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Metabolismo dos Ácidos Gordos

O metabolismo dos ácidos gordos inclui processos de degradação de ácidos gordos para obtenção de energia (catabólicos) ou síntese de ácidos gordos para armazenamento, ou uso (processos anabólicos). Para além de serem uma fonte de energia, os ácidos gordos também podem ser utilizados como componentes das membranas celulares ou como moléculas sinalizadoras. A síntese e a beta oxidação são praticamente o contrário uma da outra, e são necessárias reações particulares para que ocorram alterações (ácidos gordos insaturados, ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês)). A síntese ocorre no citoplasma da célula, enquanto a oxidação ocorre nas mitocôndrias. Para ocorrer o transporte destas moléculas no interior da célula são necessários mecanismos adicionais, como os transportadores de citrato e carnitina. Em determinadas situações fisiológicas, o aumento da oxidação de ácidos gordos pode levar à produção de corpos cetónicos, que podem ser utilizados como fonte de energia, sobretudo pelo cérebro e músculos.

Última atualização: 30 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Classificação

Os ácidos graxos (AGs) são classificados com base na saturação e no comprimento da cadeia de carbono.

Saturação:

  • Saturado: sem ligações duplas
  • Não saturado:
    • Monoinsaturado: 1 ligação dupla carbono-carbono
    • Poliinsaturados: ≥ 2 ligações duplas carbono-carbono
    • A maioria dos ácidos graxos insaturados de ocorrência natural tem ligações duplas cis (2 grupos R estão do mesmo lado da ligação dupla).

Comprimento:

  • Cadeia curta (2-6 átomos de carbono)
  • Cadeia média (8-12 carbonos)
  • Cadeia longa (14-18 carbonos)
  • Cadeia muito longa (20-26 carbonos)

Sistema de numeração

  • Sistema de numeração delta:
    • Os carbonos são numerados do grupo carboxila (COOH) para o grupo metila (CH3).
    • Geralmente da esquerda → direita
  • Sistema de numeração Omega:
    • Os carbonos são contados do grupo CH3 em direção ao grupo COOH.
    • Geralmente da direita → esquerda
Sistemas de numeração delta e ômega para ácidos graxos

Comparação dos sistemas de numeração delta e ômega para ácidos graxos:
No sistema de numeração delta (verde), os carbonos são numerados do grupo carboxila (COOH) (esquerda) ao grupo metila (CH3) (direita). O oposto ocorre no sistema de numeração ômega (vermelho).

Imagem por Lecturio.

Utilitário

FAs são utilizados para:

  • Armazenamento e fonte de energia alternativa (como triacilglicerídeos/triglicerídeos)
  • Membranas celulares
  • Moléculas sinalizadoras de lipídios (por exemplo, diacilgliceróis, ceramidas, eicosanóides)

Síntese de Ácidos Graxos

Conversão de glicose

A glicose é necessária para produzir acetil CoA, que é necessária para a síntese de AG.

  • A glicose entra nos hepatócitos → sofre glicólise → piruvato
  • O piruvato entra na mitocôndria → convertido por:
    • Piruvato desidrogenase em acetil CoA
    • Piruvato carboxilase em oxaloacetato
  • Ambos os produtos podem combinar → citrato
  • Citrato pode cruzar para o citosol (transporte de citrato) → convertido novamente em acetil CoA + oxaloacetato
    • Enzima: citrato liase
    • Requer trifosfato de adenosina (ATP)
    • Induzida pela insulina
  • Oxaloacetato → malato
    • Enzima: malato desidrogenase citosólica
    • Converte NADH → NAD+
  • Malato → piruvato → pode ser reutilizado na mitocôndria
    • Enzima: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+)-dependente malato desidrogenase)
    • Produz NADPH
    • Libera CO 2

Síntese de ácido palmítico

O processo de síntese de AG continua no citoplasma:

  • Acetil CoA + CO 2 → malonil CoA (etapa regulatória importante)
    • Enzima: acetil CoA carboxilase
    • Requer:
      • Biotina
      • ATP
    • Ativado/induzido por:
      • Insulina
      • Citrato
    • Inibido por:
      • Glucagon
      • Palmitoil-CoA (inibição de feedback)
  • A sintase de ácido graxo é necessária para reações subsequentes.
  • CoA é substituído por proteína transportadora de acil (ACP): acetil-CoA e malonil-CoA → malonil-ACP e acetil-ACP
  • Malonil-ACP + acetil-ACP → cadeia beta-cetoacil de 4 carbonos
    • Enzima: beta-cetoacil ACP sintase
    • Lançamentos:
      • grupo ACP
      • CO2
  • Redução da cetona no carbono beta
    • Enzima: beta-cetoacil ACP redutase
    • NADPH → NADP
  • A molécula de água é removida pela 3-hidroxiacil ACP desidrase → ligação dupla trans
  • A ligação dupla é reduzida a uma ligação simples → molécula de ácido graxo
    • Enzima: enoil ACP redutase
    • NADPH → NADP
  • A molécula resultante cresceu 2 carbonos → o processo se repete até um máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
  • A tioesterase hidrolisa a ligação ácido graxo-ACP → ácido palmítico
Síntese de ácidos graxos saturados

O processo de síntese de ácidos graxos:
Essa série de reações se repete, cada ciclo adicionando 2 carbonos à cadeia de ácido graxo em crescimento, até atingir o máximo de 16 carbonos (ácido palmítico). A ácido graxo sintase é o complexo multienzimático responsável.
(a): Acetiltransferase
(b): Maloniltransferase
(c): Beta-cetoacil ACP sintase
(d): Beta-cetoacil ACP redutase
(e): 3-hidroxiacil ACP desidrase
(f): Enoil ACP redutase
NADPH: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzido
NADP + : nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidado
ACP: proteína carreadora de acila

Imagem : “Síntese de ácidos graxos saturados” por Hbf878. Licença: CC0 1.0

Alongamento e dessaturação

  • Alongamento:
    • Ácidos graxos com mais de 16 carbonos são sintetizados no RE e nas mitocôndrias.
    • O processo é semelhante (o malonil-CoA fornece 2 unidades de carbono para a cadeia em crescimento).
  • Dessaturação:
    • Os ácidos graxos saturados sofrem dessaturação no RE.
    • As dessaturases fazem ligações duplas até o 9º carbono.
    • Nota: Os ácidos graxos com ligações duplas no 12º e 15º carbonos são conhecidos como essenciais porque devem ser incluídos na dieta.
Estrutura do ácido graxo insaturado

Estrutura de um ácido graxo insaturado. Não é possível fazer ligações duplas além da posição delta #9.

Imagem por Lecturio.

Oxidação

Descrição Geral

A oxidação beta é o processo de quebra de ácidos graxos.

  • Ocorre nas mitocôndrias e peroxissomos
  • Processa 2 carbonos de cada vez
  • Gera mais ATP por carbono do que o açúcar
  • O processo é semelhante ao inverso da síntese de ácidos graxos
Diagrama comparando a síntese e oxidação de ácidos graxos

Diagrama comparando síntese e oxidação de ácidos graxos.

Imagem por Lecturio.

Preparação para oxidação

Antes que a oxidação aconteça, os ácidos graxos precisam ser ativados no citoplasma e transportados para a mitocôndria.

  • Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e ácidos graxos de cadeia média (MCFAs) se difundem livremente nas mitocôndrias.
  • Os ácidos graxos de cadeia longa (LCFAs) são ativados pela acil-CoA sintetase e requerem que a carnitina entre na matriz mitocondrial (“carnitina shuttle”).
    • Ácido graxo → acil-CoA graxo
      • ATP → adenosina monofosfato (AMP) + pirofosfato
      • Liberações: H 2 O
    • Ácido graxo acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase I (CPT I))
    • A acil-carnitina está agora no espaço intermembranar da mitocôndria.
    • Uma carnitina acilcarnitina translocase (CACT) ajuda a mover a acil-carnitina através da membrana interna.
    • O processo inverso acontece dentro da mitocôndria: acil-carnitina → FA acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase II (CPT II))
Transporte de moléculas de acil-coa graxo através da membrana mitocondrial

Diagrama mostrando o transporte de moléculas de acil-CoA graxo através da membrana mitocondrial por meio da lançadeira de carnitina.

Imagem por Lecturio.

Etapas da oxidação beta

  • Oxidação de ácido graxo acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (trans- intermediário)
    • Enzima: acil-CoA desidrogenase (3 formas)
      • Corrente longa
      • Cadeia média
      • Cadeia curta
    • Flavina adenina dinucleotídeo (FAD) → FADH2 (usado para a geração de ATP)
    • Enzima determinante da taxa
  • Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
    • Enzima: enoil-CoA hidratase
    • Adiciona H 2 O
  • Oxidação de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
    • Enzima: hidroxiacil-CoA desidrogenase
    • NAD+ → NADH (usado para a geração de ATP)
  • Clivagem de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
    • Enzima: tiolase
    • Os produtos são levados ao ciclo do ácido cítrico ou usados para formar corpos cetônicos.
  • Líquido: cada palmitoil CoA produz:
    • 2 ATP usado para ativação
    • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
    • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
    • 8 acetil-CoA → 80 ATP (via ciclo do ácido cítrico)
    • Total: 108 ATP (rendimento: 106 ATP)

Oxidação de ácidos graxos insaturados

  • A oxidação beta é realizada até que uma ligação dupla cis seja alcançada.
  • A enoil-CoA isomerase altera a ligação dupla para uma configuração trans.
  • A 2,4 dienoil-CoA redutase combina ligações duplas trans e cis em uma única ligação dupla trans entre os carbonos 3 e 4.
  • A enoil-CoA isomerase move a ligação dupla para os carbonos 2 e 3.
  • A oxidação beta prossegue normalmente.
Oxidação de ácidos graxos insaturados

Diagrama mostrando as reações necessárias para o início da oxidação de ácidos graxos insaturados.

Imagem por Lecturio.

Ácidos graxos de cadeia longa

Para ácidos graxos com > 20 carbonos:

  • A oxidação começa nos peroxissomos.
  • O 2 é usado para produzir H 2 O 2 na 1ª etapa.
  • FADH2 não é gerado.
  • Uma vez curto o suficiente, o ácido graxo é transferido para a mitocôndria para a oxidação beta.

Ácidos graxos de cadeia ímpar

Ácidos graxos com número ímpar de carbonos produzem propionil-CoA (3 carbonos).

  • Propionil-CoA carboxilase transforma propionil-CoA → metilmalonil-CoA
  • A metilmalonil-CoA mutase converte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
  • Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.
Síntese de succinil-coa a partir de propionil-coa

Diagrama mostrando as reações necessárias para a síntese de succinil-CoA a partir de propionil-CoA. Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.

Imagem por Lecturio.

Cetonas

Síntese

Ocorre:

  • Em certos estados fisiológicos, onde o oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese:
    • Fome ou jejum
    • ↓ Dieta de carboidratos
    • Exercício extenuante
    • Deficiência de insulina
  • Nas mitocôndrias dos hepatócitos

Processo:

  • Os ácidos graxos sofrem beta oxidação → NADH, ATP, acetil CoA
  • Oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese → não pode se combinar com acetil CoA
  • Tiolase combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
  • HMG-CoA sintase combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
  • HMG-CoA liase cliva HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
  • O acetoacetato pode ser:
    • Reduzido pela 3-hidroxibutirato desidrogenase → beta-hidroxibutirato
    • Espontaneamente descarboxilado → acetona
Fatty acid metabolism

Via de síntese dos corpos cetónicos

Imagem por Lecturio.

Usar

  • O fígado é incapaz de utilizar os corpos cetônicos → os libera no sangue
  • Ocupado por vários tecidos, incluindo:
    • Músculos
    • Rim
    • Cérebro (em níveis sanguíneos elevados, como em estados de fome)
  • Lá, eles podem ser oxidados para energia:
    • 3-hidroxibutirato desidrogenase oxida beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH pode continuar a produzir ATP)
    • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
    • Tiolase cliva acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir 20 ATP)

Relevância Clínica

  • Eicosanóides: essas moléculas sinalizadoras são feitas pela oxidação do ácido araquidônico, que é derivado do ácido linoleico (um ácido graxo essencial). Existem diferentes famílias de eicosanóides, incluindo prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, lipoxinas e leucotrienos. As moléculas desempenham papéis vitais nas cascatas de inflamação e coagulação, bem como na adesão plaquetária.
  • Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina pode aumentar a oxidação beta dos ácidos graxos devido à influência do glucagon. Uma superabundância de acetil-CoA levará à produção de corpos cetônicos, resultando em acidose metabólica. Indivíduos com CAD podem apresentar hálito “frutado”, devido ao acúmulo de acetona, que é liberada durante a respiração.
  • Distúrbios do metabolismo de ácidos graxos: um grupo de condições genéticas causadas por interrupções na oxidação beta ou na via de transporte da carnitina. Devido à incapacidade do corpo de quebrar os ácidos graxos, essas gorduras se acumulam no fígado e em outros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas comumente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. A triagem de recém-nascidos pode detectar essas doenças, e o sequenciamento de DNA geralmente é realizado para confirmar o diagnóstico. O manejo inclui mudanças na dieta ou suplementação de substrato.
  • Síndrome de Zellweger: um distúrbio congênito raro do peroxissomo caracterizado pela redução ou ausência de peroxissomos funcionais, que impede o catabolismo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFAs), resultando em seu acúmulo nas membranas das células neuronais e interrupção da função normal. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, má alimentação, convulsões e certas características físicas distintas, notadamente características faciais e malformações esqueléticas. Não há cura para a síndrome de Zellweger.

Referências

  1. Botham, KM, & Mayes, PA. (2018). Biossíntese de ácidos graxos e eicosanóides. Em Rodwell, VW, et ai. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. Nova York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1163593486
  2. Botham, KM., & Mayes, PA. (2018). Oxidação de ácidos graxos: Cetogênese. Em Rodwell, VW, et ai. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. Nova York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192486
  3. Lovera, C, et ai. (2012). Morte súbita infantil inesperada (SUDI) em um recém-nascido devido à deficiência de acil CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) com um genótipo grave incomum. Revista Italiana de Pediatria. 38, 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095120/
  4. Turner, N, et ai. (2014). Metabolismo de ácidos graxos, gasto energético e resistência à insulina no músculo. Revista de Endocrinologia. 220(2), T61-T79. https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/220/2/T61.xml
  5. DiTullio, D, & Dell’Angelica, EC. (Eds.). (2019). Metabolismo lipídico. Em Fundamentos de Bioquímica: Curso de Medicina e Revisão da Etapa 1. Monte McGraw. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2492&sectionid=204926092

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