Mielofibrose Primária

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada por mieloproliferação crónica com deposição fibroblástica não clonal, resultando em fibrose da medula óssea. A alteração decorre de mutações genéticas das células estaminais hematopoiéticas (tipicamente, mutação JAK2). Os sintomas primários são a anemia e a hematopoiese extramedular, que incluem fadiga severa, perda de peso e hepatoesplenomegalia. Os achados laboratoriais incluem anemia (e outras citopenias) e a biópsia da medula óssea revela fibrose extensa. O tratamento é realizado através de transplante de células estaminais hematopoiéticas e intervenções direcionadas aos sintomas.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação de células mieloides, com proliferação e hiperatividade de fibroblastos não clonais, resultando em fibrose medular obliterativa. Outros nomes incluem mielofibrose idiopática crónica e metaplasia mieloide agnogénica.

Epidemiologia

  • 0,5–1,5 casos por 100.000 indivíduos nos Estados Unidos
  • Prevalência: 4-6 por 100.000 habitantes
  • Aumento da prevalência em judeus Ashkenazi
  • Masculino > Feminino
  • Geralmente ocorre em indivíduos com > 50 anos de idade, com uma idade média de 65 anos

Etiologia

  • Geralmente desconhecida
  • Ligada aos seguintes fatores de risco/exposições:
    • Dióxido de tório (material de contraste radiográfico à base de tório)
    • Plantas de produção de petróleo (tolueno e benzeno)
    • Radiação ionizante
    • Bomba atómica em Hiroshima
  • Cerca de 90% dos casos apresentam mutações envolvendo JAK2, CALR ou MPL.
    • Mutação Janus cinase 2 (JAK2): 60%–65% dos doentes
    • Mutação MPL: 5% dos doentes
    • Mutação CALR: 20%–25% dos doentes
  • Sem mutação JAK2, CALR ou MPL (triplo negativo): 8-10% dos doentes

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese começa com a célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Célula estaminal linfoide: dá origem a linfócitos
  • Célula estaminal mieloide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
    • IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoiéticas multipotentes em células progenitoras mieloides
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese na medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos figurados sanguíneos.
CFU-GEMM, pela sigla em inglês: unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
CFU-GM, pela sigla em inglês: unidade formadora de colónias de granulócitos-macrófagos
GM-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos
M-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: “natural killer”
TPO: trombopoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mutações

Mutações em genes associados à hematopoiese são observadas numa proporção significativa de casos de MFP.

  • Mutação do gene Janus cinase 2 (JAK2):
    • Afeta o JAK2:
      • Tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene JAK2) no citoplasma envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK de ativadores da via de transcrição (STAT))
      • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
    • Efeito:
      • Rápida divisão e maturação das células hematopoiéticas, com um grande número de células a tornarem-se megacariócitos
      • Estimulação de megacariócitos para secretar fatores de crescimento de fibroblastos
  • Mutações do gene MPL:
    • MPL codifica a proteína recetora da trombopoietina.
    • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina
  • Mutações do gene CALR:
    • CALR codifica a calreticulina.
    • A calreticulina é uma proteína de ligação ao Ca2+ na via JAK-STAT e é essencial na proliferação e apoptose celular.
    • Efeito: induz a ativação do recetor de trombopoietina
Mutações subjacentes à fisiopatologia da mielofibrose

Mutações subjacentes à fisiopatologia da mielofibrose:
Frequentemente afeta a via JAK-STAT
JAK2 (gene JAK2 envolvido): tirosina cinase não recetora que facilita o alcance de sinais extracelulares ao núcleo e a ativação de genes.
MPL ou recetor de trombopoietina (gene MPL envolvido): ativação do recetor de trombopoietina
A calreticulina (gene CALR envolvido) é um regulador da STAT e a mutação causa a ativação do recetor de trombopoietina.

Imagem: “Overcoming treatment challenges in myelofibrosis and polycythemia vera: the role of ruxolitinib” por Bryan JC, Verstovsek S. Licença: CC BY 4.0

Fibrose da medula óssea

  • Com a hiperplasia megacariocítica atípica, há produção inadequada de fatores fibrogénicos, incluindo:
    • Fator de crescimento transformador β (TGF-β, pela sigla em inglês):
      • Principais citocinas derivadas de megacariócitos
      • ↑ Deposição de colágeno e angiogénese
      • Interage com a trombopoietina
    • Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês)
    • Fator de crescimento epidérmico (EGF, pela sigla em inglês)
  • A fibrose da medula óssea (deposição fibroblástica e estromal) progride, não deixando espaço para hematopoiese → hematopoiese extramedular no baço e no fígado

Apresentação Clínica

  • Aproximadamente 15%–30% dos doentes são assintomáticos.
  • Anemia:
    • Fadiga (sintoma mais comum)
    • Dispneia
    • Palpitações
  • Estado hipermetabólico:
    • Perda de peso
    • Suores noturnos
    • Febre
  • Hematopoiese extramedular:
    • Esplenomegalia:
      • Dor abdominal no QSE
      • Plenitude abdominal com saciedade precoce
      • Dor no ombro esquerdo: devido à inflamação dos tecidos em redor do baço
    • Hepatomegalia (com complicações como hipertensão portal, ascite)
  • Envolvimento ósseo e articular:
    • Pode causar dores ósseas e articulares severas, especialmente nas extremidades inferiores
    • Osteosclerose:
      • Aumento difuso ou irregular da densidade óssea
      • Trabéculas ósseas proeminentes/grossas
      • Mosqueado ósseo no raio-X em até 66% dos doentes
    • Gota, pelo aumento da produção de ácido úrico

Diagnóstico

Avaliação inicial

  • Detalhes da história clínica e sintomas
  • Exame físico :
    • Febre
    • Aumento do baço (achado físico característico da MFP)
    • Hepatomegalia
    • Dor óssea
    • Aumento da temperatura sobre as tíbias e joelhos devido ao aumento do fluxo sanguíneo cortical

Meios complementares de diagnóstico

  • Hemograma:
    • Anemia (50% dos doentes terão hemoglobina < 10 g/dL)
    • Plaquetas:
      • Estádio inicial: trombocitose ou trombocitopenia
      • Fase tardia: predominantemente trombocitopenia
    • Contagem de leucócitos:
      • Variável: leucocitose ou leucopenia
      • Reflete a variação nos neutrófilos
  • Bioquímica:
    • ↑ LDH: hematopoiese ineficaz
    • ↑ Ácido úrico: pelo aumento da renovação celular
    • ↑ Fosfatase alcalina leucocitária: envolvimento hepático e ósseo
    • ↑ Vitamina B12: aumento da massa neutrofílica
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Células em lágrima (dacrócitos): hemácias deformadas devido a danos causados pela produção alterada na medula
    • Leucoeritroblastose: libertação de células mieloides nucleadas (“leuco”) e eritroides (“eritro”) imaturas (“blastos”)
    • Anisocitose e poiquilocitose
  • Aspirado de medula óssea: “dry tap” (sem células sanguíneas)
  • Biópsia de medula óssea:
    • Fibrose: marca característica da MFP, observada em quase todos os doentes
    • Hiperplasia megacariocítica (com morfologia anormal)
    • Osteosclerose
  • Análise citogenética:
    • Mutação JAK2 (maioria dos casos)
    • Mutação CALR
    • Mutação MPL
    • Triplo negativo em até 10%

Mnemónica

Em resumo, para lembrar a MFP: Bone marrow is crying (teardrop cells) because it is fibrosed and is a dry tap (A medula óssea chora (células em forma de lágrima) porque está fibrosada e é uma torneira seca).

Critérios de diagnóstico da OMS

  • Critérios major (todos os 3 são obrigatórios):
    • Proliferação megacariocítica e atipia, com reticulina e/ou fibrose por deposição de colágeno
    • Com base nos critérios da OMS, os seguintes estão descartados:
      • Policitemia vera (PV)
      • Trombocitemia essencial (TE)
      • LMC
      • Síndrome mielodisplásica
      • Outras neoplasias mieloides
    • Demonstração de uma mutação JAK2, CALR ou MPL ou outro marcador clonal ou exclusão de fibrose reativa
  • Critérios minor (confirmados em 2 medições consecutivas):
    • Anemia não atribuível a uma comorbilidade
    • Leucocitose (≥ 11 × 10⁹/L)
    • Esplenomegalia palpável
    • LDH acima do limite superior do normal
    • Leucoeritroblastose

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas de acordo com a seguinte classificação da OMS:

Tabela: Tipos clássicos de neoplasias mieloproliferativas
Doença Mutação Pontos chave
LMC BCR-ABL1 (cromossoma Filadelfia) Proliferação de granulócitos maduros e em maturação
TE JAK2, CALR ou MPL Produção clonal excessiva de plaquetas
Policitemia vera (PV) JAK2 Aumento da massa eritrocitária
MFP JAK2, CALR ou MPL Fibrose obliterante da medula óssea

Outros tipos:

  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
  • Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
  • Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Aproximação

A avaliação do risco é importante na tomada de decisões de tratamento.

  • Estratificação de risco:
    • Sobrevivência reduzida se:
      • Velhice
      • Anemia, trombocitopenia
      • Leucocitose + blastos
      • Fibrose da medula óssea
      • Necessidade de transfusão
      • Febre, perda de peso, suores noturnos
    • Mutações “driver”:
      • Mutação CALR: melhor prognóstico
      • Triplo negativo: pior prognóstico
    • Outras mutações genéticas de alto risco estão associadas a um mau prognóstico (e.g., ASXL1).
  • Quanto mais fatores de risco como os listados acima = maior o risco de MFP
  • Transformação em leucemia aguda:
    • Visto numa minoria dos casos
    • Fatores preditivos:
      • Blastos circulantes: ≥ 3%
      • Plaquetas: <100.000/µL

Opções

  • MFP de alto risco:
    • Transplante de células estaminais hematopoiéticas, se elegível
    • Inscrição em ensaio clínico se não for elegível para transplante
    • Agentes:
      • Inibidores da cinase associada ao Janus: ruxolitinib, fedratinib
      • Hidroxiureia: alivia os sintomas proliferativos
  • MFP de baixo risco:
    • Doentes assintomáticos: observação e monitorização
    • Doentes sintomáticos: inibidores da cinase associada ao Janus, hidroxiureia
  • Esplenectomia se esplenomegalia maciça sintomática
  • Transfusão conforme necessário

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

  • Leucemia mieloide crénica (LMC): proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica associa-se ao cromossoma Filadélfia, que contém o gene de fusão BCR-ABL1 (que a MFP não possui). O efeito da ativação constitutiva da tirosina cinase leva à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram elevação dos leucócitos, elevação das células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossoma Filadélfia demonstrado por técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores de tirosina cinase, transplante alogénico de células hematopoiéticas e agentes paliativos.
  • Policitemia vera (PV): condição também associada à mutação no gene JAK2. No entanto, a PV ocorre por sobreprodução não regulada sobretudo de eritrócitos, apesar dos baixos níveis de eritropoietina. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
  • Trombocitemia essencial (TE): proliferação de megacariócitos associada a mutações genéticas (em JAK2, CALR ou MPL). Os megacariócitos são grandes e de aparência madura. As manifestações clínicas incluem dores de cabeça, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa reduzir a contagem de plaquetas (com medicamentos como a hidroxiureia) e diminuir o risco de trombose (por anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários). Apesar da TE e a MFP compartilharem mutações semelhantes, a MFP tem fibrose significativa da medula óssea e leucoeritroblastose no esfregaço de sangue periférico.
  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara com proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula. Pode ocorrer infiltração de órgãos, levando à hepatoesplenomegalia. Neste distúrbio, observa-se um aumento do score de fosfatase alcalina leucocitária. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para LMA. O tratamento é menos claro, mas o ruxolitinib é uma opção.
  • Leucemia eosinofílica crénica (LEC): doença mieloproliferativa crónica clonal rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, que leva à proliferação eosinofílica no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia). A abordagem envolve tratamento de suporte e terapêutica com imatinib.

Outros distúrbios semelhantes à mielofibrose primária

  • Mielofibrose aguda: forma muito rara de LMA em que há um início rápido de fibrose grave da medula óssea. Outros achados incluem hemácias em forma de lágrima, pancitopenia e esfregaço de sangue leucoeritroblástico. Os doentes apresentam febre e o baço geralmente não é palpável. O tratamento é a quimioterapia de indução com ou sem transplante de células estaminais hematopoiéticas.
  • Mielofibrose secundária (pós-TE ou pós-PV): A fibrose da medula óssea pode desenvolver-se tanto na PV quanto na TE. A mielofibrose secundária requer um diagnóstico prévio de TE ou PV. As características clínicas e o tratamento são geralmente semelhantes aos da MFP.

Referências

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  2. Tefferi, A. (2021). Management of primary myelofibrosis. In Larson, R. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-primary-myelofibrosis
  3. Tefferi, A. (2021). Pathogenic mechanisms in primary myelofibrosis. In Larson, R. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pathogenetic-mechanisms-in-primary-myelofibrosis?search=primary+myelofibrosis
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  7. Deeg, H.J., Bredeson, C., Farnia, S., et al. (2015). Hematopoietic Cell Transplantation as Curative Therapy for Patients with Myelofibrosis: Long-Term Success in all Age Groups. Biol Blood Marrow Transplant. 21(11),1883–1887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26371371/
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