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Metabolismo de Purinas y Pirimidinas

Metabolismo de Purinas y Pirimidinas

Las purinas y las pirimidinas son compuestos aromáticos heterocíclicos que, junto con los grupos azúcar y fosfato, forman los componentes importantes de los nucleótidos. Las purinas incluyen adenina y guanina, mientras que las pirimidinas incluyen timina (en el ADN), uracilo (en el ARN) y citosina. La síntesis de nucleótidos de purina sigue una serie de reacciones que utilizan donantes de carbono, aminoácidos (e.g., glutamina, aspartato) y bicarbonato. La vía de novo genera inosina monofosfato (IMP), que es el precursor de adenosina monofosfato (AMP) y guanosina monofosfato (GMP). La síntesis de purinas se regula en los 1ros 2 pasos. La síntesis de nucleótidos de pirimidina también sigue diferentes reacciones, produciendo uridina monofosfato (UMP), que se convierte en uridina trifosfato (UTP) y citidina trifosfato (CTP, por sus siglas en inglés). Para la timina, una parte de los desoxirribonucleótidos, se requiere ribonucleósido reductasa para reducir el resto de ribosa. La degradación de los nucleótidos da como resultado la producción de xantina y luego de ácido úrico en purinas, mientras que las pirimidinas producen los aminoácidos, β-alanina y β-aminobutirato.

Última actualización: Sep 20, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Conceptos básicos

Bases nitrogenadas:

  • Purinas:
    • Adenina (A)
    • Guanina (G)
  • Pirimidinas:
    • Timina (T)
    • Uracilo (U)
    • Citosina (C)
  • Otras bases menores:
    • Hipoxantina
    • Xantina

Nucleósidos: 2 componentes:

  • Una base nitrogenada:
    • Adenina, guanina, timina y citosina en el ADN
    • Adenina, guanina, uracilo y citosina en el ARN
  • Azúcar pentosa:
    • Ribosa
    • Desoxirribosa

Un enlace beta-N-glucosídico une el 1er carbono del azúcar pentosa y N9 de una purina o N1 de una pirimidina (e.g., adenosina, guanosina, citidina, timidina, uridina, inosina).

Nucleótidos: 3 componentes principales:

  • Base nitrogenada
  • Azúcar de pentosa
  • Grupos de fosfato (número variable)

Estas moléculas forman el esqueleto del ADN (e.g., adenosina monofosfato, guanosina monofosfato, citidina monofosfato)

> 1 grupo fosfato:

La esterificación de los grupos fosfato forma los correspondientes nucleósidos difosfatos y trifosfatos (e.g., adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP)).

Ácido nucleico:

Polímero de nucleótidos (e.g., ácido ribonucleico (ARN)).

Structures of purines adenine and guanine

Estructura de las purinas adenina y guanina

Imagen: “123” por Kevin Ahern. Licencia: Dominio Público, recortada por Lecturio.
Pyrimidine nucleotides and their structure

Nucleótidos de pirimidina y sus estructuras.

Imagen: “123” por Kevin Ahern. Licencia: Dominio Público, recortada por Lecturio.
Components that build a nucleotide

Componentes que forman un nucleótido

Imagen: “123” por Kevin Ahern. Licencia: Dominio Público, recortada por Lecturio.

Mnemotecnia

  • NucleóSido: base + Sugar (azúcar, en inglés)
  • NucleóTido: base + azúcar + fosfaTo

Importancia biomédica

Las principales funciones de los nucleótidos:

  • Componentes básicos de los ácidos nucleicos
  • Actúan como cosustratos y coenzimas en reacciones bioquímicas
  • Participan en las vías de señalización celular y también actúan como segundos mensajeros intracelulares
  • Proporcionan energía química en forma de nucleósidos trifosfatos como el ATP (energía en reacciones como la síntesis de aminoácidos, proteínas y membranas celulares)

Síntesis de Purinas

Construcción de la estructura (síntesis de novo)

  • Los nucleótidos se forman a partir de moléculas simples: aminoácidos (e.g., glutamina), donantes de carbono (e.g., tetrahidrofolato de formilo) y bicarbonato.
  • La síntesis de nucleótidos de purina es un proceso de reacción múltiple que comienza con la conversión de ribosa-5-fosfato en 5-fosforribosil-1-pirofosfato.
  • El sitio principal de síntesis es el hígado (intracitoplasmático).
Fuentes atómicas para la síntesis de purinas.

Fuentes atómicas para la síntesis de purinas
THF: tetrahidrofolato

Imagen por Lecturio.

Paso 1

Síntesis de 5-fosforribosil-1-pirofosfato

  • El 5-fosforribosil-1-pirofosfato es el sustrato para la síntesis de purinas.
  • La ribosa-5-fosfato se convierte en 5-fosforribosil-1-pirofosfato, con fosfatos provenientes del ATP (reacción que produce AMP).
  • Enzima: 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa/ribosa fosfato pirofosfoquinasa
  • Correlación clínica: hiperactividad del 5-fosforribosil-1-pirofosfato: trastorno ligado al cromosoma X asociado con la sobreproducción de nucleótidos, que se manifiesta con ↑ ácido úrico y anomalías del neurodesarrollo
Síntesis de fosforribosil pirofosfato

Síntesis de fosforribosil pirofosfato (PRPP):
La ribosa-5-fosfato (R5P) se convierte en PRPP. Los fosfatos provienen del ATP y se produce AMP. La enzima para la conversión es la PRPP sintetasa.

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Paso 2

Formación de 5-fosforribosilamina

  • 5-Fosforribosil-1-pirofosfato + glutamina → 5-fosforribosilamina
  • El grupo pirofosfato de 5-fosforribosil-1-pirofosfato se libera en esta reacción.
  • Reacción limitante
  • Enzima: amidofosforribosiltransferasa
  • La enzima es inhibida por:
    • AMP
    • Guanosina monofosfato (GMP)
    • Inosina monofosfato (IMP)

Paso 3

Conversión de 5-fosforribosilamina en ribonucleótido de glicinamida

  • Los pasos posteriores son adiciones para formar un anillo de 5 o 6 componentes.
  • Se agrega glicina a la 5-fosforribosilamina para formar ribonucleótido de glicinamida.
  • La glicina aporta el C4, C5 y N7.
  • Enzima: ribonucleótido de glicinamida sintetasa/fosforribosilamina glicina ligasa

Paso 4

Formilación del ribonucleótido de glicinamida a ribonucleótido de formilglicinamida

  • El formiltetrahidrofolato formila el grupo amino del ribonucleótido de glicinamida para formar ribonucleótido de formilglicinamida, aportando el C8 de la purina.
  • Enzima: ribonucleótido de glicinamida transformilasa/fosforribosil glicinamida formiltransferasa

Paso 5

Conversión del ribonucleótido de formilglicinamida a ribonucleótido de formilglicinamidina

  • En esta reacción dependiente de adenosina trifosfato (ATP), la glutamina dona el N3, formando ribonucleótido de formilglicinamidina.
  • Enzima: ribonucleótido de formilglicinamidina sintetasa/fosforribosil formil glicinamida sintasa

Paso 6

Formación del anillo de purina imidazol

  • Esta es una reacción dependiente de ATP que conduce a la formación y cierre del anillo de purina.
  • El ribonucleótido de 5-aminoimidazol se forma a partir de esta reacción.
  • Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol sintetasa/fosforribosil formil glicinamida cicloligasa

Paso 7

Carboxilación del ribonucleótido de 5-aminoimidazol

  • Esta es una carboxilación dependiente de ATP del ribonucleótido de 5-aminoimidazol a ribonucleótido de carboxiaminoimidazol, en presencia de bicarbonato
  • El C6 de la purina lo aporta el bicarbonato.
  • Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol carboxilasa

Paso 8

Formación del ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida)

  • La adición de aspartato forma un enlace amida con C6 para formar ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4.
  • El N1 de la purina es aportado por el aspartato.
  • Enzima: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4- sintetasa

Paso 9

Eliminación de fumarato

  • El ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida se forma por la escisión del grupo fumarato.
  • Enzima: adenilosuccinato liasa/5-fosforribosil-4-(N-succinil carboxamida)-5-aminoimidazol liasa

Paso 10

Formilación para formar el ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida

  • La formilación ocurre por reacción entre el grupo amino del 5-aminoimidazol-4-carboxamida y N10-formil tetrahidrofolato para formar ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida.
  • El C2 del anillo de purina lo aporta el tetrahidrofolato de N10-formilo.
  • Enzima: 5-aminoimidazol-4-carboxamida transformilasa

Paso 11

Ciclación para formar IMP

  • La inosina monofosfato se forma por el cierre enzimático del anillo mayor del ribonucleótido de 5-formaminoimidazol-4-carboxamida con liberación de agua.
  • La inosina monofosfato es el precursor de AMP y GMP.
  • Enzima: IMP ciclohidrolasa
Tabla: Resumen de la síntesis de novo de purinas
Paso Reacción Átomo añadido Enzima Producto
1 Ribosa-5-fosfato → PRPP Fosfatos (del ATP) PRPP sintetasa PRPP
2 PRPP + glutamina → 5-fosforribosilamina N9 (de la glutamina) Amidofosforribosiltransferasa PRA
3 Conversión de PRA a GAR C4, C5, N7 (de la glicina) GAR sintetasa GAR
4 Formilación de GAR a FGAR C8 (del THF de formilo) GAR transformilasa FGAR
5 Conversión de FGAR a FGAM N3 (de la glutamina) FGAM sintetasa FGAM
6 Cierre del anillo, formando AIR AIR sintetasa AIR
7 Carboxilación del AIR C6 (del bicarbonato) AIR carboxilasa AICAR
8 Formación de SAICAR N1 (del aspartato) SAICAR sintetasa SAICAR
9 Eliminación de fumarato, formación de AICAR Adenilosuccinato liasa AICAR
10 FAICAR formado C2 (del THF de formilo) AICAR transformilasa FAICAR
11 IMP formado IMP ciclohidrolasa IMP
AICAR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (por sus siglas en inglés)
AIR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol (por sus siglas en inglés)
FGAM: ribonucleótido de formilglicinamidina (por sus siglas en inglés)
FGAR: ribonucleótido de formilglicinamida (por sus siglas en inglés)
GAR: ribonucleótido de glicinamida (por sus siglas en inglés)
IMP: inosina monofosfato
PRPP: pirofosfato de fosforribosil (por sus siglas en inglés)
PRA: 5-fosforribosilamina
SAICAR: ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida) (por sus siglas en inglés)
THF: tetrahidrofolato

Papel del folato

  • El ácido fólico se compone de ácido p-aminobenzoico, glutamina y pteridina y está disponible para su uso en su forma activa: ácido tetrahidrofólico.
  • La falta de folato conduce a una disminución de la síntesis de nucleótidos.
  • 2 consecuencias importantes de la deficiencia de ácido fólico son la anemia megaloblástica y la espina bífida en los recién nacidos (debido a la deficiencia materna de folato).
Estructura del folato

Estructura del folato

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Nucelotide Metabolism: Introduction and De novo Purine Metabolism
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Paths to Guanaine and Adenine Nucleotides

Formación de Adenina y Guanina

La inosina monofosfato se convierte en adenina y guanina como AMP y GMP. Formado a partir de GMP, la guanosina trifosfato (GTP) proporciona la energía para convertir IMP en AMP.

Síntesis de guanosina monofosfato

  • Paso 1: deshidrogenación del IMP
    • La deshidrogenación del IMP forma xantosina monofosfato (XMP).
    • Se liberan iones H+ (y son aceptados por el NAD+).
    • Enzima: IMP deshidrogenasa
  • Paso 2: amidación de XMP
    • Se produce la amidación de XMP (amida de glutamina) y la hidrólisis de ATP, lo que produce GMP.
    • Enzima: GMP sintetasa
  • Correlación clínica:
    • El micofenolato, un inmunosupresor, inhibe la IMP deshidrogenasa, reduciendo la proliferación de células inmunitarias.
Conversión de imp a gmp y luego a gtp

Conversión de IMP a GMP y luego a GTP:
NAD+: nicotinamida adenina dinucleótido (oxidado)
NADH: nicotinamida adenina dinucleótido (reducido)
NDPK: nucleósido difosfato quinasa (por sus siglas en inglés)
PPi: pirofosfato

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Síntesis de AMP

  • Paso 1: donación del grupo amino por aspartato
    • El grupo amino del aspartato (enlaces a IMP) + hidrólisis de GTP → adenilosuccinato
    • Enzima: adenilosuccinato sintetasa
  • Paso 2: eliminación de fumarato para formar AMP
    • El adenilosuccinato se convierte enzimáticamente en AMP mediante la eliminación del fumarato.
    • Enzima: adenilosuccinasa/adenilosuccinato liasa
Conversión de imp a amp y finalmente a atp

Conversión de IMP a AMP y luego a ATP:
NDPK: nucleósido difosfato quinasa (por sus siglas en inglés)
Pi: fosfato inorgánico

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Regulación de la síntesis

La síntesis de IMP, ATP y GTP está regulada para controlar la cantidad de nucleótidos de purina producidos.

  • La enzima 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa (paso 1) es inhibida por ADP y GDP.
  • La enzima amidofosforribosiltransferasa (paso 2) es inhibida por:
    • AMP
    • GMP
    • IMP
  • La enzima adenilosuccinato sintetasa (síntesis de AMP) es inhibida por el AMP.
  • La enzima IMP deshidrogenasa (en la síntesis de GMP) es inhibida por el GMP.
  • Los factores externos que afectan la síntesis de purinas incluyen análogos de purinas:
    • Tiopurinas (inhiben la síntesis de novo de purinas)
      • 6-Mercaptopurina: agente antineoplásico e inmunosupresor
      • 6-Tioguanina
      • Azatioprina (inmunosupresor): se somete a una reducción no enzimática a 6-mercaptopurina
    • Fludarabina
    • Cladribina
Reguladores del metabolismo de las purinas

Reguladores del metabolismo de las purinas

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Purine de novo Metabolism Regulation

Vía de Reciclaje de las Purinas

Construyendo la estructura

  • Generación de nucleótidos a partir de la descomposición de ácidos nucleicos
  • Las purinas libres se vuelven a convertir en sus respectivos nucleótidos a través de vías de reciclaje.
  • El 5-fosforribosil-1-pirofosfato es un componente esencial en esta vía.
  • Las 2 enzimas principales involucradas son:
    1. Adenina fosforribosiltransferasa
    2. Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

Reacciones

  • El breve resumen de la ruta de reciclaje es:
    • Adenina + 5-fosforribosil-1-pirofosfato ⇋ AMP + pirofosfato (enzima: adenina fosforribosiltransferasa)
    • Guanina + 5-fosforribosil-1-pirofosfato ⇋ GMP + pirofosfato (enzima: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa)
    • Hipoxantina + 5-fosforribosil-1-pirofosfato ⇋ IMP + pirofosfato (enzima: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa)
  • Correlación clínica: síndrome de Lesch-Nyhan: trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por un defecto en la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (incapaz de reciclar las bases de purina → ↑ ácido úrico)
Vía de recuperación que recicla nucleótidos para su utilización

La vía de reciclaje que reutiliza nucleótidos para su utilización

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Importancia

  • En tejidos como los eritrocitos y el cerebro, la vía de reciclaje es importante debido a la ausencia de síntesis de purinas de novo.
  • La vía economiza el gasto de energía intracelular.

Catabolismo de Nucleótidos de Purina

El ácido nucleico (ARN/ADN) se descompone en nucleótidos mediante nucleasas. Para degradar los nucleótidos de purina, primero se eliminan el fosfato y la ribosa, y otras reacciones conducen a la xantina y luego al ácido úrico.

Guanosina monofosfato

  • Conversión de nucleótido a nucleósido (GMP a guanosina) por la enzima nucleotidasa, lo que resulta en la eliminación de fosfato
  • La guanosina se descompone aún más:
    • La reacción conduce a guanina y ribosa-1-fosfato.
    • Enzima: purina nucleósido fosforilasa
  • La desaminación de la guanina conduce a la formación de xantina.
Degradación de guanina

Degradación de guanina

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AMP

  • La conversión de ácidos nucleicos (ARN/ADN a AMP a bases) puede tener diferentes vías, utilizando diferentes desaminasas.
  • 1era vía:
    • AMP → adenosina: catalizada por la enzima purina nucleotidasa, con eliminación del fosfato
    • La adenosina se convierte en inosina por la adenosina desaminasa
    • La inosina es degradada por la purina nucleósido fosforilasa a hipoxantina y ribosa-1-fosfato.
    • La hipoxantina es oxidada a xantina por la xantina oxidasa.
  • 2da vía:
    • AMP → ácido inosínico o IMP: catalizada por la AMP desaminasa
    • El IMP se convierte en inosina por la nucleotidasa.
    • La inosina es degradada por la purina nucleósido fosforilasa a hipoxantina y ribosa-1-fosfato.
    • La hipoxantina es oxidada a xantina por la xantina oxidasa.
  • Correlación clínica:
    • Deficiencia de adenosina desaminasa: conduce a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para las células inmunitarias como los linfocitos T)
    • Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa: conduce a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para las células inmunitarias como los linfocitos T) y también se asocia con retraso en el desarrollo
Degradación de la adenina

Degradación de la adenina

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Xantina

  • Tanto la adenosina como la guanosina se convierten en xantina.
    • Adenosina → inosina → hipoxantina → xantina
    • Guanosina → guanina → xantina
  • Xantina oxidasa:
    • Cataliza la reacción de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico
    • El producto final, el ácido úrico, se excreta en la orina.
  • Correlación clínica: el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, se utiliza para el tratamiento de la gota.
Degradación de guanina e hipoxantina en ácido úrico

Degradación de guanina e hipoxantina en ácido úrico

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Catabolism of Guanine Nucleotides and Adenine nucleotides
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Catabolism of Guanaine & Hypoxanthine and Purine Nucleotide Salvage

Síntesis de Pirimidinas

Construcción de la estructura (síntesis de novo)

  • La base de pirimidina se sintetiza primero y luego se incorpora al nucleótido (el anillo se completa antes de unirse a la ribosa-5-fosfato).
  • Fuentes de los átomos de carbono y nitrógeno de la pirimidina:
    • La glutamina y el bicarbonato aportan N3 y C2, respectivamente, que se combinan para formar carbamoil fosfato.
    • El aspartato aporta N1, C6, C5 y C4
Fuentes de los átomos de carbono y nitrógeno en la síntesis de pirimidinas

Fuentes de los átomos de carbono y nitrógeno en la síntesis de pirimidinas

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Paso 1

Síntesis de carbamoil fosfato

  • Esta reacción ocurre en el citoplasma.
  • El nitrógeno de la glutamina y el carbono del bicarbonato reaccionan para formar carbamoil fosfato.
  • Enzima: carbamoil fosfato sintetasa II

Paso 2

Síntesis de carbamoil aspartato

  • Reacción limitante
  • El carbamoil fosfato reacciona con el aspartato para producir carbamoil aspartato.
  • Los átomos C2 y N3 derivan del carbamoil fosfato.
  • Enzima: aspartil transcarbamoilasa
    • Activada por ATP
    • Inhibida por citidina trifosfato (CTP)
El paso limitante de la velocidad de la síntesis de pirimidina.

Reacción limitante de la síntesis de pirimidinas:
La reacción convierte al carbamoil fosfato en carbamoil aspartato, catalizada por la aspartil transcarbamoilasa (ATCase, por sus siglas en inglés). Las reacciones posteriores finalmente conducen al producto final, la citidina trifosfato (CTP). La aspartil transcarbamoilasa es activada por ATP e inhibida por CTP.

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Paso 3

Formación del anillo de pirimidina

  • Se elimina una molécula de agua y el carbamoil aspartato se convierte en un compuesto en forma de anillo (dihidroorotato).
  • Enzima: dihidroorotasa

Paso 4

Oxidación del dihidroorotato

  • La eliminación de átomos de hidrógeno (deshidrogenación) de las posiciones C5 y C6 produce ácido orótico.
  • Enzima: dihidroorotato deshidrogenasa
  • Coenzima: NAD

Paso 5

Formación de orotidina-5-monofosfato (OMP)

  • Ácido orótico + ribosa-5-fosfato → orotidina monofosfato o ácido orotidílico
  • El 5-fosforribosil-1-pirofosfato es el donante de ribosa-5-fosfato.
  • Enzima: orotato fosforribosiltransferasa

Paso 6

Descarboxilación para formar monofosfato de uridina (UMP)

  • La orotidina monofosfato sufre una descarboxilación.
  • La uridina monofosfato (UMP) se produce por la eliminación de C1 en forma de CO2, lo que convierte a la uridina en la primera pirimidina que se sintetiza.
  • Enzima: OMP descarboxilasa
  • Los pasos posteriores forman los trifosfatos: uridina trifosfato (UTP) y citidina trifosfato (CTP).

Nota: las últimas 2 enzimas de esta vía, la orotato fosforribosiltransferasa y la OMP descarboxilasa, se encuentran en el mismo polipéptido, UMP sintasa. La UMP sintasa cataliza la conversión del ácido orótico en UMP.

Tabla: Resumen de la síntesis de novo de pirimidinas
Paso Enzima Producto
1 Carbamoil fosfato sintetasa II Carbamoil fosfato
2 Aspartil transcarbamoilasa* Carbamoil aspartato
3 Dihidroorotasa Ácido dihidroorótico
4 Dihidroorotato deshidrogenasa Ácido orótico
5 Orotato fosforribosiltransferasa OMP
6 OMP descarboxilasa Uridina monofosfato
*cataliza la reacción limitante
OMP: orotidina-5-monofosfato
Resumen de la síntesis de pirimidina

Resumen de la síntesis de pirimidinas, enzimas:
1. CPS II: carbamoil fosfato sintetasa II
2. ATCase: aspartil transcarbamoilasa (por sus siglas en inglés)
3. Dihidroorotasa
4. Dihidroorotato (DHO) deshidrogenasa
5. Orotato fosforribosiltransferasa
6. Orotidina-5-monofosfato (OMP) descarboxilasa

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Síntesis de la uridina trifosfato y la citidina trifosfato

El UTP y el CTP se utilizan en la síntesis de ARN.

UTP:

  • Paso 1:
    • La fosforilación de UMP por el ATP produce uridina difosfato (UDP)
    • Enzima: nucleósido monofosfato quinasa (UMP/CMP quinasa)
  • Paso 2:
    • El UDP es fosforilado a uridina trifosfato (UTP) por el ATP.
    • Enzima: nucleósido difosfato quinasa

CTP:

  • El UTP se convierte en CTP (citidina trifosfato) mediante la adición de un grupo amino de la glutamina.
  • Esta reacción requiere ATP.
  • Enzima: CTP sintetasa
    • Activada por GTP
    • Inhibida por CTP
Síntesis de utp y ctp (trifosfatos)

Síntesis de UTP y CTP (trifosfatos)

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Desoxirribonucleótidos y timina

El ADN es diferente del ARN, ya que el ADN tiene desoxirribosa, en lugar de ribosa, y timina (5-metiluracilo), en lugar de uracilo.

Los desoxirribonucleótidos se generan a partir de sus correspondientes ribonucleótidos.

  • Las ribonucleótido reductasas reducen los ribonucleósidos difosfatos a desoxirribonucleósidos difosfatos.
  • Los desoxirribonucleósidos difosfatos, a su vez, se convierten en desoxirribonucleósido trifosfato mediante la nucleósido difosfato quinasa.

La timina es una pirimidina presente en el ADN; por lo tanto, la ribosa del nucleótido correspondiente requiere reducción.

  • Paso 1:
    • UDP → desoxiuridina difosfato (dUDP)
    • Enzima: ribonucleótido reductasa
  • Paso 2:
    • dUDP → desoxiuridina trifosfato (dUTP)
    • Enzima: nucleósido difosfato quinasa
  • Paso 3:
    • dUTP → desoxiuridina monofosfato (dUMP)
    • Enzima: dUTP difosfohidrolasa
  • Paso 4:
    • dUMP se metila a desoxitimidina monofosfato (dTMP).
    • Enzima: timidilato sintasa
    • Requiere de metileno tetrahidrofolato (como donador de metilo)
  • Paso 5:
    • dTMP se fosforila (por ATP) a desoxitimidina trifosfato (dTTP).
    • La fosforilación ocurre en 2 rondas.

Correlación clínica: 5-fluorouracilo: agente antimetabolito (usado en el cáncer) que inhibe la timidilato sintasa y disminuye la síntesis de ADN

Formación de timina en forma de dttp

Formación de timina en forma de desoxitimidina trifosfato (dTTP)
dTDP: desoxitimidina difosfato
dTMP: desoxitimidina monofosfato
dTTP: desoxitimidina trifosfato
dUDP: desoxiuridina difosfato
dUMP: desoxiuridina monofosfato
dUTPasa: desoxiuridina trifosfatasa
NDPK: nucleósido difosfato quinasa (por sus siglas en inglés)
RNR: ribonucleótido reductasa
UDP: difosfato de uridina

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Regulación de la síntesis

  • La enzima carbamoil fosfato sintetasa II en el paso 1:
    • Activada por 5-fosforribosil-1-pirofosfato y ATP
    • Inhibida por UTP y UDP
  • La enzima aspartil transcarbamoilasa en el paso 2 es inhibida alostéricamente por CTP.
  • La enzima OMP descarboxilasa (paso 6) es inhibida por UMP.
  • Los factores externos incluyen análogos de pirimidinas (utilizados como agentes antineoplásicos):
    • 5-Fluorouracilo
    • Capecitabina
    • Citarabina
    • Gemcitabina

Vía de reciclaje de nucleótidos de pirimidina

  • Al igual que las purinas, las pirimidinas se reciclan a partir de los productos intermedios derivados de los ácidos nucleicos.
  • Las reacciones convierten los ribonucleósidos (uridina, citidina) y los desoxirribonucleósidos (timidina, desoxicitidina) en nucleótidos.
  • Las quinasas o fosforiltransferasas catalizan la transferencia de grupos fosforilo (del ATP) a los difosfatos, produciendo trifosfatos:
    • Ribonucleósidos difosfatos + ATP → ribonucleósido trifosfato + ADP
    • Desoxirribonucleósidos difosfatos + ATP → desoxirribonucleósido trifosfato + ADP

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Catabolismo de Nucleótidos de Pirimidinas

Las células animales descomponen los nucleótidos de pirimidinas en bases nitrogenadas, y el uracilo y la timina resultantes se degradan (a través de reducción) en el hígado.

  • Al igual que en los nucleótidos de purinas, las nucleasas degradan el ácido nucleico (ARN/ADN) en nucleótidos.
  • La citosina es degradada a uracilo por la eliminación de un grupo amino.
  • Luego, tanto el uracilo como la timina se reducen a dihidrouracilo y dihidrotimina, respectivamente, que reaccionan hasta los productos finales:
    • Dihidrouracilo → β-alanina
    • Dihidrotimina → β-aminobutirato
    • Reacción catalizada por: β-ureidopropionasa hepática
    • El β-aminobutirato y la β-alanina se utilizan además en el metabolismo de los aminoácidos.
    • Los iones de amonio (NH4+) liberados por la descomposición se utilizan en el ciclo de la urea.
Degradación de uracilo y timina.

Degradación de uracilo y timina
NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

Imagen por Lecturio.

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Pyrimidine Catabolism and Salvage Reactions

Trastornos del Metabolismo de los Nucleótidos

Tabla: Trastornos del metabolismo de las purinas
Trastorno Enzima defectuosa Naturaleza del defecto Manifestaciones
Hiperuricemia/gota
  • ↑ PRPP sintetasa
  • ↓ HGPRT
 ↑ Ácido úrico Articulaciones inflamadas y dolorosas
Síndrome de Lesch-Nyhan ↓ HGPRT Falta de enzima → defectos en la vía de reciclaje de purinas
  • Pubertad retrasada
  • Automutilación
  • Retraso en el desarrollo
  • Deterioro de la función renal
SCID ↓ ADA Falta de enzima → ↓ células inmunitarias
  • Infecciones a repetición, abscesos en la capa profunda de la piel o en órganos
  • Candidiasis mucocutánea
  • Retraso en el crecimiento
Litiasis renal ↓ APRT Mutación autosómica recesiva → defectos en la vía de reciclaje de purinas
  • Cólico renal
  • Infecciones urinarias recurrentes
  • Náuseas
  • Vómitos
Xantinuria ↓ Xantina oxidasa Hipouricemia
  • Nefrolitiasis
  • Lesión renal aguda
ADA: adenosina desaminasa
APRT: adenina fosforribosiltransferasa
HGPRT: hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa
PRPP: pirofosfato de fosforribosil (por sus siglas en inglés)
SCID: inmunodeficiencia combinada severa (por sus siglas en inglés)
Tabla: Trastornos del metabolismo de las pirimidinas
Trastorno Enzima defectuosa Manifestaciones
Aciduria orótica
  • OPRT
  • OMP descarboxilasa
  • Retraso en el crecimiento
  • Retraso en el desarrollo
  • Anemia megaloblástica
Aciduria orótica inducida por medicamentos OMP descarboxilasa
  • Causada por alopurinol y 6-azauridina
  • Aumento de la excreción de ácido orótico
OMP: orotidina-5-monofosfato
OPRT: orotato fosforribosiltransferasa

Referencias

  1. Moffatt, B. A., Ashihara, H. (2002). Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. https://doi.org/10.1199/tab.0018
  2. Pedley, A. M., Benkovic, S. J. (2017). A new view into the regulation of purine metabolism: the purinosome. Trends in Biochemical Sciences 42:141–154. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.009
  3. Rodwell V.W. (2018). Metabolism of purine & pyrimidine nucleotides. Chapter 33 of Rodwell V.W., et al. (Ed.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187833691
  4. Swanson, T., et al. (2010) Nucleotide and porphyrin metabolism. In: Swanson, T., et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 203–20

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