Metabolismo dos Ácidos Gordos

O metabolismo dos ácidos gordos inclui processos de degradação de ácidos gordos para obtenção de energia (catabólicos) ou síntese de ácidos gordos para armazenamento, ou uso (processos anabólicos). Para além de serem uma fonte de energia, os ácidos gordos também podem ser utilizados como componentes das membranas celulares ou como moléculas sinalizadoras. A síntese e a beta oxidação são praticamente o contrário uma da outra, e são necessárias reações particulares para que ocorram alterações (ácidos gordos insaturados, ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês)). A síntese ocorre no citoplasma da célula, enquanto a oxidação ocorre nas mitocôndrias. Para ocorrer o transporte destas moléculas no interior da célula são necessários mecanismos adicionais, como os transportadores de citrato e carnitina. Em determinadas situações fisiológicas, o aumento da oxidação de ácidos gordos pode levar à produção de corpos cetónicos, que podem ser utilizados como fonte de energia, sobretudo pelo cérebro e músculos.

Última atualização: Jul 29, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Classificação

Os ácidos gordos (AGs) são classificados com base na saturação e no comprimento da cadeia de carbono.

Saturação:

  • Saturado: sem ligações duplas
  • Não saturado:
    • Monoinsaturado: 1 ligação dupla carbono-carbono
    • Polinsaturados: ≥ 2 ligações duplas carbono-carbono
    • A maioria dos ácidos gordos insaturados de ocorrência natural tem ligações duplas cis (2 grupos R estão do mesmo lado da ligação dupla).

Comprimento:

  • Cadeia curta (2-6 átomos de carbono)
  • Cadeia média (8-12 carbonos)
  • Cadeia longa (14-18 carbonos)
  • Cadeia muito longa (20-26 carbonos)

Sistema de numeração

  • Sistema de numeração delta:
    • Os carbonos são numerados do grupo carboxilo (COOH) para o grupo metilo (CH3).
    • Geralmente da esquerda → direita
  • Sistema de numeração ómega:
    • Os carbonos são contados do grupo CH3 em direção ao grupo COOH.
    • Geralmente da direita → esquerda
Sistemas de numeração delta e ômega para ácidos graxos

Comparação dos sistemas de numeração delta e ómega para ácidos gordos:
No sistema de numeração delta (verde), os carbonos são numerados do grupo carboxilo (COOH) (esquerda) ao grupo metilo (CH3) (direita). Ocorre o oposto no sistema de numeração ómega (vermelho).

Imagem por Lecturio.

Utilidade

Os AGs são utilizados para:

  • Armazenamento e fonte de energia alternativa (como triacilglicerídeos/triglicerídeos)
  • Membranas celulares
  • Moléculas sinalizadoras de lípidos (por exemplo, diacilgliceróis, ceramidas, eicosanoides)

Síntese de Ácidos Gordos

Conversão de glicose

A glicose é necessária para produzir acetil CoA, que é necessária para a síntese de AG.

  • A glicose entra nos hepatócitos → sofre glicólise → piruvato
  • O piruvato entra na mitocôndria → convertido por:
    • Piruvato desidrogenase em acetil CoA
    • Piruvato carboxilase em oxaloacetato
  • Ambos os produtos podem combinar-se → citrato
  • O citrato pode passar para o citosol (transporte de citrato) → convertido novamente em acetil CoA + oxaloacetato
    • Enzima: citrato liase
    • Requer adenosina trifosfato (ATP, pela sigla em inglês)
    • Induzido pela insulina
  • Oxaloacetato → malato
    • Enzima: malato desidrogenase citosólica
    • Converte NADH → NAD+
  • Malato → piruvato → pode ser reutilizado na mitocôndria
    • Enzima: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+)-dependente malato desidrogenase)
    • Produz NADPH
    • Liberta CO2

Síntese de ácido palmítico

O processo de síntese de AG continua no citoplasma:

  • Acetil CoA + CO2 → malonil CoA (etapa regulatória importante)
    • Enzima: acetil CoA carboxilase
    • Requer:
      • Biotina
      • ATP
    • Ativado/induzido por:
      • Insulina
      • Citrato
    • Inibido por:
      • Glucagon
      • Palmitoil-CoA (inibição de feedback)
  • A sintase de ácido gordos é necessária para reações subsequentes.
  • O CoA é substituído por uma proteína transportadora de acil (ACP, pela sigla em inglês): acetil-CoA e malonil-CoA → malonil-ACP e acetil-ACP
  • Malonil-ACP + acetil-ACP → cadeia beta-cetoacil de 4 carbonos
    • Enzima: beta-cetoacil ACP sintase
    • Liberta:
      • Grupo ACP
      • CO2
  • Redução da cetona no carbono beta
    • Enzima: beta-cetoacil ACP redutase
    • NADPH → NADP
  • A molécula de água é removida pela 3-hidroxiacil ACP desidratase → ligação dupla trans
  • A ligação dupla é reduzida a uma ligação simples → molécula de ácido gordo
    • Enzima: enoil ACP redutase
    • NADPH → NADP
  • A molécula resultante cresceu 2 carbonos → o processo repete-se até um máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
  • A tioesterase hidrolisa a ligação ácido gordo-ACP → ácido palmítico
Síntese de ácidos graxos saturados

O processo de síntese de ácidos gordos:
Esta série de reações repete-se, em cada ciclo são adicionados 2 carbonos à cadeia de ácido gordo em crescimento, até atingir o máximo de 16 carbonos (ácido palmítico). A ácido gordo sintase é o complexo multienzimático responsável.
(a): Acetiltransferase
(b): Maloniltransferase
(c): Beta-cetoacil ACP sintase
(d): Beta-cetoacil ACP redutase
(e): 3-hidroxiacil ACP desidratase
(f): Enoil ACP redutase
NADPH: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzido
NADP +: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidado
ACP: proteína transportadora de acil

Imagem: “Saturated Fatty Acid Shyntesis” por Hbf878. Licença: CC0 1.0

Alongamento e dessaturação

  • Alongamento:
    • Ácidos gordos com mais de 16 carbonos são sintetizados no RE e nas mitocôndrias.
    • O processo é semelhante (o malonil-CoA fornece 2 unidades de carbono à cadeia em crescimento).
  • Dessaturação:
    • Os ácidos gordos saturados sofrem dessaturação no RE.
    • As dessaturases fazem ligações duplas até o 9.º carbono.
    • Nota: Os ácidos gordos com ligações duplas no 12.º e 15.º carbonos são conhecidos como essenciais porque têm de ser incluídos na dieta.
Estrutura do ácido graxo insaturado

Estrutura de um ácido gordo insaturado. Não é possível fazer ligações duplas além da posição delta #9.

Imagem por Lecturio.

Oxidação

Descrição Geral

A oxidação beta é o processo de degradação de ácidos gordos.

  • Ocorre nas mitocôndrias e nos peroxissomas
  • Processa 2 carbonos de cada vez
  • Gera mais ATP por carbono do que o açúcar
  • O processo é semelhante ao inverso da síntese de ácidos gordos
Diagrama comparando a síntese e oxidação de ácidos graxos

Diagrama que compara a síntese e a oxidação de ácidos gordos.

Imagem por Lecturio.

Preparação para oxidação

Antes de haver oxidação, os ácidos gordos precisam de ser ativados no citoplasma e transportados para a mitocôndria.

  • Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) e ácidos gordos de cadeia média (AGCM) difundem-se livremente nas mitocôndrias.
  • Os ácidos gordos de cadeia longa (AGCL) são ativados pela acil-CoA sintetase e requerem que a carnitina entre na matriz mitocondrial (“shuttle de carnitina”).
    • Ácido gordo → acil-CoA gordo
      • ATP → adenosina monofosfato (AMP, pela sigla em inglês) + pirofosfato
      • Libertações: H2O
    • Ácido gordo acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase I (CPT I))
    • A acil-carnitina está agora no espaço intermembranar da mitocôndria.
    • Uma carnitina acilcarnitina translocase (CACT) ajuda a mover a acil-carnitina através da membrana interna.
    • O processo inverso acontece dentro da mitocôndria: acil-carnitina → AG acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase II (CPT II))
Transporte de moléculas de acil-coa graxo através da membrana mitocondrial

Diagrama que mostra o transporte de moléculas de acil-CoA gordo através da membrana mitocondrial através do shuttle de carnitina.

Imagem por Lecturio.

Etapas da oxidação beta

  • Oxidação de ácido gordo acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (trans- intermediário)
    • Enzima: acil-CoA desidrogenase (3 formas)
      • Cadeia longa
      • Cadeia média
      • Cadeia curta
    • Dinucleótido de adenina flavina (FAD, pela sigla em inglês) → FADH2 (usado para a geração de ATP)
    • Enzima determinante da taxa
  • Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
    • Enzima: enoil-CoA hidratase
    • Adiciona H2O
  • Oxidação de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
    • Enzima: hidroxiacil-CoA desidrogenase
    • NAD+ → NADH (usado para a geração de ATP)
  • Clivagem de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
    • Enzima: tiolase
    • Os produtos são levados para o ciclo do ácido cítrico ou usados para formar corpos cetónicos.
  • Líquido: cada palmitoil CoA produz:
    • 2 ATP usado para ativação
    • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
    • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
    • 8 acetil-CoA → 80 ATP (via ciclo do ácido cítrico)
    • Total: 108 ATP (rendimento: 106 ATP)

Oxidação de ácidos gordos insaturados

  • A oxidação beta é realizada até que seja atingida uma ligação dupla cis.
  • A enoil-CoA isomerase altera a ligação dupla para uma configuração trans.
  • A 2,4 dienoil-CoA redutase combina ligações duplas trans e cis numa única ligação dupla trans entre os carbonos 3 e 4.
  • A enoil-CoA isomerase move a ligação dupla para os carbonos 2 e 3.
  • A oxidação beta prossegue normalmente.
Oxidação de ácidos graxos insaturados

Diagrama que mostra as reações necessárias para o início da oxidação de ácidos gordos insaturados.

Imagem por Lecturio.

Ácidos gordos de cadeia longa

Para ácidos gordos com > 20 carbonos:

  • A oxidação começa nos peroxissomas.
  • Usa-se O2 para produzir H2O2 na 1ª etapa.
  • Não se gera FADH2
  • Uma vez curto o suficiente, o ácido gordo é transferido para a mitocôndria para a oxidação beta.

Ácidos gordos de cadeia ímpar

Ácidos gordos com um número ímpar de carbonos produzem propionil-CoA (3 carbonos).

  • Propionil-CoA carboxilase transforma propionil-CoA → metilmalonil-CoA
  • A metilmalonil-CoA mutase converte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
  • Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.
Síntese de succinil-coa a partir de propionil-coa

Diagrama que mostra as reações necessárias para a síntese de succinil-CoA a partir de propionil-CoA. Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.

Imagem por Lecturio.

Cetonas

Síntese

Ocorre:

  • Em certos estados fisiológicos, onde o oxaloacetato é desviado para a gluconeogénese:
    • Fome ou jejum
    • Dieta ↓ em carboidratos
    • Exercício extenuante
    • Deficiência de insulina
  • Nas mitocôndrias dos hepatócitos

Processo:

  • Os ácidos gordos sofrem beta oxidação → NADH, ATP, acetil CoA
  • O oxaloacetato é desviado para a gluconeogénese → não pode se combinar com acetil CoA
  • A tiolase combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
  • A HMG-CoA sintase combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
  • A HMG-CoA liase cliva HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
  • O acetoacetato pode ser:
    • Reduzido pela 3-hidroxibutirato desidrogenase → beta-hidroxibutirato
    • Espontaneamente descarboxilado → acetona
Fatty acid metabolism

Via de síntese dos corpos cetónicos

Imagem por Lecturio.

Utilização

  • O fígado é incapaz de utilizar os corpos cetónicos → liberta-os no sangue
  • Uptake por vários tecidos, incluindo:
    • Músculos
    • Rim
    • Cérebro (em níveis sanguíneos elevados, como nos estados de fome)
  • Nesses locais, podem ser oxidados para energia:
    • 3-hidroxibutirato desidrogenase oxida beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH pode continuar a produzir ATP)
    • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
    • Tiolase cliva acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir 20 ATP)

Relevância Clínica

  • Eicosanoides: estas moléculas sinalizadoras são produzidas pela oxidação do ácido araquidónico, que é derivado do ácido linoleico (um ácido gordo essencial). Existem diferentes famílias de eicosanoides, incluindo prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, lipoxinas e leucotrienos. As moléculas desempenham papéis vitais nas cascatas de inflamação e coagulação, bem como na adesão plaquetária.
  • Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina pode aumentar a oxidação beta dos ácidos gordos devido à influência do glucagon. Uma superabundância de acetil-CoA levará à produção de corpos cetónicos, resultando em acidose metabólica. Indivíduos com CAD podem apresentar hálito “frutado”, devido à acumulação de acetona, que é libertada durante a respiração.
  • Distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos: um grupo de doenças genéticas causadas por interrupções na oxidação beta ou na via de transporte da carnitina. Devido à incapacidade do corpo de degradar os ácidos gorsdos, estas gorduras acumulam-se no fígado e noutros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas comumente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. O rastreio de recém-nascidos pode detetar estas doenças, e o geralmente faz-se sequenciação de DNA para confirmar o diagnóstico. O tratamento inclui alterações na dieta ou suplementação de substrato.
  • Síndrome de Zellweger: um distúrbio congénito raro dos peroxissomas caracterizado pela redução ou ausência de peroxissomas funcionais, que impede o catabolismo de ácidos gordos de cadeia muito longa (AGCML), resultando na sua acumulação nas membranas das células neuronais e em interrupção da função normal. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, má alimentação, convulsões e certas características físicas distintas, nomeadamente características faciais e malformações esqueléticas. Não há cura para a síndrome de Zellweger.

Referências

  1. Botham, KM, & Mayes, PA. (2018). Biosynthesis of fatty acids and eicosanoids. In Rodwell, VW, et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1163593486 
  2. Botham, KM., & Mayes, PA. (2018). Oxidation of fatty acids: Ketogenesis. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192486 
  3. Lovera, C, et al. (2012). Sudden unexpected infant death (SUDI) in a newborn due to medium-chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency with an unusual severe genotype. Italian Journal of Pediatrics. 38, 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095120/ 
  4. Turner, N, et al. (2014). Fatty acid metabolism, energy expenditure, and insulin resistance in muscle. Journal of Endocrinology. 220(2), T61-T79. https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/220/2/T61.xml
  5. DiTullio, D, & Dell’Angelica, EC. (Eds.). (2019). Lipid metabolism. In Fundamentals of Biochemistry: Medical Course & Step 1 Review. McGraw Hill. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2492&sectionid=204926092

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