Metemoglobinemia

Descrição Geral

Definição

A metemoglobinemia ocorre quando os eritrócitos contêm níveis elevados de metemoglobina (o intervalo normal em adultos é 0%–3%).

• Leva a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types funcional
• A cianose ocorre para níveis > 10%–15%.
• Fatal se níveis > 70%

A metemoglobina é uma forma de hemoglobina na qual o ferro heme ferroso (Fe²⁺) é oxidado ao estado férrico (Fe³⁺), que é incapaz de se ligar ao O₂.

Etiologia

Congénita:

• Devido a formas alteradas de hemoglobina, ou seja, hemoglobina M ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome resistente à redução)
• Devido a defeitos autossómicos recessivos no citocromo b5 redutase (Cyb₅ R), a principal enzima responsável pela redução da metemoglobina em hemoglobina:
  • Tipo I (maioria dos casos): deficiência enzimática limitada aos eritrócitos → cianose em lactentes
  • Tipo II: deficiência enzimática generalizada → defeitos neurológicos graves

Adquirida devido à exposição a agentes oxidantes:

• Nitratos/nitritos (alimentos que contêm nitrato, NO, água de poço)
• Fármacos antimaláricos
• Sulfonamidas
• Dapsona
• Anestésicos tópicos
• Anticongelantes e outras substâncias ambientais (e.g., naftaleno)

Epidemiologia

• A metemoglobinemia adquirida é a mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum.
• A forma congénita é endémica em tribos nativas americanas (Navajo e Athabaskan Alaskans)
• Bebés < 4 meses de idade ou prematuros são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome suscetíveis às formas adquiridas, devido à imaturidade dos mecanismos de proteção dos eritrócitos
• Comum em crianças que recebem dapsona para quimioprofilaxia
• Sem preferência de género

Fisiopatologia

Hemoglobina normal

• 4 cadeias polipeptídicas de globina
• 4 moléculas de heme contendo ferro
• Cada ferro heme está no estado Fe²⁺ e pode facilmente ligar-se ao O₂.

Metemoglobina

• 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome Fe heme convertido ao estado Fe³⁺
• O Fe³⁺não se pode ligar ao O₂.
• Em circunstâncias normais, os níveis de Fe³⁺ são < 1%
• Efeito:
  • O Fe²⁺ restante aumenta a sua afinidade pelo O₂:
    • “Desvio esquerdo” na curva de dissociação de O₂-hemoglobina
    • ↓ Libertação tecidual de O₂ → hipóxia tecidual
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types funcional: hemoglobina funcional < hemoglobina medida

Regulação da metemoglobina

Os níveis de metemoglobina são limitados por diferentes mecanismos:

• Cyb₅R:
  • Via fisiológica
  • Redução da metemoglobina via reação dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH, pela sigla em inglês)
  • O Cyb₅R usa NADH para reduzir a metemoglobina.
  • Responsável pela redução de 95%–99% da metemoglobina
• Utilização de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato ( NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway, pela sigla em inglês) redutase da metemoglobina:
  • Via alternativa
  • NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway deriva da via de derivação hexose-monofosfato, através da ação da glicose-6-fosfato desidrogenase ( G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway, pela sigla em inglês)
  • Sob condições fisiológicas, o papel é insignificante porque é necessário um aceptor de eletrões intrínseco (e não há nenhum nos eritrócitos).
  • O efeito na redução da metemoglobina torna-se significativo na presença de certos compostos/aceptores extrínsecos de eletrões:
    • Azul de metileno (AM): usado como tratamento
    • Riboflavina
• A glutationa e o ácido ascórbico promovem a redução da metemoglobina por diferentes vias.

Apresentação Clínica

Os sintomas dependem da etiologia, cronicidade e nível de metemoglobina.

Adquirida

• Metemoglobina > 10 %–15%: cianose ou coloração azulada/cinzenta da pele
• Metemoglobina ≥ 20%–50%:
  • Cefaleia
  • Dispneia
  • Tonturas, até síncope
  • Fraqueza muscular
  • Confusão
  • Palpitações, dor no peito
• Metemoglobina > 50%–70%:
  • Sistema cardiovascular: arritmias
  • SNC: alteração do estado mental; convulsões, delírio, coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma
  • Efeitos metabólicos: acidose significativa
• Metemoglobina > 70%: morte

Congénita

• Bebés ou crianças com cianose (por ↑ crónico da metemoglobina)
• Em casos de défice da Cyb₅R tipo II: são observadas alterações neurológicas e do desenvolvimento (e.g., convulsões, microcefalia)

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

História clínica:

• História de exposição a substâncias oxidantes
• História familiar e etnia
• Fármacos
• Proximidade a poços contaminados
• Sintomas sugestivos de ingestão de substâncias tóxicas (e.g., vómitos, diarreia)

Achados ao exame objetivo:

• Início súbito de cianose e hipóxia
• Alteração do estado mental
• Oximetria de pulso com saturação de O₂ de < 90% (geralmente à volta de 85%), e não melhora com suplementação de O₂
• Sangue com cor de chocolate escuro durante a flebotomia

Deteção de metemoglobinemia

• Gases sanguíneos:
  • Nível de metemoglobina > 5% (detetado usando a maioria dos analisadores de gases no sangue)
  • + Gap de saturação (diferença entre saturação de O₂ na oximetria de pulso e na gasimetria arterial)
  • Acidose metabólica
• A oximetria de pulso é imprecisa:
  • O oxímetro de pulso de rotina mede a absorção de luz em 2 comprimentos de onda (660 nm e 940 nm) para diferenciar a oxiemoglobina da desoxiemoglobina.
  • Na metemoglobinemia:
    • A metemoglobina aumenta a absorção de luz em ambos os comprimentos de onda ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome em 940 nm), levando a erros na medição.
    • A saturação de O₂ por oximetria de pulso estabiliza em cerca de 85%.
• Co-oximetria:
  • Fornece um método para medir os níveis de metemoglobina
  • Utiliza vários comprimentos de onda de luz para detetar a absorção de metemoglobina

Exames adicionais

• ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG): bradiarritmia ou arritmia ventricular
• Investigação de hemólise:
  • Hemograma: geralmente com hemoglobina normal em condições de início agudo
  • Contagem de reticulócitos
  • Esfregaço de sangue periférico
  • LDH LDH Osteosarcoma
  • Bilirrubina
  • Haptoglobina
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos
• Eletroforese de hemoglobina: deteção de hemoglobina M
• Atividade da G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway: ajuda a determinar o tratamento

Tratamento

O tratamento da metemoglobinemia depende da gravidade e da cronicidade.

Níveis de metemoglobina > 30% e associados à hipóxia tecidual são uma emergência médica:

• Tratamento de suporte
• Descontinuação imediata de qualquer agente oxidante suspeito
• AM:
  • AM (aceptor de eletrões da NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway) → reduzido a azul de leucometileno → redução da metemoglobina
  • Infusão IV
  • Rápido início de ação, com resposta dentro de 1 hora
  • Não funciona no défice de G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway (já que o AM requer NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway gerado pela G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway)
  • Não pode ser administrado em doentes com uso de agentes serotoninérgicos (↑ risco de síndrome serotoninérgica)
• Ácido ascórbico em altas doses (vitamina C):
  • Agente redutor
  • Infusão IV
  • Melhoria dos sintomas em 1-3 dias
  • Usado quando o AM não está disponível ou é contraindicado
  • Útil no défice de G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway
• Considerar o seguinte em casos graves:
  • Transfusão sanguínea
  • O₂ hiperbárico

Na metemoglobinemia congénita:

• Terapêutica:
  • AM oral ou ácido ascórbico no défice de Cyb₅R
  • Não há tratamento disponível para défices neurológicos associados
  • Sem tratamento se hemoglobina M (o curso da doença é benigno)
• Aconselhamento genético para doentes com doença congénita e familiares de 1º grau

Diagnóstico Diferencial

• Intoxicação por CO: gás inodoro, insípido, incolor e não irritante que é formado pela combustão de hidrocarbonetos (incêndios, exaustores de automóveis, aquecedores a gás). O monóxido de carbono tem uma afinidade maior para a hemoglobina do que para o O₂ , formando carboxiemoglobina (COHb) e resultando em alterações do transporte e utilização de O₂. As características do envenenamento por CO incluem confusão, dor de cabeça, tonturas, diminuição da acuidade visual, bochechas rosadas, taquicardia, síncope, coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma e morte. O sangue é notavelmente vermelho cereja e a oximetria de pulso é imprecisa. O tratamento envolve o uso de 100% O₂. Em caso de falência terapêutica, o O₂ hiperbárico pode ser considerado.
• Intoxicação por cianeto: O cianeto de hidrogénio (HCN, pela sigla em inglês) é um líquido incolor, extremamente venenoso e inflamável usado em várias indústrias e na fabricação de plásticos e tintas domésticas. Complicações letais do envenenamento por cianeto ocorrem em incêndios em espaços fechados, quando os plásticos queimam. A exposição é por via inalatória, dérmica ou intestinal. Os sintomas ocorrem dentro de segundos a minutos e envolvem alterações cardiovasculares, respiratórias e neurológicas. O tratamento é feito com tiossulfato de sódio, nitritos e hidroxocobalamina.