Metabolismo dos Ácidos Gordos

Descrição Geral

Classificação

Os ácidos graxos (AGs) são classificados com base na saturação e no comprimento da cadeia de carbono.

Saturação:

• Saturado: sem ligações duplas
• Não saturado:
  • Monoinsaturado: 1 ligação dupla carbono-carbono
  • Poliinsaturados: ≥ 2 ligações duplas carbono-carbono
  • A maioria dos ácidos graxos insaturados de ocorrência natural tem ligações duplas cis (2 grupos R estão do mesmo lado da ligação dupla).

Comprimento:

• Cadeia curta (2-6 átomos de carbono)
• Cadeia média (8-12 carbonos)
• Cadeia longa (14-18 carbonos)
• Cadeia muito longa (20-26 carbonos)

Sistema de numeração

• Sistema de numeração delta:
  • Os carbonos são numerados do grupo carboxila (COOH) para o grupo metila (CH3).
  • Geralmente da esquerda → direita
• Sistema de numeração Omega:
  • Os carbonos são contados do grupo CH3 em direção ao grupo COOH.
  • Geralmente da direita → esquerda

Utilitário

FAs são utilizados para:

• Armazenamento e fonte de energia alternativa (como triacilglicerídeos/triglicerídeos)
• Membranas celulares
• Moléculas sinalizadoras de lipídios (por exemplo, diacilgliceróis, ceramidas, eicosanóides)

Síntese de Ácidos Graxos

Conversão de glicose

A glicose é necessária para produzir acetil CoA, que é necessária para a síntese de AG.

• A glicose entra nos hepatócitos → sofre glicólise → piruvato
• O piruvato entra na mitocôndria → convertido por:
  • Piruvato desidrogenase em acetil CoA
  • Piruvato carboxilase em oxaloacetato
• Ambos os produtos podem combinar → citrato
• Citrato pode cruzar para o citosol (transporte de citrato) → convertido novamente em acetil CoA + oxaloacetato
  • Enzima: citrato liase
  • Requer trifosfato de adenosina (ATP)
  • Induzida pela insulina
• Oxaloacetato → malato
  • Enzima: malato desidrogenase citosólica
  • Converte NADH → NAD+
• Malato → piruvato → pode ser reutilizado na mitocôndria
  • Enzima: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+)-dependente malato desidrogenase)
  • Produz NADPH
  • Libera CO ₂

Síntese de ácido palmítico

O processo de síntese de AG continua no citoplasma:

• Acetil CoA + CO ₂ → malonil CoA (etapa regulatória importante)
  • Enzima: acetil CoA carboxilase
  • Requer:
    • Biotina
    • ATP
  • Ativado/induzido por:
    • Insulina
    • Citrato
  • Inibido por:
    • Glucagon
    • Palmitoil-CoA (inibição de feedback)
• A sintase de ácido graxo é necessária para reações subsequentes.
• CoA é substituído por proteína transportadora de acil (ACP): acetil-CoA e malonil-CoA → malonil-ACP e acetil-ACP
• Malonil-ACP + acetil-ACP → cadeia beta-cetoacil de 4 carbonos
  • Enzima: beta-cetoacil ACP sintase
  • Lançamentos:
    • grupo ACP
    • CO₂
• Redução da cetona no carbono beta
  • Enzima: beta-cetoacil ACP redutase
  • NADPH → NADP
• A molécula de água é removida pela 3-hidroxiacil ACP desidrase → ligação dupla trans
• A ligação dupla é reduzida a uma ligação simples → molécula de ácido graxo
  • Enzima: enoil ACP redutase
  • NADPH → NADP
• A molécula resultante cresceu 2 carbonos → o processo se repete até um máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
• A tioesterase hidrolisa a ligação ácido graxo-ACP → ácido palmítico

Alongamento e dessaturação

• Alongamento:
  • Ácidos graxos com mais de 16 carbonos são sintetizados no RE e nas mitocôndrias.
  • O processo é semelhante (o malonil-CoA fornece 2 unidades de carbono para a cadeia em crescimento).
• Dessaturação:
  • Os ácidos graxos saturados sofrem dessaturação no RE.
  • As dessaturases fazem ligações duplas até o 9º carbono.
  • Nota: Os ácidos graxos com ligações duplas no 12º e 15º carbonos são conhecidos como essenciais porque devem ser incluídos na dieta.

Oxidação

Descrição Geral

A oxidação beta é o processo de quebra de ácidos graxos.

• Ocorre nas mitocôndrias e peroxissomos
• Processa 2 carbonos de cada vez
• Gera mais ATP por carbono do que o açúcar
• O processo é semelhante ao inverso da síntese de ácidos graxos

Preparação para oxidação

Antes que a oxidação aconteça, os ácidos graxos precisam ser ativados no citoplasma e transportados para a mitocôndria.

• Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e ácidos graxos de cadeia média (MCFAs) se difundem livremente nas mitocôndrias.
• Os ácidos graxos de cadeia longa (LCFAs) são ativados pela acil-CoA sintetase e requerem que a carnitina entre na matriz mitocondrial (“carnitina shuttle”).
  • Ácido graxo → acil-CoA graxo
    • ATP → adenosina monofosfato (AMP) + pirofosfato
    • Liberações: H ₂ O
  • Ácido graxo acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase I (CPT I))
  • A acil-carnitina está agora no espaço intermembranar da mitocôndria.
  • Uma carnitina acilcarnitina translocase (CACT) ajuda a mover a acil-carnitina através da membrana interna.
  • O processo inverso acontece dentro da mitocôndria: acil-carnitina → FA acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase II (CPT II))

Etapas da oxidação beta

• Oxidação de ácido graxo acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (trans- intermediário)
  • Enzima: acil-CoA desidrogenase (3 formas)
    • Corrente longa
    • Cadeia média
    • Cadeia curta
  • Flavina adenina dinucleotídeo (FAD) → FADH2 (usado para a geração de ATP)
  • Enzima determinante da taxa
• Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
  • Enzima: enoil-CoA hidratase
  • Adiciona H ₂ O
• Oxidação de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
  • Enzima: hidroxiacil-CoA desidrogenase
  • NAD+ → NADH (usado para a geração de ATP)
• Clivagem de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
  • Enzima: tiolase
  • Os produtos são levados ao ciclo do ácido cítrico ou usados para formar corpos cetônicos.
• Líquido: cada palmitoil CoA produz:
  • 2 ATP usado para ativação
  • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
  • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
  • 8 acetil-CoA → 80 ATP (via ciclo do ácido cítrico)
  • Total: 108 ATP (rendimento: 106 ATP)

Oxidação de ácidos graxos insaturados

• A oxidação beta é realizada até que uma ligação dupla cis seja alcançada.
• A enoil-CoA isomerase altera a ligação dupla para uma configuração trans.
• A 2,4 dienoil-CoA redutase combina ligações duplas trans e cis em uma única ligação dupla trans entre os carbonos 3 e 4.
• A enoil-CoA isomerase move a ligação dupla para os carbonos 2 e 3.
• A oxidação beta prossegue normalmente.

Ácidos graxos de cadeia longa

Para ácidos graxos com > 20 carbonos:

• A oxidação começa nos peroxissomos.
• O ₂ é usado para produzir H ₂ O ₂ na 1ª etapa.
• FADH2 não é gerado.
• Uma vez curto o suficiente, o ácido graxo é transferido para a mitocôndria para a oxidação beta.

Ácidos graxos de cadeia ímpar

Ácidos graxos com número ímpar de carbonos produzem propionil-CoA (3 carbonos).

• Propionil-CoA carboxilase transforma propionil-CoA → metilmalonil-CoA
• A metilmalonil-CoA mutase converte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
• Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.

Cetonas

Síntese

Ocorre:

• Em certos estados fisiológicos, onde o oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese:
  • Fome ou jejum
  • ↓ Dieta de carboidratos
  • Exercício extenuante
  • Deficiência de insulina
• Nas mitocôndrias dos hepatócitos

Processo:

• Os ácidos graxos sofrem beta oxidação → NADH, ATP, acetil CoA
• Oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese → não pode se combinar com acetil CoA
• Tiolase combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
• HMG-CoA sintase combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
• HMG-CoA liase cliva HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
• O acetoacetato pode ser:
  • Reduzido pela 3-hidroxibutirato desidrogenase → beta-hidroxibutirato
  • Espontaneamente descarboxilado → acetona

Usar

• O fígado é incapaz de utilizar os corpos cetônicos → os libera no sangue
• Ocupado por vários tecidos, incluindo:
  • Músculos
  • Rim
  • Cérebro (em níveis sanguíneos elevados, como em estados de fome)
• Lá, eles podem ser oxidados para energia:
  • 3-hidroxibutirato desidrogenase oxida beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH pode continuar a produzir ATP)
  • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
  • Tiolase cliva acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir 20 ATP)

Relevância Clínica

• Eicosanóides: essas moléculas sinalizadoras são feitas pela oxidação do ácido araquidônico, que é derivado do ácido linoleico (um ácido graxo essencial). Existem diferentes famílias de eicosanóides, incluindo prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, lipoxinas e leucotrienos. As moléculas desempenham papéis vitais nas cascatas de inflamação e coagulação, bem como na adesão plaquetária.
• Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina pode aumentar a oxidação beta dos ácidos graxos devido à influência do glucagon. Uma superabundância de acetil-CoA levará à produção de corpos cetônicos, resultando em acidose metabólica. Indivíduos com CAD podem apresentar hálito “frutado”, devido ao acúmulo de acetona, que é liberada durante a respiração.
• Distúrbios do metabolismo de ácidos graxos: um grupo de condições genéticas causadas por interrupções na oxidação beta ou na via de transporte da carnitina. Devido à incapacidade do corpo de quebrar os ácidos graxos, essas gorduras se acumulam no fígado e em outros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas comumente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. A triagem de recém-nascidos pode detectar essas doenças, e o sequenciamento de DNA geralmente é realizado para confirmar o diagnóstico. O manejo inclui mudanças na dieta ou suplementação de substrato.
• Síndrome de Zellweger: um distúrbio congênito raro do peroxissomo caracterizado pela redução ou ausência de peroxissomos funcionais, que impede o catabolismo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFAs), resultando em seu acúmulo nas membranas das células neuronais e interrupção da função normal. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, má alimentação, convulsões e certas características físicas distintas, notadamente características faciais e malformações esqueléticas. Não há cura para a síndrome de Zellweger.