Metabolismo ósseo

Descrição Geral

Principais reguladores do metabolismo ósseo

Os 3 principais reguladores do metabolismo ósseo são:

• Hormona paratiroideia (PTH):
  • Objetivo principal: ↑ cálcio sérico
  • Estimula a reabsorção óssea
  • Opõe-se à ação da calcitonina
• Vitamina D:
  • Estimula a absorção de Ca²⁺ a nível intestinal
  • Estimula a deposição óssea
  • Controlada pela PTH
• Calcitonina:
  • Objetivo principal: ↓ cálcio sérico
  • Inibe a reabsorção óssea
  • Estimula a deposição óssea
  • Opõe-se à ação da hormona paratiroideia (PTH)

Objetivos do metabolismo ósseo

• Manter a força e a estrutura óssea
• Armazenamento e regulação do cálcio sérico (e fosfato)

Revisão da anatomia do osso

• Estrutura:
  • Matriz de colagénio
  • Cálcio e fósforo formam cristais de hidroxiapatite (Ca₁₀[PO₄]₆[OH]₂)
  • Os cristais de hidroxiapatite depositam-se na matriz de colágenio e formam o osso.
• Células ósseas:
  • Osteoblastos: construir osso novo
  • Osteoclastos: remover/destruir osso (conhecido como reabsorção)

Revisão da homeostase do cálcio

O cálcio desempenha muitas funções importantes no corpo e devem regular-se de forma rigorosa os seus níveis para se manterem por volta de 10 mg/dL. O cálcio é o mineral mais abundante no corpo.

• Absorção:
  • Não pode ser sintetizado pelo corpo
  • Deve ser obtido através da dieta
  • Para ocorrer absorção é necessária uma proteína chamada calbindina (cuja síntese é estimulada pela vitamina D).
• Funções do cálcio:
  • Mineralização óssea
  • Saúde oral
  • Contração muscular
  • Regulação da frequência cardíaca
  • Auxilio na coagulação
  • Regulação da condução do impulsos nervosos
  • Visão/deteção da luz
  • Sinalização celular
• Transporte do cálcio:
  • Presente na forma livre, ionizada, bem como ligado a proteínas
  • Quando as proteínas se ligam, o cálcio é sobretudo ligado à albumina → os níveis séricos de Ca²⁺ são afetados pelos níveis de albumina
    • ↑ Albumina sérica → ↑ cálcio sérico (embora os níveis ionizados livres possam ser normais)
    • ↓ Albumina sérica → ↓ cálcio sérico (embora os níveis ionizados livres possam ser normais)
• Cálcio nas células:
  • Absorvido pelas células através das bombas de cálcio
  • O Ca²⁺ é tóxico para o DNA → não pode “vaguear livremente” nas células; em vez disso, é:
    • Sequestrado no retículo sarcoplasmático/retículo endoplasmático
    • Ligado a proteínas de ligação intracelular (por exemplo, calmodulina)

Hormona Paratiroideia

A hormona paratiroideia é a principal reguladora da homeostase do cálcio.

Função da PTH

A principal função da PTH é ↑ os níveis séricos de Ca²⁺. Os principais efeitos da PTH ocorrem a nível ósseo, renal e gastrointestinal.

• Osso:
  • A PTH estimula os osteoclastos → ↑ reabsorção óssea
  • A PTH inibe os osteoblastos → ↓ deposição óssea
  • Resulta no ↑ Ca²⁺ e fósforo séricos
• Rins:
  • ↑ Reabsorção renal de Ca²⁺
  • ↑ Excreção renal de fósforo (portanto, não se liga ao Ca²⁺ para formar osso)
  • ↑ Hidroxilação do calcidiol → calcitriol (forma ativa da vitamina D)
• Trato gastrointestinal: o calcitriol promove a absorção intestinal do Ca²⁺.

Síntese e regulação da PTH

• Sintetizada pelas células principais das glândulas paratiróides
• Regulada principalmente pelos níveis de cálcio:
  • ↓ Ca²⁺ → estimula a secreção de PTH
  • ↑ Ca²⁺ → inibe a secreção de PTH
• Mecanismo: a glândula paratiróide possui recetores de cálcio na membrana plasmática.
  • Ligação do cálcio aos seus recetores na glândula paratiróide → inibição da secreção de PTH
  • Quando os recetores estão livres → a PTH é secretada

Vitamina D

Embora seja uma vitamina, a vitamina D atua mais como uma hormona do que como uma verdadeira vitamina. A vitamina D₃ é sintetizada na pele de todos os vertebrados quando expostos à luz solar.

Funções

Os impactos mais importantes da vitamina D estão relacionados com regulação do cálcio e do fósforo.

• No trato GI: promove a absorção de cálcio e fósforo dos intestinos:
  • Mecanismo: regulação positiva da expressão da proteína de ligação intracelular ao cálcio, calbindina D9k
  • A calbindina D9k é necessária para a absorção do Ca²⁺ da dieta.
  • Os níveis de calbindina são a etapa limitativa para a absorção de Ca²⁺ .
• No osso: estimula os osteoblastos e intensifica a mineralização óssea
• Nos rins: ↑ reabsorção de Ca²⁺
• Também envolvida:
  • Função imunológica e inflamação
  • Metabolismo da glicose e do colesterol
  • Inibição da angiogénese
  • Sinalização celular, crescimento, proliferação, diferenciação e apoptose

Síntese da vitamina D

A vitamina D é sintetizada a partir do colesterol após estimulação por exposição à luz ultravioleta. A vitamina D deve ser submetida a 2 reações de hidroxilação para que se torne ativa.

• Na pele: a exposição aos raios ultravioleta provoca uma reformulação do 7-desidrocolesterol dependente da temperatura → vitamina D₃ ( colecalciferol )
• No fígado: a vitamina D₃ é hidroxilada em 25-hidroxivitamina D₃ .
  • Abreviada como 25 (OH) D₃, e também conhecida como calcidiol, calcifediol e 25-hidroxi-colecalciferol
  • 25(OH)D₃ é a principal forma de vitamina D em circulação no corpo.
  • O tempo semi-vida é de 2–3 semanas.
• Nos rins: a 25(OH)D₃ sofre uma 2ª hidroxilação e forma a 1,25-dihidroxivitamina D₃ fisiologicamente ativa.
  • Abreviada como 1,25(OH)D₃ e também conhecida como calcitriol.
  • Forma mais ativa
  • O tempo semi-vida é de 4–6 horas.
  • A PTH ↑ atividade da 1-α-hidroxilase → ↑ conversão de 25(OH)D₃ → 1,25(OH)D₃

Recetores da vitamina D

• Recetores intracelulares (localizados dentro da célula em vez de na superfície celular).
• O complexo recetor-vitamina D liga-se aos elementos de resposta hormonal do DNA.
• Estimula (ou inibe) diretamente a expressão genética dos genes alvo

Calcitonina

• Síntese: produzida pelas células C na glândula tiroide
• Funções primárias:
  • ↓ Níveis Ca²⁺ séricos
  • Opõe-se à ação da PTH
• Efeitos:
  • Menos importantes que os efeitos da PTH, especialmente em adultos.
  • No osso: 
    • Inibe os osteoclastos → inibe a reabsorção óssea
    • Estimula os osteoblastos (efeito ligeiro) → promove a deposição de cálcio no osso/ossificação
  • Nos rins: 
    • ↓ Reabsorção de Ca²⁺ → ↓ níveis Ca²⁺ séricos
    • ↓ Reabsorção de fosfato → ↓ fosfato sérico

Outros Reguladores do Metabolismo Ósseo

Outros fatores que ajudam a regular o metabolismo ósseo incluem:

• Estrogénios:
  • Promovem e mantêm a densidade mineral óssea em ambos os sexos
  • Atuam tanto nos osteoblastos como nos osteoclastos
  • Necessários para o encerramento das placas epifisárias
• Hormona do crescimento:
  • Estimula as placas terminais cartilaginosas
  • Estimula a formação óssea endocondral
• Glicocorticoides:
  • Inibem a formação óssea promovendo a sobrevivência dos osteoclastos e a morte dos osteoblastos
  • Provocam osteoporose induzida por glicocorticóides
• Hormonas tiroideias (tiroxina, triiodotironina):
  • Aumentam a formação e reabsorção ósseas
  • ↑ Turnover ósseo

Relevância Clinica

• Osteoporose: diminuição da massa e densidade ósseas levando a um aumento do número de fraturas. A osteoporose é mais comummente causada por uma perda de estrogénios (com efeito protetor) e/ou testosterona em fases tardias da vida, ou então como resultado de imobilização, distúrbios médicos subjacentes ou uso prolongado de determinados fármacos. A osteoporose costuma manifestar-se clinicamente com fraturas frequentes e perda de altura vertebral. O diagnóstico é estabelecido pela medição da densidade mineral óssea. O tratamento inclui modificações no estilo de vida, manutenção de níveis adequados de cálcio e vitamina D e utilização de bifosfonatos.
• Osteomalácia e raquitismo: distúrbios associados a diminuição da mineralização óssea. O raquitismo afeta a cartilagem das placas de crescimento epifisárias nas crianças, enquanto a osteomalácia afeta os locais de remodelação óssea na matriz óssea nas crianças e nos adultos. A osteomalácia e o raquitismo são mais habitualmente provocados pelo défice de vitamina D. O raquitismo geralmente apresenta-se com deformidades do esqueleto e anormalidades do crescimento, enquanto a osteomalácia pode apresentar-se com dor óssea, dificuldade na deambulação e fraturas patológicas. O tratamento inclui suplementação com vitamina D e cálcio.
• Doença óssea de Paget: um distúrbio focal do metabolismo ósseo que habitualmente afeta o crânio, a coluna, a bacia e os ossos longos das extremidades inferiores. As duas principais manifestações clínicas da doença de Paget são a dor óssea e as consequências das deformidades ósseas, como fraturas, osteoartrite ou afeção nervosa. O tratamento inclui bifosfonatos, calcitonina e cirurgia para o tratamento das fraturas, deformidades e complicações.
• Hiperparatiroidismo: condição associada a níveis elevados de PTH no sangue. O hiperparatiroidismo pode ser devido a uma doença hereditária da glândula paratiróide ou devido a anormalidades no metabolismo do cálcio. Os indivíduos afetados classicamente apresentam-se com sinais de hipercalcemia, incluindo “stones” (nefrolitíase), “bones” (↓ densidade mineral óssea), “abdominal groans” (dor abdominal inespecífica) e “psychiatric overtones” (sintomas neuropsiquiátricos). O diagnóstico é baseado na avaliação laboratorial dos níveis séricos de PTH, cálcio e fosfato e ainda cálcio urinário. O tratamento é habitualmente cirúrgico, bem como o tratamento de quaisquer condições subjacentes.
• Hipoparatiroidismo: níveis diminuídos de PTH devido ao mau funcionamento das glândulas paratiróides. O hipoparatiroidismo é geralmente iatrogénico após cirurgia cervical, mas também pode estar associado a doenças genéticas, infiltrativas ou autoimunes, capazes de causar destruição do tecido normal da paratiróide. O défice de PTH resulta em hipocalcémia, que leva a excitabilidade neuromuscular aumentada (por exemplo, tetania), osteosclerose e manifestações cardíacas e neuropsiquiátricas. O tratamento envolve suplementação com cálcio e vitamina D e, nos casos crónicos, PTH humana recombinante.
• Hipercalcémia: condição tipicamente caracterizada por níveis séricos de cálcio> 10,5 mg / dL. A hipercalcémia pode resultar de várias condições, habitualmente hiperparatiroidismo e malignidade. As apresentações clínicas incluem sintomas neuropsiquiátricos (confusão, alteração do estado metal), gastrointestinais (vómitos, dor abdominal), musculoesqueléticos (dor óssea, fraqueza) e renais (poliúria, polidipsia). O tratamento depende da gravidade e varia desde dieta com baixo teor de cálcio a soro salino isotónico IV, bifosfonatos, calcitonina e hemodiálise.
• Hipocalcémia: condição tipicamente caracterizada por níveis séricos de cálcio< 8,5 mg / dL. A hipocalcémia pode rter várias etiologias, incluindo hipoparatiroidismo, fármacos e distúrbios que provocam défice de vitamina D. A apresentação clínica pode variar de assintomática com défice ligeiro a risco de vida com défice de cálcio agudo e significativo. O tratamento é feito com suplementação de cálcio enquanto se corrige quaisquer condições subjacentes.