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Metabolismo de los Ácidos Grasos

El metabolismo de los ácidos grasos incluye los procesos de descomponer los ácidos grasos para generar energía (catabólico) o crear ácidos grasos para su almacenamiento o uso (anabólico). Además de ser una fuente de energía, los ácidos grasos también se pueden utilizar para membranas celulares o moléculas de señalización. La síntesis y la oxidación beta son casi opuestas entre sí, y se requieren reacciones especiales para sus variaciones (ácidos grasos insaturados, ácidos grasos de cadena muy larga. La síntesis se produce en el citoplasma celular, mientras que la oxidación se produce en las mitocondrias. El transporte a través de las membranas dentro de una célula requiere procesos adicionales, como los transportadores de citrato y carnitina. En ciertos estados fisiológicos, un aumento en la oxidación de ácidos grasos puede conducir a la producción de cuerpos cetónicos, que también pueden emplearse como fuente de energía, particularmente en el cerebro y los músculos.

Última actualización: 2 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Clasificación

Los ácidos grasos se clasifican según la saturación y la longitud de su cadena de carbono.

Saturación:

  • Saturados: sin enlaces dobles
  • Insaturados:
    • Monoinsaturado: 1 enlace doble carbono‒carbono
    • Poliinsaturados: ≥ 2 enlaces dobles carbono‒carbono
    • La mayoría de los ácidos grasos insaturados naturales tienen enlaces dobles cis (2 grupos R están en el mismo lado del doble enlace).

Longitud:

  • Cadena corta (2–6 átomos de carbono)
  • Cadena media (8‒12 carbonos)
  • Cadena larga (14–18 carbonos)
  • Cadena muy larga (20‒26 carbonos)

Sistema de numeración

  • Sistema de numeración delta:
    • Los carbonos se numeran desde el grupo carboxilo (COOH) hacia el grupo metilo (CH3).
    • Generalmente de izquierda → derecha
  • Sistema de numeración omega:
    • Los carbonos se cuentan desde el grupo CH3 hacia el grupo COOH.
    • Generalmente de derecha → izquierda
Sistemas de numeración delta y omega para ácidos grasos

Comparación de los sistemas de numeración delta y omega para ácidos grasos:
En el sistema de numeración delta (verde), los carbonos se numeran desde el grupo carboxilo (COOH) (izquierda) hasta el grupo metilo (CH3) (derecha). Lo contrario ocurre en el sistema de numeración omega (rojo).

Imagen por Lecturio.

Utilidad

Los ácidos grasos se utilizan para:

  • Almacenamiento y fuente de energía alternativa (como triacilglicéridos/triglicéridos)
  • Membranas celulares
  • Moléculas de señalización de lípidos (e.g., diacilgliceroles, ceramidas, eicosanoides)

Síntesis de Ácidos Grasos

Conversión de glucosa

Se necesita glucosa para producir acetil CoA, el cual se requiere para la síntesis de ácidos grasos.

  • La glucosa entra a los hepatocitos → se somete a glucólisis → piruvato
  • El piruvato ingresa a las mitocondrias → convertido por:
    • Piruvato deshidrogenasa a acetil CoA
    • Piruvato carboxilasa a oxaloacetato
  • Ambos productos se pueden combinar → citrato
  • El citrato puede pasar al citosol (transportador de citrato) → se convierte nuevamente en acetil CoA + oxaloacetato
    • Enzima: citrato liasa
    • Requiere adenosina trifosfato
    • Inducido por insulina
  • Oxalacetato → malato
    • Enzima: malato deshidrogenasa citosólica
    • Convierte nicotinamida adenina dinucleótida → nicotinamida adenina dinucleótido oxidado
  • Malato → piruvato → se puede reutilizar en la mitocondria
    • Enzima: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (dependiente de la malato deshidrogenasa)
    • Produce nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
    • Libera CO2

Síntesis de ácido palmítico

El proceso de síntesis de ácidos grasos continúa en el citoplasma:

  • Acetil CoA + CO2 → malonil CoA (paso regulatorio importante)
    • Enzima: acetil CoA carboxilasa
    • Requiere:
      • Biotina
      • Adenosín trifosfato
    • Activado/inducido por:
      • Insulina
      • Citrato
    • Inhibido por:
      • Glucagón
      • Palmitoil-CoA (inhibición por retroalimentación)
  • La sintasa de ácidos grasos es necesaria para las reacciones posteriores.
  • CoA es reemplazado por la proteína transportadora de acilo: acetil-CoA y malonil-CoA → malonil-ACP y acetil-ACP
  • Malonil-ACP + acetil-ACP → cadena beta-cetoacilo de 4 carbonos
    • Enzima: beta-cetoacil ACP sintasa
    • Libera:
      • Grupo proteina transportadora de acilo
      • CO2
  • Reducción de la cetona en el carbono beta
    • Enzima: beta-cetoacil ACP reductasa
    • NADPH → NADP
  • La molécula de agua es eliminada por 3-hidroxiacil ACP deshidratasa → doble enlace trans
  • El doble enlace se reduce a un enlace simple → molécula de ácido graso
    • Enzima: enoil ACP reductasa
    • NADPH → NADP
  • La molécula resultante ha aumentado en 2 carbonos → el proceso se repite hasta un máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
  • La tioesterasa hidroliza el enlace ácido graso-ACP → ácido palmítico
Síntesis de ácidos grasos saturados

El proceso de síntesis de ácidos grasos:
Esta serie de reacciones se repite, añadiendo en cada ciclo 2 carbonos a la cadena de ácidos grasos en crecimiento, hasta alcanzar el máximo de 16 carbonos (ácido palmítico). La sintasa de ácidos grasos es el complejo multienzimático responsable.
(a): acetiltransferasa
(b): maloniltransferasa
(c): beta-cetoacil ACP sintasa
(d): Beta-cetoacil ACP reductasa
(e): 3-hidroxiacil ACP deshidratasa
(f): enoil ACP reductasa
NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida
NADP +: fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidada
ACP: proteína transportadora de acilo

Imagen:Saturated Fatty Acid Synthesis” por Hbf878. Licencia: CC0 1.0

Elongación y desaturación

  • Elongación:
    • Los ácidos grasos de más de 16 carbonos se sintetizan en el retículo endoplasmático y las mitocondrias.
    • El proceso es similar (malonil-CoA proporciona 2 unidades de carbono a la cadena en crecimiento).
  • Desaturación:
    • Los ácidos grasos saturados se desaturan en el retículo endoplasmático
    • Las desaturasas forman enlaces dobles hasta el noveno carbono.
    • Nota: Los ácidos grasos con enlaces dobles en los carbonos 12vo y 15vo se conocen como esenciales porque deben incluirse en la dieta.
Estructura del ácido graso insaturado

Estructura de un ácido graso insaturado. No es posible formar dobles enlaces más allá de la posición delta #9.

Imagen por Lecturio.

Oxidación

Descripción General

La beta oxidación es el proceso de descomposición de los ácidos grasos.

  • Ocurre en mitocondrias y peroxisomas
  • Proceden 2 carbonos al mismo tiempo
  • Genera más adenosín trifosfato por carbono que el azúcar
  • El proceso es similar al inverso de la síntesis de ácidos grasos
Diagrama que compara la síntesis y oxidación de ácidos grasos

Diagrama que compara la síntesis y oxidación de ácidos grasos.

Imagen por Lecturio.

Preparación para la oxidación

Antes que ocurra la oxidación, los ácidos grasos deben activarse en el citoplasma y transportarse a la mitocondria.

  • Los ácidos grasos de cadena corta y los ácidos grasos de cadena media se difunden libremente en las mitocondrias.
  • Los ácidos grasos de cadena larga son activados por la acil-CoA sintetasa y requieren carnitina para ingresar a la matriz mitocondrial («transporte de carnitina»).
    • Ácido graso → acil-CoA graso
      • Adenosín trifosfato → adenosín monofosfato + pirofosfato
      • Libera: H2O
    • Ácido graso acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I))
    • La acil-carnitina se encuentra ahora en el espacio intermembranal de la mitocondria.
    • Una carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) ayuda a mover la acilcarnitina a través de la membrana interna.
    • El proceso inverso ocurre dentro de la mitocondria: acil-carnitina → AG acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II))
Transporte de moléculas de acil-coa graso a través de la membrana mitocondrial

Diagrama que muestra el transporte de moléculas grasas de acil-CoA a través de la membrana mitocondrial a través de la lanzadera de carnitina.

Imagen por Lecturio.

Pasos de la oxidación beta

  • Oxidación de ácidos grasos acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (intermediario trans)
    • Enzima: acil-CoA deshidrogenasa (3 formas)
      • Cadena larga
      • Cadena media
      • Cadena corta
    • Dinucleótido de flavina y adenina → FADH2 (utilizado para la generación de adenosín trifosfato)
    • Enzima determinante de la velocidad
  • Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
    • Enzima: enoil-CoA hidratasa
    • Agrega H2O
  • Oxidación de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
    • Enzima: hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
    • NAD+ → NADH (utilizado para la generación de adenosín trifosfato)
  • Escisión de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
    • Enzima: tiolasa
    • Los productos se llevan al ciclo del ácido cítrico o se utilizan para formar cuerpos cetónicos.
  • Cada palmitoil CoA produce:
    • 2 ATP utilizados para la activación
    • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
    • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
    • 8 acetil-CoA → 80 ATP (a través del ciclo del ácido cítrico)
    • Total: 108 ATP (rendimiento: 106 ATP)

Oxidación de ácidos grasos insaturados

  • La oxidación beta se lleva a cabo hasta que se alcanza un enlace doble cis.
  • Enoil-CoA isomerasa cambia el enlace doble a una configuración trans.
  • 2,4 dienoil-CoA reductasa combina enlaces dobles trans y cis en un solo enlace doble trans entre los carbonos 3 y 4.
  • Enoil-CoA isomerasa mueve el enlace a los carbonos 2 y 3.
  • La beta oxidación procede normalmente.
Oxidación de ácidos grasos insaturados

Diagrama que muestra las reacciones necesarias para el comienzo de la oxidación de ácidos grasos insaturados.

Imagen por Lecturio.

Ácidos grasos de cadena larga

Para ácidos grasos con > 20 carbonos:

  • La oxidación comienza en los peroxisomas.
  • El O2 se utiliza para producir H2O2 en el primer paso.
  • No se genera FADH2
  • Una vez que es lo suficientemente corto, el ácido graso se transfiere a la mitocondria para la beta oxidación.

Ácidos grasos de cadena impar

Los ácidos grasos con un número impar de carbonos producen propionil-CoA (3 carbonos).

  • Propionil-CoA carboxilasa convierte propionil-CoA → metilmalonil-CoA
  • La metilmalonil-CoA mutasa convierte el metilmalonil-CoA → succinil-CoA
  • Succinil-CoA es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico.
Síntesis de succinil-coa a partir de propionil-coa

Diagrama que muestra las reacciones necesarias para la síntesis de succinil-CoA a partir de propionil-CoA. Succinil-CoA es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico.

Imagen por Lecturio.

Cetonas

Síntesis

Ocurre:

  • En ciertos estados fisiológicos, donde el oxaloacetato se desvía hacia la gluconeogénesis:
    • Inanición o ayuno
    • Dieta baja en carbohidratos
    • Ejercicio agotador
    • Deficiencia de insulina
  • En las mitocondrias de los hepatocitos

Proceso:

  • Los ácidos grasos sufren oxidación beta → NADH, ATP, acetil CoA
  • El oxaloacetato se desvía hacia la gluconeogénesis → no se puede combinar con acetil CoA
  • La tiolasa combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
  • La HMG-CoA sintasa combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
  • HMG-CoA liasa escinde HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
  • El acetoacetato puede ser:
    • Reducido por 3-hidroxibutirato deshidrogenasa → beta-hidroxibutirato
    • Espontáneamente descarboxilado → acetona

Uso

  • El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos → los libera a la sangre
  • Tomado por múltiples tejidos, incluyendo:
    • Músculos
    • Riñónes
    • Cerebro (en niveles sanguíneos altos, como en estados de inanición)
  • Allí, se pueden oxidar para obtener energía:
    • La 3-hidroxibutirato deshidrogenasa oxida el beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH puede producir ATP)
    • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
    • La tiolasa escinde acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para producir 20 ATP)

Relevancia Clínica

  • Eicosanoides: estas moléculas de señalización se fabrican por oxidación del ácido araquidónico, que se deriva del ácido linoleico (un ácido graso esencial). Existen diferentes familias de eicosanoides, incluidas las prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas, lipoxinas y leucotrienos. Las moléculas juegan un papel vital en las cascadas de inflamación y coagulación, así como en la adhesión plaquetaria.
  • Cetoacidosis diabética: la ausencia de insulina puede aumentar la beta oxidación de los ácidos grasos por influencia del glucagón. Una sobreabundancia de acetil-CoA dará lugar a la producción de cuerpos cetónicos, lo que provocará una acidosis metabólica. Las personas con cetoacidosis diabética pueden tener un aliento «afrutado», que se debe a la acumulación de acetona, que se libera durante la respiración.
  • Trastornos del metabolismo de los ácidos grasos: un grupo de condiciones genéticas causadas por interrupciones en la oxidación beta o en la vía de transporte de la carnitina. Debido a la incapacidad del cuerpo para descomponer los ácidos grasos, estas grasas se acumulan en el hígado y otros órganos internos. Las presentaciones clínicas de cada trastorno varían, pero comúnmente incluyen hipoglucemia, cardiomiopatía, encefalopatía, convulsiones, miopatía y disfunción hepática. La evaluación de recién nacidos puede detectar estas enfermedades y, por lo general, se realiza la secuenciación del ADN para confirmar el diagnóstico. El tratamiento incluye cambios en la dieta o suplementos de sustrato.
  • Síndrome de Zellweger: un raro trastorno congénito del peroxisoma caracterizado por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales, lo que impide el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga, lo que da como resultado su acumulación en las membranas de las células neuronales y la interrupción de la función normal. Los síntomas están presentes desde el momento del nacimiento e incluyen hipotonía, mala alimentación, convulsiones y ciertas características físicas distintivas, en particular características faciales y malformaciones esqueléticas. No hay cura para el síndrome de Zellweger.

Referencias

  1. Botham, KM, & Mayes, PA. (2018). Biosynthesis of fatty acids and eicosanoids. In Rodwell, VW, et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1163593486 
  2. Botham, KM., & Mayes, PA. (2018). Oxidation of fatty acids: Ketogenesis. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192486 
  3. Lovera, C, et al. (2012). Sudden unexpected infant death (SUDI) in a newborn due to medium-chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency with an unusual severe genotype. Italian Journal of Pediatrics. 38, 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095120/ 
  4. Turner, N, et al. (2014). Fatty acid metabolism, energy expenditure, and insulin resistance in muscle. Journal of Endocrinology. 220(2), T61-T79. https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/220/2/T61.xml
  5. DiTullio, D, & Dell’Angelica, EC. (Eds.). (2019). Lipid metabolism. In Fundamentals of Biochemistry: Medical Course & Step 1 Review. McGraw Hill. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2492&sectionid=204926092

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