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Metabolismo ósseo

O osso é o principal local de armazenamento de cálcio no corpo; assim, o metabolismo ósseo desempenha um papel crucial na manutenção dos níveis normais de cálcio. O metabolismo ósseo (e os níveis de cálcio) são regulados principalmente por 3 hormonas: calcitonina, hormona paratiroideia (PTH) e vitamina D. A calcitonina estimula a deposição óssea, diminuindo assim o cálcio sérico; por outro lado, a PTH estimula a reabsorção óssea, aumentando assim o cálcio sérico. Os níveis de vitamina D são regulados pela PTH. A vitamina D aumenta a absorção de cálcio ao nível do intestino e estimula a deposição óssea. Anormalidades no metabolismo ósseo podem levar a situações clínicas como osteoporose, osteomalácia, doença óssea de Paget e hipo ou hipercalcémia.

Última atualização: 4 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Principais reguladores do metabolismo ósseo

Os 3 principais reguladores do metabolismo ósseo são:

  • Hormona paratiroideia (PTH):
    • Objetivo principal: ↑ cálcio sérico
    • Estimula a reabsorção óssea
    • Opõe-se à ação da calcitonina
  • Vitamina D:
    • Estimula a absorção de Ca2+ a nível intestinal
    • Estimula a deposição óssea
    • Controlada pela PTH
  • Calcitonina:
    • Objetivo principal: ↓ cálcio sérico
    • Inibe a reabsorção óssea
    • Estimula a deposição óssea
    • Opõe-se à ação da hormona paratiroideia (PTH)

Objetivos do metabolismo ósseo

  • Manter a força e a estrutura óssea
  • Armazenamento e regulação do cálcio sérico (e fosfato)

Revisão do osso

  • Estrutura:
    • Matriz de colagénio
    • Cálcio e fósforo → cristais de hidroxiapatite (Ca10 [PO4 ]6[OH]2)
    • Os cristais de hidroxiapatite depositam-se na matriz de colágenio e formam o osso.
  • Células ósseas:
    • Osteoblastos: construir osso novo
    • Osteoclastos: remover/destruir osso (conhecido como reabsorção)

Revisão da homeostase do cálcio

O cálcio desempenha muitas funções importantes no corpo e devem regular-se de forma rigorosa os seus níveis para se manterem por volta de 10 mg/dL. O cálcio é o mineral mais abundante no corpo.

  • Absorção:
    • Não pode ser sintetizado pelo corpo
    • Deve ser obtido através da dieta
    • Para ocorrer absorção é necessária uma proteína chamada calbindina (cuja síntese é estimulada pela vitamina D).
  • Funções do cálcio:
    • Mineralização óssea
    • Saúde oral
    • Contração muscular
    • Regulação da frequência cardíaca
    • Auxilio na coagulação
    • Regulação da condução do impulsos nervosos
    • Visão/deteção da luz
    • Sinalização celular
  • Transporte do cálcio:
    • Presente na forma livre, ionizada, bem como ligado a proteínas
    • Quando as proteínas se ligam, o cálcio é sobretudo ligado à albumina → os níveis séricos de Ca2+ são afetados pelos níveis de albumina
      • ↑ Albumina sérica → ↑ cálcio sérico (embora os níveis ionizados livres possam ser normais)
      • ↓ Albumina sérica → ↓ cálcio sérico (embora os níveis ionizados livres possam ser normais)
  • Cálcio nas células:
    • Absorvido pelas células através das bombas de cálcio
    • O Ca2+ é tóxico para o DNA → não pode “vaguear livremente” nas células; em vez disso, é:
      • Sequestrado no retículo sarcoplasmático/retículo endoplasmático
      • Ligado a proteínas de ligação intracelular (por exemplo, calmodulina)

Hormona Paratiroideia

A hormona paratiroideia é a principal reguladora da homeostase do cálcio.

Função da PTH

A principal função da PTH é ↑ os níveis séricos de Ca2+. Os principais efeitos da PTH ocorrem a nível ósseo, renal e gastrointestinal.

  • Osso:
    • PTH estimula os osteoclastos → ↑ reabsorção óssea
    • Resulta no ↑ Ca2+ e fósforo séricos
  • Rins:
    • ↑ Reabsorção renal de Ca2+
    • ↑ Excreção renal de fósforo (portanto, não se liga ao Ca2+ para formar osso)
    • ↑ Hidroxilação do calcidiol → calcitriol (forma ativa da vitamina D)
  • Trato gastrointestinal: o calcitriol promove a absorção intestinal do Ca2+.
Vias da homeostase do cálcio

Vias da homeostase que demonstram a função da hormona paratiroideia (PTH) e da calcitonina na manutenção dos níveis normais de cálcio. Quando os níveis séricos de Ca2+ diminuem, a glândula paratiroide secreta PTH. Isto aumenta os níveis séricos de Ca2+ de volta ao intervalo de normalidade estimulando: os osteoclastos a libertar Ca2+ do osso, os rins a aumentar a reabsorção de Ca2+ e a síntese de vitamina D (que aumenta a absorção de Ca2+ nos intestinos). Por outro lado, quando os níveis séricos de Ca2+ aumentam, a glândula tiroide liberta calcitonina para diminuir o Ca2+ sérico de volta ao intervalo da normalidade inibindo: atividade dos osteoclastos (mantendo o Ca2+ nos ossos) e a reabsorção renal de Ca2+.

Imagem : “Pathways in Calcium Homeostasis” por Phil Schatz. Licença: CC BY 4.0

Síntese e regulação da PTH

  • Sintetizada pelas células principais das glândulas paratiróides
  • Regulada principalmente pelos níveis de cálcio:
    • ↓ Ca2+ → estimula a secreção de PTH
    • ↑ Ca2+ → inibe a secreção de PTH
  • Mecanismo: a glândula paratiróide possui recetores de cálcio na membrana plasmática.
    • Ligação do cálcio aos seus recetores na glândula paratiróide → inibição da secreção de PTH
    • Quando os recetores estão livres → a PTH é secretada

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Vitamina D

Embora seja uma vitamina, a vitamina D atua mais como uma hormona do que como uma verdadeira vitamina. A vitamina D3 é sintetizada na pele de todos os vertebrados quando expostos à luz solar.

Funções

Os impactos mais importantes da vitamina D estão relacionados com regulação do cálcio e do fósforo.

  • Promove a absorção de cálcio e fósforo a nível intestinal:
    • Mecanismo: regulação positiva da expressão da proteína de ligação intracelular ao cálcio, calbindina D9k
    • A calbindina D9k é necessária para a absorção do Ca2+ da dieta.
    • Os níveis de calbindina são a etapa limitativa para a absorção de Ca2+ .
  • Estimula os osteoblastos e intensifica a mineralização óssea
  • Também envolvida:
    • Função imunológica e inflamação
    • Metabolismo da glicose e do colesterol
    • Inibição da angiogénese
    • Sinalização celular, crescimento, proliferação, diferenciação e apoptose
Absorção do cálcio da dieta

Absorção do cálcio da dieta, que requer a presença da calbindina D9k. A vitamina D aumenta a produção da proteína intracelular ligante de cálcio, calbindina D9k. A quantidade de calbindina nos enterócitos é o passo limitante para a absorção de cálcio. Devido à toxicidade do cálcio livre intracelular, todo o cálcio absorvido nos intestinos deve ser imediatamente ligado às calbindinas, que transportam o cálcio para o retículo endoplasmático (RE) onde este é armazenado até ser libertado diretamente na corrente sanguínea.

Imagem por Lecturio.

Síntese da vitamina D

A vitamina D é sintetizada a partir do colesterol após estimulação por exposição à luz ultravioleta. A vitamina D deve ser submetida a 2 reações de hidroxilação para que se torne ativa.

Vitamina D3 : 1,25-dihidroxivitamina D3:

  • Na pele: a exposição aos raios ultravioleta provoca uma reformulação do 7-desidrocolesterol dependente da temperatura → vitamina D3 ( colecalciferol )
  • No fígado: a vitamina D3 é hidroxilada em 25-hidroxivitamina D3 .
    • Abreviada como 25 (OH) D3, e também conhecida como calcidiol, calcifediol e 25-hidroxi-colecalciferol
    • 25(OH)D3 é a principal forma de vitamina D em circulação no corpo.
    • O tempo semi-vida é de 2–3 semanas.
  • Nos rins: a 25(OH)D3 sofre uma 2ª hidroxilação e forma a 1,25-dihidroxivitamina D3 fisiologicamente ativa.
    • Abreviada como 1,25(OH)D3 e também conhecida como calcitriol.
    • Forma mais ativa
    • O tempo semi-vida é de 4–6 horas.
Via biossintética do calcitriol

Via biossintética do calcitriol

Imagem por Lecturio.

Recetores da vitamina D

  • Recetores intracelulares, localizados dentro da célula em vez de na superfície celular.
  • O complexo recetor-vitamina D liga-se aos elementos de resposta hormonal do DNA.
  • Estimula (ou inibe) diretamente a expressão genética dos genes alvo

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Calcitonina

  • Síntese: produzida pelas células C na glândula tiroide
  • Funções primárias:
    • ↓ Níveis Ca2+ séricos
    • Opõe-se à ação da PTH
  • Efeitos:
    • Menos importantes que os efeitos da PTH, especialmente em adultos.
    • No osso: 
      • Inibe os osteoclastos → inibe a reabsorção óssea
      • Estimula os osteoblastos (efeito ligeiro) → promove a deposição de cálcio no osso/ossificação
    • Nos rins: 
      • ↓ Reabsorção de Ca2+ → ↓ níveis Ca2+ séricos
      • ↓ Reabsorção de fosfato → ↓ fosfato sérico

Outros Reguladores do Metabolismo Ósseo

Outros fatores que ajudam a regular o metabolismo ósseo incluem:

  • Estrogénios:
    • ↓ Turnover ósseo em ambos os sexos
    • Atuam tanto nos osteoblastos como nos osteoclastos
    • Necessários para o encerramento das placas epifisárias
  • Hormona do crescimento:
    • Estimula as placas terminais cartilaginosas
    • Estimula a formação óssea endocondral
  • Glicocorticóides:
    • Inibem a formação óssea
    • Provocam osteoporose induzida por glicocorticóides
  • Hormonas tiroideias (tiroxina, triiodotironina):
    • Aumentam a formação e reabsorção ósseas
    • ↑ Turnover ósseo

Relevância Clinica

  • Osteoporose: diminuição da massa e densidade ósseas levando a um aumento do número de fraturas. A osteoporose é mais comummente causada por uma perda de estrogénios (com efeito protetor) e/ou testosterona em fases tardias da vida, ou então como resultado de imobilização, distúrbios médicos subjacentes ou uso prolongado de determinados fármacos. A osteoporose costuma manifestar-se clinicamente com fraturas frequentes e perda de altura vertebral. O diagnóstico é estabelecido pela medição da densidade mineral óssea. O tratamento inclui modificações no estilo de vida, manutenção de níveis adequados de cálcio e vitamina D e utilização de bifosfonatos.
  • Osteomalácia e raquitismo: distúrbios associados a diminuição da mineralização óssea. O raquitismo afeta a cartilagem das placas de crescimento epifisárias nas crianças, enquanto a osteomalácia afeta os locais de remodelação óssea nas crianças e nos adultos. A osteomalácia e o raquitismo são mais habitualmente provocados pelo défice de vitamina D. O raquitismo geralmente apresenta-se com deformidades do esqueleto e anormalidades do crescimento, enquanto a osteomalácia pode apresentar-se com dor óssea, dificuldade na deambulação e fraturas patológicas. O tratamento inclui suplementação com vitamina D e cálcio.
  • Doença óssea de Paget: um distúrbio focal do metabolismo ósseo que habitualmente afeta o crânio, a coluna, a bacia e os ossos longos das extremidades inferiores. As duas principais manifestações clínicas da doença de Paget são a dor óssea e as consequências das deformidades ósseas, como fraturas, osteoartrite ou afeção nervosa. O tratamento inclui bifosfonatos, calcitonina e cirurgia para o tratamento das fraturas, deformidades e complicações.
  • Hiperparatiroidismo: condição associada a níveis elevados de PTH no sangue. O hiperparatiroidismo pode ser devido a uma doença hereditária da glândula paratiróide ou devido a anormalidades no metabolismo do cálcio. Os indivíduos afetados classicamente apresentam “stones (nefrolitíase), bones (↓ densidade mineral óssea), abdominal groans (dor abdominal inespecífica) e psychiatric overtones (sintomas neuropsiquiátricos)”. O diagnóstico é baseado na avaliação laboratorial dos níveis séricos de PTH, cálcio e fosfato e ainda cálcio urinário. O tratamento é habitualmente cirúrgico para tratar quaisquer condições subjacentes.
  • Hipoparatiroidismo: níveis diminuídos de PTH devido ao mau funcionamento das glândulas paratiróides. O hipoparatiroidismo é geralmente iatrogénico após cirurgia cervical, mas também pode estar associado a doenças genéticas, infiltrativas ou autoimunes, capazes de causar destruição do tecido normal da paratiróide. O défice de PTH resulta em hipocalcémia, que leva a excitabilidade neuromuscular aumentada (por exemplo, tetania), osteosclerose e manifestações cardíacas e neuropsiquiátricas. O tratamento envolve suplementação com cálcio e vitamina D e, nos casos crónicos, PTH humana recombinante.
  • Hipercalcémia: condição tipicamente caracterizada por níveis séricos de cálcio> 10,5 mg / dL. A hipercalcémia pode resultar de várias condições, habitualmente hiperparatiroidismo e malignidade. As apresentações clínicas incluem sintomas neuropsiquiátricos (confusão, alteração do estado metal), gastrointestinais (vómitos, dor abdominal), musculoesqueléticos (dor óssea, fraqueza) e renais (poliúria, polidipsia). O tratamento depende da gravidade e varia desde dieta com baixo teor de cálcio a soro salino isotónico IV, bifosfonatos, calcitonina e hemodiálise.
  • Hipocalcémia: condição tipicamente caracterizada por níveis séricos de cálcio< 8,5 mg / dL. A hipocalcémia pode rter várias etiologias, incluindo hipoparatiroidismo, fármacos e distúrbios que provocam défice de vitamina D. A apresentação clínica pode variar de assintomática com défice ligeiro a risco de vida com défice de cálcio agudo e significativo. O tratamento é feito com suplementação de cálcio enquanto se corrige quaisquer condições subjacentes.

Referências

  1. Manolagas, S.C. (2020). Normal skeletal development and regulation of bone formation and resorption. In UpToDate. Retrieved August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/normal-skeletal-development-and-regulation-of-bone-formation-and-resorption
  2. Goldfarb, S. (2021). Regulation of calcium and phosphate balance. In UpToDate. Retrieved August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/regulation-of-calcium-and-phosphate-balance
  3. Khan, M. (2021) Physiology, parathyroid hormone. In StatPearls. Retrieved August 4, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/26662/

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