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Metabolismo do Colesterol

O colesterol consiste num lípido importante, utilizado em variadas funções biológicas. Esta molécula pode ser sintetizada a partir da acetil-CoA endógena ou ser obtida a partir dos alimentos, através da sua absorção no trato GI. O colesterol deve ser transportado na corrente sanguínea por lipoproteínas, dado ser lipofílico. Posteriormente é captado pelos hepatócitos ou tecidos periféricos. Nestes locais, o colesterol pode ser armazenado, utilizado como componente das membranas celulares ou como precursor de hormonas esteroides. O organismo humano não é capaz de degradar a estrutura de anel do colesterol, logo, o único mecanismo possível para a sua excreção é através da produção de ácidos biliares.

Última atualização: 25 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Síntese

Via do mevalonato

A via de síntese do colesterol sobrepõe-se com a síntese de corpos cetónicos. Esta via inclui as seguintes etapas:

  • A enzima tiolase catalisa a associação de 2 moléculas de acetil-coenzima A (CoA; precursora) → acetoacetil-CoA
  • A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) sintase adiciona outra molécula de acetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
  • HMG-CoA redutase → mevalonato:
    • Papel imprescindível na síntese do colesterol
    • É a única etapa enzimática regulada (inibição por feedback negativo realizada pelo colesterol)
    • Funciona como alvo de fármacos que visam baixar os níveis de colesterol (estatinas)
  • Mevalonato → precursores isoprenoides (por descarboxilação do mevalonato):
    • Pirofosfato de isopentenilo (IPP, pela sigla em inglês)
    • Pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP, pela sigla em inglês)
  • O IPP e o DMAPP associam-se → pirofosfato de geranilo (geranilo-PP, pela sigla em inglês)
  • É adicionado outro IPP → pirofosfato de farnesila (farnesila-PP, pela sigla em inglês)
  • Ocorre a união entre 2 moléculas de farnesila-PP → esqualeno
  • Ocorre a modificação do esqualeno → lanosterol (Nota: A acetil-CoA é a única base de construção até este momento.)
  • Lanosterol → colesterol
    • 19 etapas
    • É necessária uma grande quantidade de energia

Importância

O colesterol é um:

  • Precursor das seguintes substâncias:
    • Ácidos biliares
    • Hormonas esteroides
    • Vitamina D
  • Componente das membranas celulares

Transporte e Captação

Noções básicas de lipoproteínas

  • Função: transporte de diferentes lípidos entre células-alvo
    • Colesterol
    • Ácidos gordos
    • Triacilglicerol (triglicerídeos)
  • Composição:
    • Triglicerídeos
    • Colesterol
    • Ésteres de colesterol
    • Fosfolípidos
    • Proteínas (apoproteínas (apo) A, B, C e E)
  • Tipos de lipoproteínas (por ordem de densidade):
    • Quilomícrons
    • VLDL
    • IDL
    • LDL
    • HDL
  • Densidade das lipoproteínas:
    • Os quilomícrons são os menos densos.
      • ↑ Conteúdo de triglicerídeos
      • ↓ Teor de proteínas
    • O HDL é o mais denso.
      • ↓ Teor de triglicerídeos
      • ↑ Conteúdo de proteína

Composição das lipoproteínas

Tabela: Composição das lipoproteínas
Lipoproteína Colesterol/
éster de colesterol
Triglicerídeos Proteínas Fosfolípidos
Quilomícrons 1%/3% 85% 2% 8%
VLDL 7%/10% 55% 9% 20%
IDL 8%/30% 26% 11% 22%
LDL 10%/35% 10% 20% 20%
HDL 4%/12% 5% 45% 25%

Transporte

  • Emulsificação do colesterol com sais biliares no intestino → emulsão viaja através da parede intestinal
  • O colesterol e os triglicerídeos são empacotados como quilomícrons (sintetizados nas células epiteliais intestinais):
    • Viajam para a circulação linfática → corrente sanguínea → capilares
    • Os quilomícrons perdem parte do seu conteúdo → restos de quilomícrons
      • A apo C ativa a lipoproteína lipase (LPL) → os triglicerídeos são digeridos em ácidos gordos
      • Ocorre mais frequentemente no tecido muscular e adiposo
  • Os remanescentes de quilomícrons viajam para o fígado → o conteúdo é armazenado
  • O fígado pode empacotar e libertar na corrente sanguínea estes conteúdos como VLDL:
    • Viaja para o tecido periférico
    • O VLDL perde parte de seu conteúdo (novamente, via LPL) → convertido em IDL
  • O IDL pode:
    • Viajar para o fígado → degradado
    • Ser convertido em LDL na circulação periférica
  • LDL absorvido por várias células → digerido → libertado colesterol
  • O HDL produzido pelo fígado:
    • Elimina componentes lipídicos, especialmente colesterol, de:
      • Membranas celulares
      • Outras lipoproteínas
    • A lecitina:colesterol acetiltransferase (LCAT, pela sigla em inglês) converte colesterol → ésteres de colesterol
    • Os ésteres de colesterol são transferidos para outras lipoproteínas → transportados para o fígado para serem:
      • Empacotados com as VLDL
      • Convertidos em ácidos biliares → excretados
Movimento do colesterol por todo o corpo

Movimento do colesterol por todo o corpo:
O movimento no sangue é destacado a verde.
FFA, pela sigla em inglês: ácido gordo livre

Imagem por Lecturio.

Captação celular

Mecanismo:

  • O LDL liga-se ao receptor da superfície celular
  • Endocitose mediada por clatrina → trás o colesterol para as células
  • pH baixo nos endossomas-lisossomas → LDL libertado do recetor
  • O recetor de LDL é reciclado → retorna à superfície da célula
  • O LDL é decomposto por proteases e lipases.
  • O colesterol e os esteres de colesterol podem ser:
    • Usados para sintese de:
      • Ácidos biliares
      • Esteroides
    • Armazenado

Regulação:

  • Dentro da célula, o colesterol inibe:
    • Expressão do recetor de LDL → acentua a ↓ da captação de LDL pela célula
    • HMG-CoA redutase → ↓ síntese de colesterol
  • Enzima proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, pela sigla em inglês):
    • Secretada pelo fígado
    • Liga-se aos recetores de LDL → promove a endocitose e a degradação do recetor de LDL

Excreção

  • O corpo não consegue degradar a estrutura do anel de colesterol → este deve ser excretado como ácidos biliares nas fezes
  • Os ácidos biliares primários (ácido cólico, ácido desoxicólico) são sintetizados a partir do colesterol no fígado:
    • 7-alfa-hidroxilase converte colesterol → 7-alfa-hidroxicolesterol
    • São necessárias várias etapas para produzir:
      • Ácido cólico
      • Ácido quenodesoxicólico
    • Pode posteriormente ser conjugado com:
      • Glicina → ácido glicocólico ou ácido glicoquenocólico
      • Taurina → ácido taurocólico ou ácido tauroquenocólico
  • Armazenado na vesícula biliar
  • Secretado no lúmen intestinal → ajuda na digestão e absorção de lípidos
    • A maioria é reabsorvida no íleo → regressa ao fígado através do circulação entero-hepática → inibe a síntese de ácidos biliares
    • Alguns são modificados por bactérias → ácidos biliares secundários → podem regressar à circulação entero-hepática
    • Aproximadamente 5% são excretados nas fezes
Estruturas químicas dos ácidos biliares

Estruturas químicas dos ácidos biliares

Imagem por Lecturio.

Hormonas Esteroides

  • As hormonas esteróides são compostos lipofílicos sintetizados a partir do colesterol e incluem:
    • Progestinas
    • Estrogénios
    • Androgénios
    • Glucocorticoides
    • Mineralocorticoides
  • Sintetizadas pelas glândulas endócrinas:
    • Gónadas:
      • Testículos
      • Ovários
    • Glândulas suprarrenais
  • Síntese hormonal:
    • 1º passo é a conversão do colesterol → pregnenolona
    • A pregnenolona é então convertida → progesterona
    • A progesterona é o precursor de outras hormonas.
  • Funções:
    • Maturação dos caracteres sexuais
    • Metabolismo
    • Inflamação e função imunológica
    • Equilíbrio sal/água
    • Regulação da pressão arterial
Tabela: Hormonas esteroides e as suas funções
Local de
síntese
Classe Hormona primária Funções
Glândulas suprarrenais Glucocorticoides Cortisona
  • Anti-inflamatório
  • Imunossupressor
  • Regula a resposta ao stress
Mineralocorticoides Aldosterona
  • Retenção de sódio/água
  • Excreção de potássio
Gónadas Progestinas Progesterona
  • Estimula o endométrio durante o ciclo menstrual
  • Mantém a gravidez
  • Inibe a lactação durante a gravidez
Estrogénios Estradiol Desenvolvimento sexual, diferenciação e maturação das características sexuais primárias e secundárias
Androgénios Testosterona

Vídeos recomendados

Relevância Clínica

  • Estatinas: inibidores competitivos da HMG-CoA redutase no fígado. A inibição resulta na diminuição da formação de colesterol intra-hepatocitário, resultando na regulação positiva dos recetores de LDL e, em última análise, na redução dos níveis séricos de LDL e triglicerídeos. As indicações para prescrição incluem prevenção de doença cardiovascular primária ou secundária em indivíduos com dislipidemia.
  • Inibidores de PCSK9: anticorpos monoclonais contra a PCSK9, que bloqueiam a ligação desta enzima aos recetores de LDL. Esta ligação previne a degradação dos recetores de LDL, permitindo o aumento da captação celular de LDL e a sua eliminação da corrente sanguínea. Por esse motivo, os inibidores de PCSK9 são prescritos para a hiperlipidemia.
  • Dislipidemia: frequentemente ocorre como elevação do colesterol plasmático e/ou triglicerídeos. Existem diversas potenciais etiologias, incluindo genética, ingestão alimentar, fármacos e condições médicas (e.g., diabetes, DRC, hipotiroidismo). As consequências podem incluir doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, pancreatite e esteatose hepática.
  • Aterosclerose: forma comum de doença arterial na qual a deposição de lípidos forma uma placa nas paredes dos vasos sanguíneos. A aterosclerose manifesta-se como estenose do vaso e é uma fonte de doença tromboembólica. As manifestações clínicas dependem dos vasos específicos afetados e incluem, principalmente, doença arterial coronariana, doença carotídea e doença vascular periférica.

Referências

  1. Botham KM, Mayes PA. (2018). Cholesterol synthesis, transport, & excretion. Chapter 26 of Rodwell BW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill Education. Retrieved from accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160189958
  2. Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 125:13–22. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.02.001
  3. Alphonse PA, Jones PJ. (2016). Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: the reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 51:519–536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7
  4. Luo J, Yang H, Song BL. (2019). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 21:225–245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7
  5. Infante RE, Radhakrishnan A. (2017). Continuous transport of a small fraction of plasma membrane cholesterol to endoplasmic reticulum regulates total cellular cholesterol. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife.25466
  6. Robinson JG. (2020). Disorders of lipid metabolism. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine, 26th ed. Elsevier.

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