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Metabolismo do Grupo Heme

O grupo heme corresponde a uma porfirina que contem ferro (constituída por 4 grupos pirrol), sintetizada maioritariamente na medula óssea e no fígado. O grupo heme faz parte da constituição de muitas substâncias essenciais, incluindo dos citocromos, da mioglobina e hemoglobina. As suas funções biológicas são, o transporte de gases (por exemplo, O2) e a transferência de eletrões. A biossíntese do grupo heme é um processo constituído por 8 etapas, iniciado pela síntese do ácido aminolevulínico. A disponibilidade do ferro interfere com a produção do grupo heme, dado que a última etapa envolve a inserção do ferro. Este ião é obtido através da dieta e da decomposição de produtos que contém grupo heme. Nos processos catabólicos, o heme é convertido em pigmentos biliares, ocorrendo a produção de bilirrubina. As mutações associadas às enzimas que participam na síntese do grupo heme levam a um grupo de patologias conhecidas como porfirias, e os defeitos no catabolismo do heme causam hiperbilirrubinemias.

Última atualização: 4 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura e Função do Grupo Heme

Estrutura

  • O grupo heme apresenta uma estrutura plana que contem um anel de porfirina com um átomo de ferro no centro (ferroprotoporfirina).
  • O heme está presente em:
    • Hemoglobina
    • Mioglobina
    • Citocromos
    • Peroxidase
    • Catalase
    • Triptofano pirolase
    • Sintase de óxido nítrico (ON)
  • Os 4 principais tipos de grupo heme são:
    • Heme A: parte do complexo IV do sistema de transporte de eletrões
    • Heme B:
      • O tipo mais frequente de hemoglobina
      • Presente na hemoglobina, mioglobina, peroxidase e ciclooxigenase
    • Heme C: presente nas proteínas do citocromo c e nas ligações via cisteína
    • Heme O: desempenha funções nas oxidases bacterianas

Função

  • Transporte de O2 dos pulmões para os tecidos
  • Transporte de CO2 e protões dos tecidos para os pulmões, para ser excretado
  • Ao nível dos citocromos, promove a oxidação e a redução do ferro, que é essencial na cadeia de transporte dos eletrões

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Biossíntese do Grupo Heme

O grupo heme é sintetizado nos normoblastos, mas não nos eritrócitos maduros. A sua biossíntese ocorre em 8 etapas.

1.ª Etapa

A 1.ª etapa consiste na síntese do ácido aminolevulínico.

  • A succinil coenzima A (CoA) e a glicina condensam (na presença de piridoxal fosfato) formando o ácido delta-aminolevulínico:
    • Enzima: ácido aminolevulínico sintase (etapa limitante da velocidade da via)
    • Local: mitocôndrias
    • Processo controlado pela presença de proteínas de ligação ao Fe²⁺
  • Devido ao envolvimento do piridoxal fosfato (uma forma ativa da vitamina B6) na síntese do ácido delta-aminolevulínico, caso ocorra deficiência da piridoxina, pode observar-se anemia.
  • A presença de mutações no ALAS2 (gene para a sintase do ácido aminolevulínico eritroide) causa anemia sideroblástica ligada ao cromossoma X (o ferro acumula-se devido à diminuição da produção do grupo heme).
Primeiro passo do metabolismo do heme

1.ª etapa do metabolismo do grupo heme

Imagem por Lecturio.

2.ª Etapa

A 2.ª etapa consiste na formação de porfobilinogénio (PBG).

  • Duas moléculas de ácido aminolevulínico deslocam-se para o citosol e condensam-se para formar o PBG (um pirrol), ocorrendo a remoção de duas moléculas de água durante a etapa:
    • Enzima: desidratase do ácido aminolevulínico ou a sintase do PBG
    • Local: citosol
    • A desidratase do ácido aminolevulínico é sensível ao Mg2+ e ao pH e é facilmente inativada por metais pesados.
  • O envenenamento por chumbo pode prejudicar esta etapa. (A desidratase do ácido aminolevulínico é inibida pelo chumbo.)
  • A doença genética rara caracterizada pelo défice da enzima, leva à porfiria da desidratase do ácido aminolevulínico.
Etapa 2 do metabolismo do heme

2.ª etapa do metabolismo do grupo heme
Formação de porfobilinogénio

Imagem por Lecturio.

3.ª Etapa

A 3.ª etapa consiste na formação de hidroximetilbilano (HMB).

  • 4 moléculas de PBG condensam-se para formar HMB, um tetrapirrol linear.
    • Enzima: desaminase do PBG/sintase do HMB
    • Local: citosol
    • As moléculas ligam-se através dos seus anéis de amina.
  • A redução da atividade da enzima resulta em porfiria intermitente (patologia na qual ocorre acumulação dos precursores da porfirina).
Etapa 3 do metabolismo do heme

3.ª etapa do metabolismo do grupo heme:
Formação de hidroximetilbilano

Imagem por Lecturio.

4.ª Etapa

A 4.ª etapa consiste na formação de uroporfirinogénio (UPG).

  • O HMB (composto linear) é convertido em UPG III:
    • Enzima: sintase do UPG III
    • Local: citosol
    • A ciclização do HMB linear resulta no UPG III, que corresponde ao 1.º intermediário cíclico da via.
    • O HMB também pode ciclonizar espontaneamente em UPG I (não fisiológico), sendo necessário que a sintase do UPG III o transforme em UPG III.
  • A deficiência enzimática ocorre na doença autossómica recessiva designada por porfiria eritropoiética congénita.
Step 4 of heme metabolism

4.ª etapa do metabolismo do grupo heme:
Formação do uroporfirinogénio

Imagem por Lecturio.

5.ª Etapa

A 5.ª etapa consiste na síntese de coproporfirinogénio (CPG) III.

  • Envolve a descarboxilação da UPG III a CPG III com a eliminação de 4 moléculas de CO 2:
    • Os grupos acetato são descarboxilados em grupos metil.
    • Enzima: descarboxilase do uroporfirinogénio (UROD, pela sigla em inglês)
    • Local: citosol
  • A presença de mutações na UROD causa porfiria cutânea tardia e porfiria hepatoeritropoiética.
Etapa 5 do metabolismo do heme

5.ª etapa do metabolismo do grupo heme:
Formação de coproporfirinogénio III

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6.ª Etapa

A 6.ª etapa corresponde à síntese de protoporfirinogénio (PPG).

  • Oxidação do CPG III a PPG IX:
    • Para que esta reação ocorra é necessário a presença de oxigénio molecular.
    • Ocorre a descarboxilação de 2 cadeias laterais propiónicas em grupos vinil.
    • Enzima: oxidase do CPG (CPOX, pela sigla em inglês)
    • Local: mitocôndrias
  • A presença de quantidades reduzidas da oxidase do CPG III leva à coproporfiria hereditária.
Etapa 6 do metabolismo do heme

6.ª etapa do metabolismo do grupo heme:
Síntese de protoporfirinogêéio

Imagem por Lecturio.

7.ª Etapa

A 7.ª etapa consiste na formação de protoporfirina (PP).

  • O PPG IX é convertido em PP IX através de processos de oxidação:
    • As pontes de metileno são oxidadas em pontes de metenil.
    • Enzima: Oxidade PPG (PPOX, pela sigla em inglês)
    • Local: mitocôndrias
  • A porfiria variegata é causada pela presença de mutações na PPOX.
Etapa 7 do metabolismo do heme

7.ª etapa do metabolismo do grupo heme:
Formação de protoporfirina a partir do protoporfirinogénio IX

Imagem por Lecturio.

8.ª Etapa

A 8.ª etapa consiste na formação do grupo heme.

  • Fixação do ferro ao PP:
    • O ferro é inserido na região central do anel de porfirina.
    • Enzima: ferroquelatase (FECH, pela sigla em inglês)/heme sintase
    • A enzima também facilita a quebra da ligação do PP com o Zn, formando Zn PP.
    • Local: mitocôndrias
  • A presença de mutações que afetam a FECH podem levar à protoporfiria eritropoiética (EPP, pela sigla em inglês).
  • O chumbo também inibe a FECH.
A etapa final do metabolismo do heme

A 8.ª e última etapa do metabolismo do grupo heme:
Formação do grupo heme

Imagem por Lecturio.

Resumo da síntese do grupo heme

Tabela: Etapas da síntese do grupo heme
Etapa Local do processo Enzima Doença associada com a presença de mutações genéticas enzimáticas
1. Síntese de ácido aminolevulínico Mitocôndria Sintase do ácido aminolevulínico
  • Anemia sideroblástica ligada ao cromossoma X (associada com mutações de perda de função da sintase 2 do ácido aminolevulínico)
  • Protoporfiria ligada ao X (associada com mutações de ganho de função da sintase do ácido aminolevulínico 2)
2. Formação de porfobilinogénio (PBG) Citosol Desidratase do ácido aminolevulínico ou sintase do PBG Porfiria da desidratase do ácido aminolevulínico
3. Formação de hidroximetilbilano (HMB) Desaminase do PBG/Sintase do HMB Porfiria aguda intermitente
4. Formação de uroporfirinogénio (UPG) Sintase do UPG III Porfiria eritropoiética congénita
5. Síntese de coproporfirinogênio (CPG) III Desxarboxilase do UPG Porfiria cutânea tardia e porfiria hepatoeritropoiética
6. Síntese de protoporfirinogénio (PPG) Mitocôndria Oxidase do CPG Coproporfiria hereditária
7. Formação de protoporfirina (PP) Oxidase do protoporfirinogénio Porfiria variegata
8. Formação do grupo heme Ferroquelatase/sintase do heme Protoporfiria eritropoiética
O ALA e o PBG são precursores da porfirina
Síntese de heme

Síntese do grupo Heme:
O processo de síntese do grupo heme ocorre na mitocôndria e no citoplasma.
Nas mitocôndrias, a succinil coenzima A (CoA) combina-se com a glicina para formar o ácido aminolevulínico.
Esta reação é catalisada pela sintase do ácido aminolevulínico. O ácido aminolevulínico sai para o citoplasma, onde 2 moléculas de ácido aminolevulínico condensam-se para produzir o porfobilinogénio (PBG). As etapas subsequentes levam à formação do coproporfirinogénio III, que é transportado de volta para a mitocôndria. A oxidase facilita a conversão do coproporfirinogénio III em protoporfirinogénio IX, que é convertido em protoporfirina IX. O ferro é inserido na protoporfirina IX, formando o grupo heme (catalisado pela ferroquelatase).

Imagem por Lecturio.

Regulação da Síntese do Grupo Heme

  • A síntese do grupo heme ocorre principalmente na medula óssea (> 80%) e no fígado.
  • A taxa de síntese depende da expressão do gene ALAS (para a sintase do ácido aminolevulínico):
    • O gene ALAS2 regula a sintase do ácido aminolevulínico no eritrócito.
    • O gene ALAS1 desempenha um papel no fornecimento do grupo heme a células não eritroides.
  • Outros fatores:
    • Disponibilidade de ferro (↓ ferro, ↓ tradução do gene ALAS2)
    • A síntese do grupo heme deve ser coordenada com a síntese de globina para produzir hemoglobina.
  • ↓ Síntese do grupo heme:
    • O excesso de heme exerce um feedback negativo na expressão do gene ALAS → ↓ produção da sintase do ALA
    • Hemina:
      • Produzido quando o ferro ferroso é oxidado a ferro férrico na presença de heme livre em excesso
      • ↓ produção da sintase do ácido aminolevulínico e transporte mitocondrial
    • ↑ Concentração celular de glicose:
      • Previne a indução da sintase do ácido aminolevulínico
      • Justifica a administração de glicose num ataque agudo de porfiria
  • ↑ Síntese do grupo heme:
    • Heme intracelular baixo (como, por exemplo, quando a heme oxigenase hepática degrada o heme) → estimula a produção da sintase do ácido aminolevulínico
    • A hipoxemia induz a libertação de eritropoietina a nível renal, com consequente aumento da produção de eritrócitos e hemoglobina.
  • Fármacos e outros agentes:
    • O chumbo inibe as etapas catalisadas pela ferroquelatase e pela desidratase do ácido aminolevulínico.
    • A isoniazida diminui a disponibilidade da piridoxal fosfato.
    • Os fármacos que são metabolizados via citocromo P450 (que contém o grupo heme), como os barbitúricos, induzem a síntese de heme.

Catabolismo do Grupo Heme

O grupo heme decompõem-se, com consequente formação de produtos finais como os pigmentos biliares, como a bilirrubina excretada pela bílis. As etapas de catabolismo do grupo heme são as seguintes:

  • A degradação inicia-se nos macrófagos do baço, que removem da circulação os eritrócitos senescentes e danificados.
  • Os eritrócitos são removidos pelas células do sistema reticuloendotelial, sendo que aquando da sua lise ocorre a libertação de hemoglobina.
    • O grupo heme é oxidado a biliverdina pela heme oxigenase.
    • A biliverdina é então reduzida a bilirrubina pela biliverdina redutase.
  • A bilirrubina é transportada para o fígado e é conjugada com o ácido glucurónico.
  • A bilirrubina conjugada é transportada para o intestino delgado através do ducto biliar e depois para o intestino grosso.
  • A bilirrubina é convertida em urobilinogénio através da redução feita pelas bactérias:
    • Uma pequena fração é reabsorvida e sofre excreção renal. (A urobilina é responsável pela coloração amarelada da urina.)
    • No intestino grosso, o urobilinogénio é convertido em estercobilinogénio, que é posteriormente oxidado em estercobilina. (A estercobilina é responsável pela coloração acastanhadas das fezes.)
  • A circulação entero-hepática consiste na reabsorção do urobilinogénio no intestino, com consequente regresso ao fígado através do sistema porta.
Circulação extra-hepática normal da bilirrubina

Circulação extra-hepática normal da bilirrubina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Metabolismo do Ferro

Absorção e transporte de ferro

Absorção de ferro:

  • Fontes de ferro:
    • Comida/dieta
    • Decomposição de produtos que contém ferro (por exemplo, hemoglobina)
    • Libertação das reservas reticuloendoteliais
  • O ferro dietético é absorvido pelos enterócitos no duodeno e jejuno proximal.
    • O ferro no estado férrico (Fe³⁺) é reduzido ao estado ferroso (Fe²⁺) pela ferrirredutase presente na superfície dos enterócitos.
    • O ácido ascórbico favorece a redução do ferro férrico ao estado ferroso.
    • O transportador de metal divalente (DMT1, pela sigla em inglês) transporta o Fe²⁺ (não Fe³⁺) da superfície apical dos enterócitos para o interior da célula.
    • Os outros transportadores incluem endossomas e transportadores do grupo heme.
    • Para que o ferro atinja a circulação, a ferroportina ajuda a exportar o ferro da célula intestinal.

Transporte do ferro:

  • Para que a ferroportina transporte o ferro para fora da célula, é necessário este estar sob a forma Fe³⁺ para se ligar à transferrina (em circulação).
  • O Fe²⁺ é oxidado a Fe³⁺ com a ajuda de hefaestina (proteína membranar que contém cobre e que apresenta atividade de ferroxidase).
  • O Fe³⁺ entra em circulação ligado à transferrina (proteína sintetizada a nível hepático e com função de transporte do ferro).
  • Desta forma, o ferro é transportado para os tecidos.
  • A transferrina liga-se aos recetores da transferrina, expressos em quantidades significativas nas células com maior necessidade de ferro (por exemplo, na medula eritroide).
Férrico intestinal

A redutase férrica (Fe 3+) intestinal reduz o Fe 3+ (férrico) a Fe 2+ (ferroso). O Fe 2+ é transportado do lúmen para a célula epitelial intestinal através do transportador de metal divalente 1 (DMT1, pela sigla em inglês), transportador do heme (HT) e/ou endossomas. O Fe 2+ pode ser convertido novamente em Fe 3+ e ligado à transferrina dentro da célula intestinal ou pode ser transportado para o sangue pela ferroportina (FP) e hefestina (HP). O ferro oxidado (Fe 3+), que se liga à transferrina plasmática, é transportado pela circulação até os tecidos.

Imagem por Lecturio.

Armazenamento do ferro

  • A transferrina transporta o ferro para:
    • Hematopoiese na medula óssea
    • Armazenamento de ferro no fígado (local de armazenamento primário) e outros órgãos
    • Processos celulares que requerem ferro
  • Formas de armazenamento do ferro:
    • Ferritina:
      • Principal proteína de armazenamento do ferro
      • 4500 átomos de ferro (quando totalmente preenchida)
  • Hemossiderina: ↑ ferro → a ferritina forma grânulos de hemossiderina (pigmento de hemossiderina = agregados de micelas de ferritina)
Armazenamento de ferro

Armazenamento do ferro:
A transferrina transporta o ferro para a hematopoiese na medula óssea, armazenamento no fígado (local de armazenamento primário), e noutros órgãos, e para processos celulares que requerem ferro.

Imagem por Lecturio.

Regulação do Ferro

  • Regulação a nível molecular através do elemento de resposta ao ferro (IRE, pela sigla em inglês) e proteínas de ligação ao IRE (IRBPs, pela sigla em inglês) ou proteínas reguladoras do ferro (IRPs, pela sigla em inglês):
    • Envolvida na regulação pós-transcricional de genes relacionados com o ferro
    • Controla a absorção, o armazenamento e a libertação do ferro a nível celular
    • IRE: parte da região não traduzida (UTR, pela sigla em inglês) do mRNA dos genes alvo (por exemplo, ferritina, recetor de transferrina e outras proteínas metabolizadoras de ferro)
      • A ferritina e a ferroportina têm os IREs no 5′ UTR.
      • O recetor de transferrina (TfR, pela sigla em inglês) tem os IREs na 3′ UTR (onde a ligação das IRBP protege da degradação por parte da nuclease).
    • IRBPs: potenciador ou inibidor da tradução, que se liga ao ferro ou ao IRE, dependendo da regulação que é necessária
  • Na deficiência de ferro (níveis baixos de ferro):
    • Ferritina:
      • Não é necessário ferritina ou ferro para armazenamento, dado que existem baixos níveis de ferro para a utilização pelas células.
      • Os IRBPs ligam-se aos IREs de ferritina na UTR 5′ e bloqueiam o início da tradução.
      • Menor quantidade de ferritina a libertar ferro para as células.
    • TfR:
      • Como é necessária a transferrina, os IRBPs ligam-se aos IREs do TfR e produzem um efeito diferente.
      • A ligação do IRBP a IREs na UTR 3′ estabiliza o mRNA (protegendo-o das endonucleases).
      • Esta ligação permite uma maior tradução de TfR, aumentando a absorção do ferro.
  • Excesso de ferro (níveis elevados de ferro):
    • Ferritina:
      • É necessária ferritina para ligar o excesso de ferro.
      • O ferro liga-se aos IRBPs (impedindo que a ligação dos IREs), o que permite a tradução da ferritina.
    • TfR:
      • O ferro em excesso liga-se aos IRBPs.
      • A dissociação dos IRBPs dos IREs na 3′ UTR expõe os transcritos a endonucleases, aumentando a degradação do mRNA.
      • Assim, ocorre a inibição da absorção do ferro.

Regulação da disponibilidade do ferro

Em certas condições é necessário ocorrer uma diminuição ou aumento na absorção de ferro e nos níveis de ferro circulante. Esta via é regulada pela hepcidina:

  • Peptídeo derivado do fígado que regula a concentração plasmática do ferro
  • Ações (através da ligação da ferroportina):
    • Inibe a absorção intestinal de ferro
    • Inibe a libertação de ferro dos macrófagos com eritrócitos senescentes
  • Deteção de ferro mediada por diferentes proteínas:
    • Proteína HFE (ferro hereditário)
    • TfR2
    • Hemojuvelina
  • Afetada por:
    • ↑ Ferro: ↑ hepcidina para diminuir os níveis de ferro
    • ↑ Inflamação: ↑ hepcidina para limitar a disponibilidade do ferro para os microorganismos
    • ↑ Eritropoietina: ↓ hepcidina para aumentar o ferro necessário para a hematopoiese

Relevância Clínica

  • Hemocromatose hereditária: patologia autossómica recessiva mais frequentemente associada a mutações no gene HFE . Ocorre um aumento da absorção intestinal do ferro, com a sua deposição em vários órgãos, como no fígado, coração, pele e pâncreas. A apresentação clínica inclui a tríade de cirrose, diabetes e pele bronzeada. O diagnóstico é feito através do estudo da cinética do ferro, que mostra uma elevação da transferrina e da ferritina. É recomendado o rastreio genético para os membros da família. O tratamento consiste na flebotomia (ou, em alguns casos, no tratamento com quelantes do ferro) para prevenir a progressão da doença. A presença de fibrose hepática é um fator de mau prognóstico.
  • Porfirias: grupo de patologias metabólicas causadas por uma perturbação na síntese do grupo heme. Normalmente, a porfiria é causada por um defeito enzimático hereditário. Dependendo da enzima envolvida, os padrões da doença diferem, sendo que as variantes podem ser clinicamente diferenciadas entre formas agudas e não agudas. Os doentes com porfiria apresentam erupções cutâneas fotossensíveis e, por vezes, sintomas sistémicos, como dor abdominal e neuropatia. O tratamento das porfiria consiste na evicção de fatores desencadeantes, como a exposição solar e o consumo de álcool. Quando ocorrem crises, o tratamento é dirigido para o alívio dos sintomas.
  • Icterícia: coloração amarelada anormal da pele e/ou escleras causada pela acumulação de bilirrubina. A hiperbilirrubinemia é causada por um aumento na produção de bilirrubina ou uma diminuição na captação hepática, conjugação ou excreção de mesma. Normalmente, as etiologias envolvem o fígado e podem ser pré-hepáticas, intra-hepáticas ou pós-hepáticas. Outros sintomas que ocorrem na hiperbilirrubinemia são, o prurido, a coloração clara das fezes e escura da urina. O diagnóstico é feito com base nos estudos da função hepática e em exames de imagem. A abordagem é focada no tratamento da patologia subjacente.

Referências

  1. Anderson, K., Sood, G. (2020). Porphyrias: An overview. UpToDate. Retrieved October 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/porphyrias-an-overview
  2. Chung, J., Chen, C., Paw, B. (2012). Heme metabolism and erythropoiesis. Current Opinions in Hematology. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086261/
  3. Ogun, A.S., Joy, N.V., Valentine M. (2021). Biochemistry, heme synthesis. StatPearls. Retrieved October 26, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537329/ 
  4. Porteus, M., Mantanona, T. (2018). Blood. Chapter 14 of Janson, L.W., Tischler, M.E. (Eds.), The Big Picture: Medical Biochemistry. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2355&sectionid=185845059
  5. Zhang, D.-L., Ghosh, M.C., Rouault, T.A. (2014). The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis—an update. Front Pharmacol 5:124. https://doi.org/10.3389/fphar.2014.00124 
  6. Zhou, Z.D., Tan, E.K. (2017). Iron regulatory protein (IRP)-iron responsive element (IRE) signaling pathway in human neurodegenerative diseases. Molecular Neurodegeneration 12:75. https://doi.org/10.1186/s13024-017-0218-4 

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