A coloração de Gram não é útil para amostras da nasofaringe ou reto porque a espécie Neisseria não patogénica coloniza frequentemente esses locais.
  • Cultura em meio Thayer-Martin modificado:
    • Não é utilizado por rotina, visto que o teste de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT) é muito mais rápido e confiável
    • Utilizado para determinar a resistência aos antibióticos se falência terapêutica inicial
    • Identificação por:
      • Teste de oxidase positivo, apenas a glicose é oxidada
      • Teste imunológico (coagulação)
      • Espectrometria de massa MALDI-TOF (ionização/dessorção a laser assistida por matriz acoplada a espectrometria de massa por tempo de voo) para identificação no próprio dia
Histopatologia em um caso agudo de uretrite gonocócica usando g

N. gonorrhoeae são diplococos gram-negativos que provocam uma resposta neutrofílica marcada, como observada nesta imagem, com vários neutrófilos a envolver muitas bactérias fagocitadas.

Imagem : “Gonorrhea Neisseria gonorrhoeae” por Joe Miller. Licença: CC0

Neisseria Meningitidis

Epidemiologia

  • A meningite meningocócica pode ocorrer em 2 circunstâncias:
    • Ondas epidémicas, associadas à aglomeração
      • Bases/acampamentos militares
      • Dormitórios escolares
      • Peregrinos religiosos
      • África Subsariana (o “cinturão de meningite”, do Senegal à Etiópia)
    • Casos “interepidémicos” esporádicos
      • Bebés mais velhos, crianças e adolescentes têm maior incidência nos países desenvolvidos.
  • Nos Estados Unidos, a incidência anual é de aproximadamente 1/100.000.

Transmissão

  • A transmissão ocorre através de gotículas respiratórias e secreções orais, e requer contacto próximo.
  • Fatores que aumentam o risco de infeção:
    • Défice de componentes do complemento
    • Asplenia anatómica ou funcional
    • VIH positivo
    • Microbiologistas clínicos apresentam um maior risco de serem infetados
    • Crianças expostas ao fumo passivo

Patogénese

Fatores de virulência:

  • Os polissacarídeos capsulares são antigénicos e formam 6 sorogrupos importantes, responsáveis pela maioria das doenças meningocócicas invasivas (DMI):
    • A, B, C, X, Y, W (anteriormente W-135)
    • O sorogrupo A causa a maioria das meningites na África Subsariana.
    • O sorogrupo B causa a maioria das meningites esporádicas.
  • Outros fatores de virulência são semelhantes aos de N. gonorrhoeae.
    • Lipooligossacarídeo (LOS, endotoxina) proteína do envelope nuclear
      • O LOS imita os glicoesfingolipídeos da membrana celular humana.
      • Pode ser sialilado → resistente à morte do soro
      • O componente dissacarídeo de lípido A (endotoxina) é responsável por grande parte da toxicidade.
    • IgA protease: inativa a imunoglobulina IgA1 e reduz a defesa do hospedeiro
    • Pode mudar rapidamente as formas antigénicas de LOS, pilin, Opa
Neisseria meningitidis pathogenesis

Patogénese de N. meningitidis
As bactérias entram no sistema respiratório para invadir as membranas mucosas e, posteriormente, atinge a circulação sanguínea. No sangue ocorre proliferação e o agente patogénico liberta endotoxina, que causa febre, aumento da permeabilidade vascular, choque e petéquias. A cápsula antifagocítica permite que o agente patogénico evite a destruição pelo sistema imune.

Imagem por Lecturio.

Patogénese:

  • A nasofaringe é a porta de entrada, fixando-se às células da mucosa com o auxílio dos pili.
  • Os microorganismos atingem a circulação sanguínea → DMI, que apresenta uma evolução rápida e se manifesta como sépsis (meningococcemia) e meningite.
  • As bactérias também podem atingir as meninges a partir de estruturas infetadas próximas ou através de um defeito congénito ou adquirido no crânio ou na coluna.
  • Grande parte da lesão neurológica é causada pela resposta imune à endotoxina e outros componentes bacterianos, em vez de lesão tecidual direta induzida por bactérias.
    • Citocinas e quimiocinas inflamatórias → resposta inflamatória aguda intensa, edema vasogénico e exsudato purulento (visível na superfície do cérebro)
    • Edema intersticial e citotóxico, vasculite e trombose → isquemia, enfarte e hérnia cerebral

Apresentações clínicas

Tipo de apresentação Características clínicas
Meningite
  • N. meningitidis é a causa mais comum de meningite em crianças de 1 mês a 18 anos de idade.
  • A tríade clássica da meningite pode nem sempre estar presente:
    • Febre
    • Cefaleia
    • Rigidez da nuca ou “pescoço rígido”
  • Outros sinais e sintomas incluem:
    • Alteração do estado de consciência
    • Náuseas e/ou vómitos
    • Fotofobia
    • Convulsões (geralmente focais)
    • PIC elevada que pode levar a herniação cerebral e morte
Meningococcemia (septicemia meningocócica) Meningococcemia aguda:
  • Septicemia com ou sem meningite
  • Manifesta-se com:
    • Febre
    • Choque séptico
    • Febre
    • Estado hemorrágico generalizado que se apresenta com uma erupção maculopapular eritematosa difusa que se transforma em petéquias e/ou púrpura
  • Progride rapidamente e é altamente fatal sem tratamento

Meningococcemia crónica:
  • Doença mais ligeira
  • Manifesta-se com:
    • Bacteriemia persistente (por semanas)
    • Febre
    • Artrite
    • Esplenomegalia
    • Lesões petequiais cutâneas
    • Pode evoluir para meningococcemia aguda
Síndrome de Waterhouse-Friderichse
  • Complicação da meningococcemia
  • Manifesta-se com:
    • CID
    • Enfartes adrenais hemorrágicos bilaterais
    • Choque séptico
Outras apresentações
  • Raro, geralmente como resultado de meningite meningocócica ou septicemia que dissemina:
    • Pneumonia
    • Faringite
    • Artrite
    • Uretrite
PIC: pressão intracraniana
CID: Coagulação Intravascular Disseminada)

Identificação

  • Amostras utilizadas:
    • Sangue: cultura (50%–60% sensível) e reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) se disponível (96% de sensibilidade e 100% de especificidade)
    • LCR: esfregaço, cultura e RT-PCR
    • Petéquias: esfregaço ou biópsia para cultura e RT-PCR
    • Zaragatoa nasofaríngea: para cultura e RT-PCR: para rastreio de portadores, mas não para diagnóstico isolado, pois existem muitos portadores saudáveis na população
  • Punção lombar: se não houver contraindicações (PIC elevada, distúrbios da coagulação, trombocitopenia, choque não corrigido)
  • Cultura: N. meningitidis é menos exigente que N. gonorrhoeae , apesar de ainda serem requeridos meios de transporte especiais, bem como cultura em meio Thayer-Martin modificado.

Prevenção

A prevenção é feita pela vacina conjugada de polissacarídeo meningocócico quadrivalente:

  • Contém A, C, Y e W
  • Recomendado nos indivíduos dos 11 aos 18 anos, com dose de reforço 3 anos depois
  • Apenas uma única dose se > 16 anos de idade
  • Vacinação a partir dos 2 meses para grupos de pessoas de risco
  • Eficácia: 82% no primeiro ano após a vacinação, 59% em 3-6 anos

Referências

  1. Riedel, S., Hobden, J.A. (2019). In Riedel, S, Morse, S.A., Mietzner, T., Miller, S. (Eds.), Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology (28th ed, pp. 295–305).
  2. Textor, S. (2018). In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th ed. Vol 1, pp. 1114–1129). 
  3. Secondhand smoke linked to childhood meningitis. (2018, October 3). Nhs. Uk. https://www.nhs.uk/news/pregnancy-and-child/secondhand-smoke-linked-to-childhood-meningitis/
  4. Apicella, M. (2020). Treatment and prevention of meningococcal infection. UpToDate. Retrieved November, 1, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-meningococcal-infection?search=Meningococcal%20meningitis&source=search_result&selectedTitle=1~45&usage_type=default&display_rank=1#H2603449448
  5. Rosenthal, K.S. & Tan, M.J. (2010). Rapid Review Microbiology and Immunology (Goljan, E.F.) (3rd ed.). Mosby/Elsevier.osby/Elsevier.

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