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Metabolismo das Purinas e Pirimidinas

Metabolismo das Purinas e Pirimidinas

As purinas e pirimidinas são compostos aromáticos heterocíclicos que, juntamente com os grupos açúcar e fosfato, formam os componentes importantes dos nucleotídeos. As purinas incluem a adenina e a guanina, enquanto que as pirimidinas incluem a timina (no ADN), o uracilo (no RNA) e a citosina. A síntese de nucleotídeos de purina segue uma série de reações que utilizam dadores de carbono, aminoácidos (e.g., glutamina, aspartato) e bicarbonato. A via de novo gera monofosfato de inosina (IMP, pela sigla em inglês), que é o precursor do monofosfato de adenosina (AMP, pela sigla em inglês) e monofosfato de guanosina (GMP, pela sigla em inglês). A síntese de purinas é regulada na 1ª e na 2ª etapa. A síntese de nucleotídeos de pirimidina também inclui diferentes reações, produzindo monofosfato de uridina (UMP, pela sigla em inglês), que é convertido em trifosfato de uridina (UTP, pela sigla em inglês) e trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês). Para a formação de timina, uma parte dos desoxirribonucleotídeos, a ribonucleosídeo redutase é necessária para reduzir a porção ribose. A degradação dos nucleotídeos resulta, no caso das purinas, em xantina e depois na produção de ácido úrico, enquanto que a degradação das pirimidinas produzem os aminoácidos β-alanina e β-aminobutirato.

Última atualização: Sep 17, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Termos básicos

Base nitrogenada:

  • Purina:
    • Adenina (A)
    • Guanina (G)
  • Pirimidina:
    • Timina (T)
    • Uracilo (U)
    • Citosina (C)
  • Outras bases menores:
    • Hipoxantina
    • Xantina

Nucleosídeos: 2 componentes:

  • Uma base nitrogenada:
    • Adenina, guanina, timina e citosina no ADN
    • Adenina, guanina, uracilo e citosina no ARN
  • Pentose:
    • Ribose
    • Desoxirribose

Uma ligação beta-N-glicosídica une o primeiro carbono da pentose e o N9 de uma purina ou o N1 de uma pirimidina (e.g., adenosina, guanosina, citidina, timidina, uridina, inosina).

Nucleotídeos: 3 componentes principais:

  • Base nitrogenada
  • Pentose
  • Grupos de fosfato (número variável)

Estas moléculas formam o esqueleto do ADN (e.g., monofosfato de adenosina, monofosfato de guanosina, monofosfato de citidina)

> 1 grupo de fosfato:

A esterificação dos grupos fosfato forma os nucleosídeos difosfatados e trifosfatados correspondentes (e.g., trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês), difosfato de adenosina (ADP, pela sigla em inglês)).

Ácido nucleico:

Polímero de nucleotídeos (e.g., ácido ribonucleico (ARN)).

Structures of purines adenine and guanine

Estrutura das purinas adenina e guanina

Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.
Pyrimidine nucleotides and their structure

Nucleotídeos de pirimidina e as suas estruturas

Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.
Components that build a nucleotide

Componentes que constroem um nucleotídeo

Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.

Mnemónicas

  • NucleoSide: base + Sugar (NucleoSídeo: base + “Açúcar“)
  • NucleoTide: base + sugar + phosphaTe (NucleoTídeo: base + açúcar + fosfaTo)

Importância biomédica

As principais funções dos nucleotídeos:

  • Formam os blocos de construção dos ácidos nucleicos
  • Atuam como cosubstratos e coenzimas em reações bioquímicas
  • Envolvidos em vias de sinalização celular e atuam, também, como segundos mensageiros intracelulares
  • Fornecem energia química na forma de trifosfatos de nucleosídeos, como o ATP (energia em reações como a síntese de aminoácidos, proteínas e membranas celulares)

Síntese de Purinas

Construção da estrutura (síntese de novo)

  • Os nucleotídeos são formados a partir de moléculas simples: aminoácidos (e.g., glutamina), dadores de carbono (e.g., tetrahidrofolato de formil) e bicarbonato.
  • A síntese de nucleotídeos de purina é um processo de multirreação que começa com a conversão da ribose-5-fosfato em 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês).
  • O principal local de síntese é o fígado (intracitoplasmático).
Fontes de átomos para a síntese de purinas

Fontes de átomos para a síntese de purinas
THF: tetrahidrofolato

Imagem por Lecturio.

Etapa 1

Síntese de PRPP

  • A PRPP é o substrato para a síntese de purinas.
  • A ribose-5-fosfato é convertida em PRPP, com fosfatos provenientes do ATP (reação que produz AMP).
  • Enzima: PRPP sintetase/ribose fosfato pirofosfocinase
  • Correlação clínica: hiperatividade da PRPP: distúrbio ligado ao X associado à sobreprodução de nucleotídeos, manifestando-se com ↑ ácido úrico e anomalias do neurodesenvolvimento
Síntese de fosforribosil pirofosfato

Síntese de fosforribosil pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês):
A ribose-5-fosfato (R5P, pela sigla em inglês) é convertida em PRPP. Os fosfatos vêm do ATP e produzem posteriormente AMP. A enzima para a conversão é a PRPP sintetase.

Imagem por Lecturio.

Etapa 2

Formação de 5-fosforribosilamina (PRA, pela sigla em inglês)

  • PRPP + glutamina → PRA
  • O grupo pirofosfato do PRPP é libertado nesta reação.
  • Etapa limitante da taxa de síntese
  • Enzima: amidofosforibosiltransferase
  • A enzima é inibida por:
    • AMP
    • Monofosfato de guanosina (GMP, pela sigla em inglês)
    • Monofosfato de inosina (IMP, pela sigla em inglês)

Etapa 3

Conversão de 5-fosforibosilamina em ribonucleotídeo de glicinamida (GAR, pela sigla em inglês)

  • As etapas subsequentes são complementos para formar um anel de 5 ou 6 membros.
  • A glicina é adicionada ao PRA para formar GAR.
  • A glicina contribui com o C4, C5 e N7.
  • Enzima: GAR sintetase (GARS)/fosforribosilamina glicina ligase

Etapa 4

Formilação de GAR em ribonucleotídeo de formilglicinamida (FGAR, pela sigla em inglês)

  • O formiltetrahidrofolato formila o grupo amina do GAR para formar FGAR, contribuindo com o C8 da purina.
  • Enzima: GAR transformilase/fosforribosil glicinamida formiltransferase

Etapa 5

Conversão da FGAR em ribonucleotídeo de formilglicinamidina (FGAM, pela sigla em inglês)

  • Nesta reação, dependente da adenosina trifosfato (ATP, pela sigla em inglês), a glutamina doa o N3, formando FGAM.
  • Enzima: FGAM sintetase / fosforribosil formil glicinamida sintase

Etapa 6

Formação do anel imidazol da purina

  • Esta é uma reação dependente de ATP que conduz à formação e fecho do anel purínico.
  • O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol (AIR, pela sigla em inglês) é formado a partir desta reação.
  • Enzima: AIR sintetase/fosforribosil formil glicinamida ciclo-ligase

Etapa 7

Carboxilação de AIR

  • Esta é uma carboxilação do AIR, dependente de ATP, para formar o carboxiaminoimidazol ribonucleotídeo (CAIR), na presença de bicarbonato
  • O C6 da purina é uma contribuição do bicarbonato.
  • Enzima: AIR carboxilase

Etapa 8

Formação de ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida) (SAICAR, pela sigla em inglês)

  • A adição de aspartato forma uma ligação amida com o C6, para formar SAICAR.
  • O N1 da purina é fornecido pelo aspartato.
  • Enzima: SAICAR sintetase

Etapa 9

Eliminação do fumarato

  • O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR, pela sigla em inglês) é formado pela clivagem do grupo fumarato.
  • Enzima: Adenilosuccinato liase/5-fosforribosil-4-(N-succinil carboxamida)-5-aminoimidazol liase

Etapa 10

Formilação para formar ribonucleotídeo 5-formaminoimidazol-4-carboxamida (FAICAR, pela sigla em inglês)

  • A formilação ocorre por reação entre o grupo amina do AICAR e o N10-formil tetrahidrofolato para formar FAICAR.
  • O C2 do anel de purina é uma contribuição do N10-formil tetrahidrofolato.
  • Enzima: AICAR transformilase

Etapa 11

Ciclização para formar IMP

  • O monofosfato de inosina é formado pelo fecho enzimático do anel maior do FAICAR, com a libertação de água.
  • O monofosfato de inosina é o precursor do AMP e do GMP.
  • Enzima: IMP ciclohidrolase
Tabela: Resumo da síntese de purinas de novo
Etapa Reação Átomo adicionado Enzima Produtos
1 Ribose-5-fosfato → PRPP Fosfato (a partir de ATP) PRPP sintetase PRPP
2 PRPP + glutamina → 5-fosforribosilamina N9 (da glutamina) Amidofosforribosiltransferase PRA
3 Conversão de PRA em GAR C4, C5, N7 (de glicina) GAR sintetase GAR
4 Formilação de GAR a FGAR C8 (de formil THF) GAR transformilase FGAR
5 Conversão de FGAR em FGAM N3 (da glutamina) FGAM sintetase FGAM
6 Fecho do anel, formando AIR AIR sintetase AR
7 Carboxilação do AIR C6 (a partir do bicarbonato) AIR carboxilase AICAR
8 Formação da SAICAR N1 (de aspartato) SAICAR sintetase SAICAR
9 Fumarato removido AICAR formado Adenilosuccinato liase AICAR
10 FAICAR formado C2 (a partir do formil-THF) AICAR transformilase FAICAR
11 IMP formado IMP ciclohidrolase IMP
AICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida
AIR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de 5-aminoimidazol
FGAM, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de formilglicinamidina
FGAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo formilglicinamida
GAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de glicinamida
IMP, pela sigla em inglês: monofosfato de inosina
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
PRA, pela sigla em inglês: 5-fosforribosilamina
SAICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida)
THF: tetrahidrofolato

Papel do folato

  • O ácido fólico é composto por ácido p-aminobenzoico, glutamina e pteridina e está disponível para utilização na sua forma ativa: ácido tetrahidrofólico (TH4).
  • A falta de folato leva à diminuição da síntese de nucleotídeos.
  • As 2 consequências importantes do défice de ácido fólico são a anemia megaloblástica e a espinha bífida em recém-nascidos (devido ao défice materno de folato).
Estrutura do folato

Estrutura do folato

Imagem por Lecturio.

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Formação de Adenina e Guanina

O monofosfato de inosina é convertido em adenina e guanina como AMP e GMP. Formado a partir do GMP, o trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês) fornece a energia para converter IMP em AMP.

Síntese de monofosfato de guanosina

  • Etapa 1: desidrogenação do IMP
    • A desidrogenação do IMP forma monofosfato de xantosina (XMP, pela sigla em inglês).
    • São libertados iões H+ (aceites pelo NAD+).
    • Enzima: IMP desidrogenase
  • Etapa 2: amidação do XMP
    • Ocorre amidação do XMP (amida da glutamina) e hidrólise de ATP, produzindo GMP.
    • Enzima: GMP sintetase
  • Correlação clínica:
    • O micofenolato, um imunossupressor, inibe a IMP desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), reduzindo a proliferação de células imunes.
Conversão de imp para gmp e depois para gtp

Conversão de IMP em GMP e depois em GTP:
NAD+, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (oxidado)
NADH, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (reduzido)
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
PPi, pela sigla em inglês: pirofosfato

Imagem por Lecturio.

Síntese de AMP

  • Etapa 1: Doação do grupo amina pelo aspartato
    • O grupo amina do aspartato (liga-se ao IMP) + hidrólise do GTP → adenilosuccinato
    • Enzima: adenilosuccinato sintetase
  • Etapa 2: Eliminação do fumarato para formar AMP
    • O adenilosuccinato é convertido enzimaticamente em AMP pela remoção do fumarato.
    • Enzima: adenilosuccinase/adenilossuccinato liase
Conversão de imp em amp e finalmente em atp

Conversão de IMP em AMP e depois em ATP:
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
Pi, pela sigla em inglês: fosfato inorgânico

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Regulação da síntese

A síntese de IMP, ATP e GTP é regulada para controlar a quantidade de nucleotídeos de purina produzidos.

  • A enzima PRPP sintetase (etapa 1) é inibida pelo ADP e pelo GDP.
  • A enzima amidofosforibosiltransferase (etapa 2) é inibida pelo:
    • AMP
    • GMP
    • IMP
  • A enzima adenilosuccinato sintetase (síntese de AMP) é inibida pelo AMP.
  • A enzima IMP desidrogenase (na síntese de GMP) é inibida pelo GMP.
  • Fatores externos que afetam a síntese de purinas incluem análogos das purinas:
    • Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas)
      • 6-Mercaptopurina (6-MP): agente antineoplásico e imunossupressor
      • 6-Tioguanina
      • Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática em 6-MP
    • Fludarabina
    • Cladribina
Reguladores do metabolismo das purinas

Reguladores do metabolismo das purinas

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Purine de novo Metabolism Regulation

Via de Resgate das Purinas

Construção da estrutura

  • Criação de nucleotídeos a partir da degradação de ácidos nucleicos
  • As purinas livres são convertidas novamente nos seus nucleotídeos respetivos, através de vias de resgate.
  • O PRPP é um componente essencial nesta via.
  • As 2 principais enzimas envolvidas são:
    1. Adenina fosforibosiltransferase (APRT, pela sigla em inglês)
    2. Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês)

Reações

  • Breve resumo da via de resgate:
    • Adenina + PRPP ⇋ AMP + PPi (enzima: APRT)
    • Guanina + PRPP ⇋ GMP + PPi (enzima: HGPRT)
    • Hipoxantina + PRPP ⇋ IMP + PPi (enzima: HGPRT)
  • Correlação clínica: Síndrome de Lesch-Nyhan: distúrbio recessivo ligado ao X causado por defeitos na HGPRT (incapazes de resgatar as bases das purinas → ↑ ácido úrico)
Via de resgate que recicla nucleotídeos para utilização

A via de resgate que recicla nucleotídeos para nova utilização

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Importância

  • Em tecidos como os eritrócitos e o cérebro, a via de resgate é importante devido à ausência de síntese de novo de purinas.
  • Esta via economiza o gasto de energia intracelular.

Catabolismo de Nucleotídeos Purínicos

Os ácidos nucleicos (ARN/ADN) são decompostos por nucleases em nucleotídeos. Para degradar os nucleotídeos de purina, o fosfato e a ribose são primeiramente removidos, sendo que reações complementares culminam em xantina e depois em ácido úrico.

Monofosfato de guanosina

  • Conversão de nucleotídeo em nucleosídeo (GMP em guanosina) pela enzima nucleotidase, resultando na remoção de fosfato
  • A guanosina é ainda dividida:
    • A reação culmina em guanina e em ribose-1-fosfato.
    • Enzima: fosforilase de nucleosídeo de purina
  • A desaminação da guanina leva à formação de xantina.
Degradação da guanina

Degradação da guanina

Imagem por Lecturio.

AMP

  • A conversão de ácidos nucleicos (ARN/ADN em AMP e em bases) pode ter diferentes vias, usando diferentes desaminases.
  • 1ª via:
    • AMP → adenosina: catalisada pela enzima purina nucleotidase, com remoção do fosfato
    • A adenosina é convertida em inosina pela adenosina desaminase (ADA, pela sigla em inglês)
    • A inosina é degradada pela purina nucleosídeo fosforilase (PNP, pela sigla em inglês) em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
    • A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidase.
  • 2ª via:
    • AMP → ácido inosínico ou IMP: catalisado pela AMP desaminase
    • O IMP é convertido em inosina pela nucleotidase.
    • A inosina é degradada pela PNP em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
    • A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidase.
  • Correlação clínica:
    • Deficiência da ADA: leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para as células imunes, tais como as células T)
    • Deficiência da PNP: leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para células imunes, tais como as células T) e está também associada a atrasos no desenvolvimento
Degradação da adenina

Degradação da adenina

Imagem por Lecturio.

Xantina

  • Tanto a adenosina como a guanosina são convertidas em xantina.
    • Adenosina → inosina → hipoxantina → xantina
    • Guanosina → guanina → xantina
  • Xantina oxidase:
    • Catalisa hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico
    • O produto final, ácido úrico, é excretado na urina.
  • Correlação clínica: o alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, é utilizado no tratamento da gota.
Degradação de guanina e hipoxantina em ácido úrico

Degradação de guanina e hipoxantina em ácido úrico

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Síntese de Pirimidina

Construção da estrutura (síntese de novo)

  • A base da pirimidina é sintetizada primeiro e depois incorporada no nucleotídeo (o anel é completado antes de ser ligado à ribose-5-fosfato).
  • Fontes dos átomos de carbono e do nitrogénio da pirimidina:
    • A glutamina e o bicarbonato contribuem com o N3 e C2, respectivamente, que se combinam para formar carbamoil fosfato.
    • O aspartato contribui com o N1, C6, C5 e C4
Fontes dos átomos de carbono e nitrogênio na síntese de pirimidina

Fontes dos átomos de carbono e nitrogénio na síntese da pirimidina

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Etapa 1

Síntese de carbamoil fosfato

  • Esta reação ocorre no citoplasma.
  • O nitrogénio da glutamina e o carbono do bicarbonato reagem para formar carbamoil fosfato.
  • Enzima: carbamoil fosfato sintetase II

Etapa 2

Síntese de carbamoil aspartato

  • Etapa limitante da taxa de síntese
  • O carbamoil fosfato reage com o aspartato para produzir carbamoil aspartato.
  • Os átomos C2 e N3 derivam do carbamoil fosfato.
  • Enzima: aspartil transcarbamoilase (ATCase)
    • Ativada pelo ATP
    • Inibida pelo trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês)
A etapa limitante da taxa de síntese de pirimidina

Etapa limitante da taxa de síntese da pirimidina:
A reação converte carbamoil fosfato em carbamoil aspartato, e é catalisada pela aspartil transcarbamoilase (ATCase). As reações subsequentes conduzem, eventualmente, ao produto final, trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês). A ATCase é ativada pelo ATP e inibida pelo CTP.

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Etapa 3

Formação do anel de pirimidina

  • Uma molécula de água é eliminada e o aspartato de carbamoil é convertido num composto do anel (dihidroorotato).
  • Enzima: dihidroorotase

Etapa 4

Oxidação do dihidroorotato

  • A remoção de átomos de hidrogénio (desidrogenação) das posições C5 e C6 produz ácido orótico.
  • Enzima: dihidroorotato desidrogenase
  • Coenzima: NAD

Etapa 5

Formação de orotidina-5-monofosfato (OMP, pela sigla em inglês)

  • Ácido orótico + ribose-5-fosfato → monofosfato de orotidina ou ácido orotidílico
  • O PRPP é o dador da ribose-5-fosfato.
  • Enzima: orotato fosforibosiltransferase (OPRT, pela sigla em inglês)

Etapa 6

Descarboxilação para formar monofosfato de uridina (UMP, pela sigla em inglês)

  • O monofosfato de orotidina sofre descarboxilação.
  • O UMP é produzido pela remoção de C1 na forma de CO2, tornando a uridina a primeira pirimidina a ser sintetizada.
  • Enzima: OMP descarboxilase
  • As etapas subsequentes formam a uridina trifosfato (UTP, pela sigla em inglês) e a citidina trifosfato (CTP, pela sigla em inglês).

Nota: As últimas 2 enzimas nesta via, OPRT e OMP decarboxilase, estão localizadas no mesmo polipéptido, UMP sintase. A UMP sintase catalisa a conversão do ácido orótico em UMP.

Tabela: Resumo da síntese de pirimidina de novo
Etapa Enzima Produtos
1 Carbamoil fosfato sintetase II Fosfato de carbamoil
2 Aspartil transcarbamoilase* Aspartato de carbamoil
3 Dihidroorotase Ácido dihidroorótico
4 Dihidroorotato desidrogenase Ácido orótico
5 Orotato fosforibosiltransferase OMP
6 OMP descarboxilase Monofosfato de uridina
* catalisa a etapa limitante da taxa de síntese
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato
Resumo da síntese de pirimidina

Resumo da síntese da pirimidina, enzimas:
1. CPS II, pela sigla em inglês: carbamoil fosfato sintetase II
2. ATCase: aspartil transcarbamoilase
3. Dihidroorotase
4. Dihidroorotato (DHO) desidrogenase
5. Orotato fosforibosiltransferase
6. Orotidina-5-monofosfato (OMP, pela sigla em inglês) descarboxilase

Imagem por Lecturio.

Síntese de trifosfato de uridina e trifosfato de citidina

O UTP e o CTP são usados na síntese de ARN.

UTP:

  • Etapa 1:
    • A fosforilação da UMP pelo ATP produz difosfato de uridina (UDP, pela sigla em inglês)
    • Enzima: nucleosídeo monofosfato cinase (UMP/CMP cinase)
  • Etapa 2:
    • O UDP é fosforilado em trifosfato de uridina (UTP, pela sigla em inglês) pelo ATP.
    • Enzima: nucleosídeo difosfato cinase (NDPK, pela sigla em inglês)

CTP:

  • O UTP é convertido em CTP (trifosfato de citidina) pela adição de um grupo amina da glutamina.
  • Esta reação requer ATP.
  • Enzima: CTP sintetase
    • Ativada pelo GTP
    • Inibida pelo CTP
Síntese de utp e ctp (trifosfatos)

Síntese de UTP e CTP (trifosfatos)

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Desoxirribonucleotídeos e timina

O ADN é diferente do ARN, porque o ADN tem desoxirribose, em vez de ribose, e timina (5-metiluracil), em vez de uracilo.

Os desoxirribonucleotídeos são gerados a partir dos seus ribonucleotídeos correspondentes.

  • As ribonucleotídeos redutases (RNRs, pela sigla em inglês) reduzem os ribonucleosídeos difosfatos (NDPs, pela sigla em inglês) a desoxirribonucleosídeos difosfatos (dNDPs, pela sigla em inglês).
  • Os dNDPs, por sua vez, são convertidos em desoxirribonucleosídeos trifosfatos (dNTPs, pela sigla em inglês) pela nucleosídeo difosfato cinase (NDPK, pela sigla em inglês).

A timina é uma pirimidina presente no ADN; assim, a porção ribose do nucleotídeo correspondente requer redução.

  • Etapa 1:
    • UDP → dUDP
    • Enzima: ribonucleotídeo redutase
  • Etapa 2:
    • dUDP → dUTP
    • Enzima: NDPK
  • Etapa 3:
    • dUTP → monofosfato de desoxiuridina (dUMP, pela sigla em inglês)
    • Enzima: dUTP difosfohidrolase
  • Etapa 4:
    • dUMP é metilado em monofosfato de desoxitimidina (dTMP, pela sigla em inglês).
    • Enzima: timidilato sintase
    • Requer tetrahidrofolato de metileno (como dador de metil)
  • Etapa 5:
    • dTMP é fosforilado em dTTP (pelo ATP).
    • A fosforilação ocorre em 2 ciclos.

Correlação clínica: 5-fluorouracil: agente antimetabolito (usado em neoplasias) que inibe a timidilato sintase e diminui a síntese de ADN

Formação de timina na forma de dttp

Formação de timina na forma de trifosfato de desoxitimidina (dTTP, pela sigla em inglês)
dTDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxitimidina
dTMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxitimidina
dTTP, pela sigla em inglês: trifosfato de desoxitimidina
dUDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxiuridina
dUMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxiuridina
dUTPase, pela sigla em inglês: desoxiuridina trifosfatase
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
RNR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo redutase
UDP, pela sigla em inglês: difosfato de uridina

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Regulação da síntese

  • A enzima, carbamoil fosfato sintetase (CPS, pela sigla em inglês) II, na etapa 1:
    • Ativada pelo PRPP e ATP
    • Inibida pelo UTP e UDP
  • A enzima ATCase, na etapa 2, é inibida alostericamente pelo CTP.
  • A enzima OMP descarboxilase (etapa 6) é inibida pelo UMP.
  • Fatores externos, incluindo análogos da pirimidina (usados como agentes antineoplásicos):
    • 5-fluorouracilo
    • Capecitabina
    • Citarabina
    • Gencitabina

Via de resgate de nucleotídeos de pirimidina

  • Tal como as purinas, as pirimidinas são recicladas a partir de intermediários derivados de ácidos nucleicos.
  • As reações convertem ribonucleosídeos (uridina, citidina) e desoxirribonucleosídeos (timidina, desoxicitidina) em nucleotídeos.
  • Cinases ou fosforiltransferases catalisam a transferência do grupo fosforil (a partir do ATP) para os difosfatos, produzindo trifosfatos:
    • NDP + ATP → NTP + ADP
    • dNDP + ATP → dNTP + ADP

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Catabolismo de Nucleotídeos de Pirimidina

As células animais degradam os nucleotídeos de pirimidina em bases nitrogenadas, resultando em produtos de degradação como o uracilo e a timina (via redução) no fígado.

  • Como nos nucleotídeos de purina, o ácido nucleico (ARN/ADN) é decomposto por nucleases em nucleotídeos.
  • A citosina é degradada a uracilo pela remoção de um grupo amina.
  • Tanto o uracilo quanto a timina são então reduzidos a diidrouracil e diidrotimina, respetivamente, que sofrem reações posteriores e culminam nos produtos finais:
    • Diidrouracil → β-alanina
    • Dihidrotimina → β-aminobutirato
    • Reação catalisada pela: β-ureidopropionase hepática
    • O β-aminobutirato e a β-alanina são ainda usados no metabolismo dos aminoácidos.
    • Os iões de amónia (NH4+) libertados na degradação destes produtos são usados no ciclo da ureia.
Degradação de uracila e timina

Degradação do uracilo e da timina
NADPH, pela sigla em inglês: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

Imagem por Lecturio.

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Distúrbios do Metabolismo dos Nucleotídeos

Tabela: Distúrbios do metabolismo das purinas
Perturbação Enzima defeituosa Natureza do defeito Manifestações
Hiperuricemia/gota
  • ↑ PRPP sintetase
  • ↓ HGPRT
 ↑ Ácido úrico Articulações inflamadas e dolorosas
Síndrome de Lesch-Nyhan ↓ HGPRT Ausência da enzima → defeito na via de resgate das purinas
  • Puberdade atrasada
  • Automutilação
  • Atraso no desenvolvimento
  • Diminuição da função renal
SCID ↓ ADA Ausência da enzima → ↓ células imunes
  • Infeções de repetição, abcessos cutâneos profundos recorrentes ou abcessos recorrentes em órgãos
  • Candidíase mucocutânea
  • Má evolução estaturo-ponderal
Litíase renal ↓ APRT Mutação autossómica recessiva → Defeito na via de resgate de purinas
  • Cólica renal
  • Infeções urinárias recorrentes
  • Náuseas
  • Vómitos
Xantinúria ↓ Xantina oxidase Hipouricemia
  • Nefrolitíase
  • Lesão renal aguda
ADA, pela sigla em inglês: adenosina desaminase
APRT, pela sigla em inglês: adenina fosforribosiltransferase
HGPRT, pela sigla em inglês: hipoxantina guanina fosforribosiltransferase
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
SCID, pela sigla em inglês: imunodeficiência combinada severa
Tabela: Distúrbios do metabolismo das pirimidinas
Perturbação Enzima defeituosa Manifestações
Acidúria orótica
  • OPRT
  • OMP descarboxilase
  • Má evolução estaturo-ponderal
  • Atraso no desenvolvimento
  • Anemia megaloblástica
Acidúria orótica induzida por fármacos OMP descarboxilase
  • Causada pelo alopurinol e pela 6-azauridina
  • Aumento da excreção de ácido orótico
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato
OPRT, pela sigla em inglês: orotato fosforibosiltransferase

Referências

  1. Moffatt, B. A., Ashihara, H. (2002). Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. https://doi.org/10.1199/tab.0018
  2. Pedley, A. M., Benkovic, S. J. (2017). A new view into the regulation of purine metabolism: the purinosome. Trends in Biochemical Sciences 42:141–154. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.009
  3. Rodwell V.W. (2018). Metabolism of purine & pyrimidine nucleotides. Chapter 33 of Rodwell V.W., et al. (Ed.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187833691
  4. Swanson, T., et al. (2010) Nucleotide and porphyrin metabolism. In: Swanson, T., et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 203–208.

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