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Metabolismo del Colesterol

El colesterol es una molécula lipídica importante que se utiliza para muchas funciones biológicas. El colesterol puede ser sintetizado a partir de acetil-CoA endógeno o absorberse de los alimentos en el tracto gastrointestinal. Debido a que el colesterol es lipofílico, debe transportarse en el torrente sanguíneo a través de lipoproteínas, donde puede ser tomado por los hepatocitos o los tejidos periféricos. Allí, el colesterol puede almacenarse, usarse en las membranas celulares o usarse como precursor de hormonas esteroides. El cuerpo humano no puede degradar la estructura del anillo del colesterol, por lo que el único mecanismo para la excreción potencial es a través de la producción de ácidos biliares.

Última actualización: Jul 26, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Síntesis

Vía del mevalonato

La ruta de síntesis del colesterol se superpone con la síntesis de cuerpos cetónicos. Los pasos de este proceso incluyen:

  • Tiolasa cataliza la unión de 2 moléculas de acetil-coenzima A (CoA; precursor) → acetoacetil-CoA
  • 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) sintasa agrega otro acetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
  • HMG-CoA reductasa → mevalonato:
    • Papel crítico en la síntesis de colesterol.
    • Único paso enzimático regulado en el proceso (inhibición por retroalimentación del colesterol)
    • Objetivo para medicamentos para reducir el colesterol (estatinas)
  • Mevalonato → precursores isoprenoides (mediante la descarboxilación del mevalonato):
    • Pirofosfato de isopentenilo
    • Pirofosfato de dimetilalilo
  • IPP y DMAPP se combinan → pirofosfato de geranilo (geranil-PP)
  • Se agrega otro IPP → farnesil pirofosfato (farnesil-PP)
  • 2 moléculas de farnesil-PP se unen → escualeno
  • El escualeno se modifica → lanosterol (Nota: Acetil-CoA es el bloque de construcción exclusivo hasta este punto).
  • Lanosterol → colesterol
    • 19 pasos
    • Requiere una gran cantidad de energía

Importancia

El colesterol es un:

  • Precursor de:
    • Ácidos biliares
    • Hormonas esteroides
    • Vitamina D
  • Componente de las membranas celulares

Transporte y Absorción

Fundamentos de las lipoproteínas

  • Función: transporte de diferentes lípidos entre células objetivo
    • Colesterol
    • Ácidos grasos
    • Triacilglicerol (triglicérido)
  • Composición:
    • Triglicéridos
    • Colesterol
    • Ésteres de colesterol
    • Fosfolípidos
    • Proteínas (apoproteínas (apo) A, B, C y E)
  • Tipos de lipoproteínas (en orden de densidad):
    • Quilomicrones
    • Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés)
    • Lipoproteína de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés)
    • Lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés)
    • Lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés)
  • Densidad de lipoproteínas:
    • Los quilomicrones son los menos densos.
      • ↑ Contenido de triglicéridos
      • ↓ Contenido de proteína
    • La HDL es la más densa.
      • ↓ Contenido de triglicéridos
      • ↑ Contenido de proteína

Composición de las lipoproteínas

Tabla: Composición de las lipoproteínas
Lipoproteína Colesterol/
éster de colesterol
Triglicéridos Proteína Fosfolípido
Quilomicrones 1%/3% 85% 2% 8%
VLDL 7%/10% 55% 9% 20%
IDL 8%/30% 26% 11% 22%
LDL 10%/35% 10% 20% 20%
HDL 4%/12% 5% 45% 25%

Transporte

  • Emulsificación del colesterol con sales biliares en el intestino → la emulsión viaja a través de la pared intestinal
  • El colesterol y los triglicéridos se empaquetan como quilomicrones (sintetizados en las células epiteliales intestinales):
    • Viaje a la circulación linfática → torrente sanguíneo → capilares
    • Los quilomicrones pierden parte de su contenido → restos de quilomicrones
      • Apo C activa la lipoproteína lipasa → los triglicéridos se digieren a ácidos grasos
      • Ocurre más comúnmente en músculo y tejido adiposo.
  • Los restos de quilomicrones viajan al hígado → el contenido se almacena
  • El hígado puede empaquetar y liberar estos contenidos como VLDL en el torrente sanguíneo:
    • Viaja al tejido periférico
    • VLDL pierde parte de su contenido (nuevamente, a través de la lipoproteína lipasa) → convertido a lipoproteína de densidad intermedia
  • Lipoproteína de densidad intermedia puede:
    • Viaje al hígado → degradado
    • Convertir a LDL en circulación periférica
  • LDL captado por varias células → digerido → colesterol liberado
  • HDL producido por el hígado:
    • Elimina los componentes lipídicos, especialmente el colesterol, de:
      • Membranas celulares
      • Otras lipoproteínas
    • La lecitina:colesterol acetiltransferasa convierte el colesterol → ésteres de colesterol
    • Los ésteres de colesterol se transfieren a otras lipoproteínas → se transportan al hígado para ser:
      • Empaquetado con VLDL
      • Convertido en ácidos biliares → excretado
Movimiento del colesterol por todo el cuerpo.

Movimiento del colesterol por todo el cuerpo:
El movimiento en la sangre está resaltado en verde.
FFA: ácido graso libre

Imagen por Lecturio.

Absorción celular

Mecanismo:

  • LDL se une al receptor de la superficie celular
  • Endocitosis mediada por clatrina → lleva colesterol a las células
  • pH bajo en endosoma-lisosomas → LDL liberada del receptor
  • El receptor de LDL se recicla → vuelve a la superficie celular
  • LDL se descompone por proteasas y lipasas.
  • El colesterol y las esterasas de colesterol pueden ser:
    • Usados para:
      • Ácidos biliares
      • Esteroides
    • Almacenados

Regulación:

  • Dentro de la célula, el colesterol inhibe:
    • Expresión del receptor de LDL → ↓ absorción de LDL por la célula
    • HMG-CoA reductasa → ↓ síntesis de colesterol
  • Enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, por sus siglas en inglés):
    • Secretada por el hígado
    • Se une a los receptores de LDL → promueve la endocitosis y la degradación del receptor de LDL

Excreción

  • El cuerpo no puede degradar la estructura del anillo del colesterol → debe excretarse como ácidos biliares en las heces
  • Los ácidos biliares primarios (ácido cólico, ácido desoxicólico) se sintetizan a partir del colesterol en el hígado:
    • 7-alfa-hidroxilasa convierte el colesterol → 7-alfa-hidroxicolesterol
    • Se requieren varios pasos para producir:
      • Ácido cólico
      • Ácido quenodesoxicólico
    • Se pueden conjugar con:
      • Glicina → ácido glucocólico o ácido glucoquenocólico
      • Taurina → ácido taurocólico o ácido tauroquenocólico
  • Almacenados en la vesícula biliar
  • Secretados en el lumen intestinal → ayudan en la digestión y absorción de lípidos
    • La mayoría se reabsorbe en el íleon → regresa al hígado a través de la circulación enterohepática → inhibe la síntesis de ácidos biliares
    • Algunos son modificados por bacterias → ácidos biliares secundarios → pueden volver a la circulación enterohepática
    • Aproximadamente el 5% se excreta en las heces
Estructuras químicas de los ácidos biliares

Estructuras químicas de los ácidos biliares

Imagen por Lecturio.

Hormonas Esteroides

  • Las hormonas esteroides son compuestos lipofílicos sintetizados a partir del colesterol e incluyen:
    • Progestinas
    • Estrógenos
    • Andrógenos
    • Glucocorticoides
    • Mineralocorticoides
  • Sintetizado por glándulas endocrinas:
    • Gónadas:
      • Testículos
      • Ovarios
    • Glándulas suprarrenales
  • Síntesis de hormonas:
    • El 1er paso es la conversión de colesterol → pregnenolona
    • Luego, la pregnenolona se convierte → progesterona
    • La progesterona es el precursor de otras hormonas
  • Funciones:
    • Maduración y características sexuales
    • Metabolismo
    • Inflamación y función inmunológica
    • Equilibrio sal/agua
    • Regulación de la presión arterial
Tabla: Hormonas esteroides y sus funciones
Localización de
síntesis
Clase Hormona primaria Funciones
Glándulas suprarrenales Glucocorticoides Cortisona
  • Antiinflamatoria
  • inmunosupresora
  • Regula la respuesta al estrés
Mineralocorticoides Aldosterona
  • Retención de sodio/agua
  • Excreción de potasio
Gónadas Progestinas Progesterona
  • Estimula el endometrio durante el ciclo menstrual
  • Mantiene el embarazo
  • Inhibe la lactancia durante el embarazo
Estrógenos Estradiol Desarrollo sexual, diferenciación y maduración de las características sexuales primarias y secundarias
Andrógenos Testosterona

Relevancia Clínica

  • Estatinas: inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa en el hígado. La inhibición da como resultado una menor formación de colesterol intrahepatocítico, lo que da como resultado una regulación positiva de los receptores de LDL y, en última instancia, una disminución de los niveles séricos de LDL y triglicéridos. Las indicaciones de prescripción incluyen la prevención de enfermedades cardiovasculares primarias o secundarias en personas con dislipidemia.
  • Inhibidores de PCSK9: anticuerpos monoclonales contra PCSK9, que bloquean la unión de esta enzima a los receptores de LDL. Esta unión evita la degradación de los receptores de LDL, lo que permite una mayor captación celular de LDL y eliminación del torrente sanguíneo. Por esta razón, los inhibidores de PCSK9 se recetan para la hiperlipidemia.
  • Dislipidemia: comúnmente ocurre como colesterol y/o triglicéridos plasmáticos elevados. Existen muchas etiologías potenciales, incluidas genéticas, ingesta dietética, medicamentos y afecciones médicas (e.g., diabetes, ERC, hipotiroidismo). Las secuelas pueden incluir enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, pancreatitis y esteatosis hepática.
  • Ateroslerosis: forma común de enfermedad arterial en la que el depósito de lípidos forma una placa en las paredes de los vasos sanguíneos. La aterosclerosis se manifiesta como estenosis de los vasos y una fuente de enfermedad tromboembólica. Las manifestaciones clínicas dependen de los vasos específicos afectados e incluyen, sobre todo, enfermedad arterial coronaria, enfermedad carotídea y enfermedad vascular periférica.

Referencias

  1. Botham KM, Mayes PA. (2018). Cholesterol synthesis, transport, & excretion. Chapter 26 of Rodwell BW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill Education. Retrieved from accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160189958
  2. Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 125:13–22. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.02.001
  3. Alphonse PA, Jones PJ. (2016). Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: the reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 51:519–536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7
  4. Luo J, Yang H, Song BL. (2019). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 21:225–245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7
  5. Infante RE, Radhakrishnan A. (2017). Continuous transport of a small fraction of plasma membrane cholesterol to endoplasmic reticulum regulates total cellular cholesterol. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife.25466
  6. Robinson JG. (2020). Disorders of lipid metabolism. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine, 26th ed. Elsevier.

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