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Metemoglobinemia

A metemoglobinemia é uma condição caracterizada por níveis elevados de metemoglobina no sangue. A metemoglobina é a forma oxidada da hemoglobina, onde o ferro heme foi convertido da forma habitual ferrosa (Fe2+) para a forma férrica (Fe3+). A forma Fe3+ do ferro não se pode ligar ao O2 e, portanto, causa hipóxia tecidual. A metemoglobinemia resulta de defeitos congénitos ou pode ocorrer após exposição a agentes oxidantes. Os sintomas dependem dos níveis de metemoglobina e variam de cianose simples a apresentações neurológicas e cardíacas. A condição pode ser fatal no caso de elevação significativa da metemoglobina (> 70%). O diagnóstico é estabelecido medindo os níveis de metemoglobina no sangue usando a co-oximetria. O tratamento da metemoglobinemia é feito com azul de metileno ou ácido ascórbico, pois aceleram a conversão de metemoglobina em hemoglobina.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A metemoglobinemia ocorre quando os eritrócitos contêm níveis elevados de metemoglobina (o intervalo normal em adultos é 0%–3%).

  • Leva a anemia funcional
  • A cianose ocorre para níveis > 10%–15%.
  • Fatal se níveis > 70%

A metemoglobina é uma forma de hemoglobina na qual o ferro heme ferroso (Fe2+) é oxidado ao estado férrico (Fe3+), que é incapaz de se ligar ao O2.

Etiologia

Congénita:

  • Devido a formas alteradas de hemoglobina, ou seja, hemoglobina M (mais resistente à redução)
  • Devido a defeitos autossómicos recessivos no citocromo b5 redutase (Cyb5 R), a principal enzima responsável pela redução da metemoglobina em hemoglobina:
    • Tipo I (maioria dos casos): deficiência enzimática limitada aos eritrócitos → cianose em lactentes
    • Tipo II: deficiência enzimática generalizada → defeitos neurológicos graves
    • Tipo III: deficiência enzimática no sistema hematopoiético → cianose
    • Tipo IV: deficiência enzimática limitada aos eritrócitos → cianose crónica

Adquirida devido à exposição a agentes oxidantes:

  • Nitratos/nitritos (alimentos que contêm nitrato, NO, água de poço)
  • Fármacos antimaláricos
  • Sulfonamidas
  • Dapsona
  • Anestésicos tópicos
  • Anticongelantes e outras substâncias ambientais (e.g., naftaleno)

Epidemiologia

  • A metemoglobinemia adquirida é a mais comum.
  • A forma congénita é endémica em tribos nativas americanas (Navajo e Athabaskan Alaskans)
  • Bebés < 4 meses de idade ou prematuros são mais suscetíveis às formas adquiridas, devido à imaturidade dos mecanismos de proteção dos eritrócitos
  • Comum em crianças que recebem dapsona para quimioprofilaxia
  • Sem preferência de género

Fisiopatologia

Hemoglobina normal

  • 4 cadeias polipeptídicas de globina
  • 4 moléculas de heme contendo ferro
  • Cada ferro heme está no estado Fe2+ e pode facilmente ligar-se ao O2.
Estrutura da hemoglobina

Estrutura da hemoglobina: 4 cadeias de globina (β1, β2, ɑ1 e ɑ2) e 4 moléculas de heme (com ferro no estado ferroso) para ligação ao O2

Imagem por Lecturio.

Metemoglobina

  • 1 ou mais Fe heme convertido ao estado Fe3+
  • O Fe3+não se pode ligar ao O2.
  • Em circunstâncias normais, os níveis de Fe3+ são < 1%
  • Efeito:
    • O Fe2+ restante aumenta a sua afinidade pelo O2:
      • “Desvio esquerdo” na curva de dissociação de O2-hemoglobina
      • ↓ Libertação tecidual de O2 → hipóxia tecidual
    • Anemia funcional: hemoglobina funcional < hemoglobina medida

Regulação da metemoglobina

Os níveis de metemoglobina são limitados por diferentes mecanismos:

  • Cyb5R:
    • Via fisiológica
    • Redução da metemoglobina via reação dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH, pela sigla em inglês)
    • O Cyb5R usa NADH para reduzir a metemoglobina.
    • Responsável pela redução de 95%–99% da metemoglobina
  • Utilização de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) redutase da metemoglobina:
    • Via alternativa
    • NADPH deriva da via de derivação hexose-monofosfato, através da ação da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD, pela sigla em inglês)
    • Sob condições fisiológicas, o papel é insignificante porque é necessário um aceptor de eletrões intrínseco (e não há nenhum nos eritrócitos).
    • O efeito na redução da metemoglobina torna-se significativo na presença de certos compostos/aceptores extrínsecos de eletrões:
      • Azul de metileno (AM): usado como tratamento
      • Riboflavina
  • A glutationa e o ácido ascórbico promovem a redução da metemoglobina por diferentes vias.
Fisiopatologia da metemoglobina

Fisiopatologia e tratamento da metemoglobina (HbFe²⁺: hemoglobina, MetHbFe³⁺: metemoglobina, NADPH, pela sigla em inglês: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato, NADH, pela sigla em inglês: nicotinamida adenina dinucleotídeo):
A oxidação do ferro heme do estado ferroso para o estado férrico produz MetHbFe³⁺. O citocromo b5 redutase reduz o MetHbFe³⁺ a HbFe²⁺. O azul de metileno atua como aceptor de elétrões da NADPH redutase e facilita também a redução da metemoglobina. Outros compostos que podem promover a redução de MetHbFe³⁺ incluem a glutationa e o ácido ascórbico. Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

Os sintomas dependem da etiologia, cronicidade e nível de metemoglobina.

Adquirida

  • Metemoglobina > 10 %–15%: cianose ou coloração azulada/cinzenta da pele
  • Metemoglobina ≥ 20%–50%:
    • Cefaleia
    • Dispneia
    • Tonturas, até síncope
    • Fraqueza muscular
    • Confusão
    • Palpitações, dor no peito
  • Metemoglobina > 50%–70%:
    • Sistema cardiovascular: arritmias
    • SNC: alteração do estado mental; convulsões, delírio, coma
    • Efeitos metabólicos: acidose significativa
  • Metemoglobina > 70%: morte
Cyanosis in methemoglobinemia

Cianose na metemoglobinemia:
O pé e a mão do indivíduo mostram uma cor azulada e leitos ungueais cianóticos.

Imagem: “Successful treatment of methemoglobinemia in an elderly couple with severe cyanosis” por Su YF et al. Licença: CC BY 2.0

Congénita

  • Bebés ou crianças com cianose (por ↑ crónico da metemoglobina)
  • Em casos de défice da Cyb5R tipo II: são observadas alterações neurológicas e do desenvolvimento (e.g., convulsões, microcefalia)

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

História clínica:

  • História de exposição a substâncias oxidantes
  • História familiar e etnia
  • Fármacos
  • Proximidade a poços contaminados
  • Sintomas sugestivos de ingestão de substâncias tóxicas (e.g., vómitos, diarreia)

Achados ao exame objetivo:

  • Início súbito de cianose e hipóxia
  • Alteração do estado mental
  • Oximetria de pulso com saturação de O2 de < 90% (geralmente à volta de 85%), e não melhora com suplementação de O2
  • Sangue com cor de chocolate escuro durante a flebotomia
Código de cores sugestivo de metemoglobinemia metemoglobinemia

Código de cores sugestivo de metemoglobina:
O sangue com concentração de metemoglobina > 15% dos níveis totais de hemoglobina surge acastanhado, como visto na imagem (lado direito).

Imagem: “Semiquantitative estimation of methemoglobin levels in blood” por Shihana F et al. Licença: CC BY 3.0

Deteção de metemoglobinemia

  • Gases sanguíneos:
    • Nível de metemoglobina > 5% (detetado usando a maioria dos analisadores de gases no sangue)
    • + Gap de saturação (diferença entre saturação de O2 na oximetria de pulso e na gasimetria arterial)
    • Acidose metabólica
  • A oximetria de pulso é imprecisa:
    • O oxímetro de pulso de rotina mede a absorção de luz em 2 comprimentos de onda (660 nm e 940 nm) para diferenciar a oxiemoglobina da desoxiemoglobina.
    • Na metemoglobinemia:
      • A metemoglobina aumenta a absorção de luz em ambos os comprimentos de onda (mais em 940 nm), levando a erros na medição.
      • A saturação de O2 por oximetria de pulso estabiliza em cerca de 85%.
  • Co-oximetria:
    • Fornece um método para medir os níveis de metemoglobina
    • Utiliza vários comprimentos de onda de luz para detetar a absorção de metemoglobina
  • Teste de Evelin-Malloy (direto):
    • Mais preciso
    • Não está prontamente disponível
Medição de metemoglobina metemoglobinemia

Medição de metemoglobina:
Uso de co-oximetria (oximetria de múltiplos comprimentos de onda). A foto acima é um oxímetro de pulso Rad-57 aplicado no dedo de uma criança. Em vez de apenas 2 comprimentos de onda, a co-oximetria utiliza 8 comprimentos de onda.

Imagem: “Methemoglobin measurement with the pulse oximeter” por Thomas Hänscheid et al. Licença: CC BY 4.0

Exames adicionais

  • ECG: bradiarritmia ou arritmia ventricular
  • Investigação de hemólise:
    • Hemograma: geralmente com hemoglobina normal em condições de início agudo
    • Contagem de reticulócitos
    • Esfregaço de sangue periférico
    • LDH
    • Bilirrubina
    • Haptoglobina
  • Testes genéticos
  • Eletroforese de hemoglobina: deteção de hemoglobina M
  • Atividade da G6PD: ajuda a determinar o tratamento

Tratamento

O tratamento da metemoglobinemia depende da gravidade e da cronicidade.

Níveis de metemoglobina > 30% e associados à hipóxia tecidual são uma emergência médica:

  • Tratamento de suporte
  • Descontinuação imediata de qualquer agente oxidante suspeito
  • AM:
    • AM (aceptor de eletrões da NADPH) → reduzido a azul de leucometileno → redução da metemoglobina
    • Infusão IV
    • Rápido início de ação, com resposta dentro de 1 hora
    • Não funciona no défice de G6PD (já que o AM requer NADPH gerado pela G6PD)
    • Não pode ser administrado em doentes com uso de agentes serotoninérgicos (↑ risco de síndrome serotoninérgica)
  • Ácido ascórbico em altas doses (vitamina C):
    • Agente redutor
    • Infusão IV
    • Melhoria dos sintomas em 1-3 dias
    • Usado quando o AM não está disponível ou é contraindicado
    • Útil no défice de G6PD
  • Considerar o seguinte em casos graves:
    • Transfusão sanguínea
    • O2 hiperbárico

Na metemoglobinemia congénita:

  • Terapêutica:
    • AM oral ou ácido ascórbico no défice de Cyb5R
    • Não há tratamento disponível para défices neurológicos associados
    • Sem tratamento se hemoglobina M (o curso da doença é benigno)
  • Aconselhamento genético para doentes com doença congénita e familiares de 1º grau

Diagnóstico Diferencial

  • Intoxicação por CO: gás inodoro, insípido, incolor e não irritante que é formado pela combustão de hidrocarbonetos (incêndios, exaustores de automóveis, aquecedores a gás). O monóxido de carbono tem uma afinidade maior para a hemoglobina do que para o O2 , formando carboxiemoglobina (COHb) e resultando em alterações do transporte e utilização de O2. As características do envenenamento por CO incluem confusão, dor de cabeça, tonturas, diminuição da acuidade visual, bochechas rosadas, taquicardia, síncope, coma e morte. O sangue é notavelmente vermelho cereja e a oximetria de pulso é imprecisa. O tratamento envolve o uso de 100% O2. Em caso de falência terapêutica, o O2 hiperbárico pode ser considerado.
  • Intoxicação por cianeto: O cianeto de hidrogénio (HCN, pela sigla em inglês) é um líquido incolor, extremamente venenoso e inflamável usado em várias indústrias e na fabricação de plásticos e tintas domésticas. Complicações letais do envenenamento por cianeto ocorrem em incêndios em espaços fechados, quando os plásticos queimam. A exposição é por via inalatória, dérmica ou intestinal. Os sintomas ocorrem dentro de segundos a minutos e envolvem alterações cardiovasculares, respiratórias e neurológicas. O tratamento é feito com tiossulfato de sódio, nitritos e hidroxocobalamina.

Referências

  1. Denshaw-Burke M., Delgiacco, E. (2020). Methemoglobinemia. Medscape. Retrieved April 9, 2021, from https://reference.medscape.com/article/204178-overview
  2. Ludlow, J.T., Wilkerson, R.G., Nappe, T.M. (2020). Methemoglobinemia. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537317/
  3. Prchal, J.T. (2021). Methemoglobinemia. UpToDate. Retrieved April 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-diagnosis-and-treatment-of-methemoglobinemia

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