As purinas e pirimidinas são compostos aromáticos heterocíclicos que, juntamente com os grupos açúcar e fosfato, formam os componentes importantes dos nucleotídeos. As purinas incluem a adenina e a guanina, enquanto que as pirimidinas incluem a timina (no ADN), o uracilo (no RNARNAA polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity.RNA Types and Structure) e a citosina. A síntese de nucleotídeos de purina segue uma série de reações que utilizam dadores de carbono, aminoácidos (e.g., glutamina, aspartato) e bicarbonato. A via de novo gera monofosfato de inosina (IMP, pela sigla em inglês), que é o precursor do monofosfato de adenosina (AMP, pela sigla em inglês) e monofosfato de guanosina (GMP, pela sigla em inglês). A síntese de purinas é regulada na 1ª e na 2ª etapa. A síntese de nucleotídeos de pirimidina também inclui diferentes reações, produzindo monofosfato de uridina (UMP, pela sigla em inglês), que é convertido em trifosfato de uridina (UTP, pela sigla em inglês) e trifosfato de citidina (CTPCTPPurine and Pyrimidine Metabolism, pela sigla em inglês). Para a formação de timina, uma parte dos desoxirribonucleotídeos, a ribonucleosídeo redutase é necessária para reduzir a porção riboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids. A degradação dos nucleotídeos resulta, no caso das purinas, em xantina e depois na produção de ácido úrico, enquanto que a degradação das pirimidinas produzem os aminoácidos β-alanina e β-aminobutirato.
Outras basesBasesUsually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines.Acid-Base Balance menores:
Hipoxantina
Xantina
Nucleosídeos: 2 componentes:
Uma base nitrogenada:
Adenina, guanina, timina e citosina no ADN
Adenina, guanina, uracilo e citosina no ARN
Pentose:
RiboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids
Desoxirribose
Uma ligação beta-N-glicosídica une o primeiro carbono da pentose e o N9 de uma purina ou o N1 de uma pirimidina (e.g., adenosina, guanosina, citidina, timidina, uridina, inosina).
Nucleotídeos: 3 componentes principais:
Base nitrogenada
Pentose
Grupos de fosfato (número variável)
Estas moléculas formam o esqueleto do ADN (e.g., monofosfato de adenosina, monofosfato de guanosina, monofosfato de citidina)
> 1 grupo de fosfato:
A esterificação dos grupos fosfato forma os nucleosídeos difosfatados e trifosfatados correspondentes (e.g., trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês), difosfato de adenosina (ADP, pela sigla em inglês)).
Ácido nucleico:
Polímero de nucleotídeos (e.g., ácido ribonucleico (ARN)).
Estrutura das purinas adenina e guanina
Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.
Nucleotídeos de pirimidina e as suas estruturas
Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.
Componentes que constroem um nucleotídeo
Imagem: “123” por Kevin Ahern. Licença: Public Domain, cortada por Lecturio.
Mnemónicas
NucleoSide: base + Sugar (NucleoSídeo: base + “Açúcar“)
NucleoTide: base + sugar + phosphaTe (NucleoTídeo: base + açúcar + fosfaTo)
Importância biomédica
As principais funções dos nucleotídeos:
Formam os blocos de construção dos ácidos nucleicos
Atuam como cosubstratos e coenzimas em reações bioquímicas
Envolvidos em vias de sinalização celular e atuam, também, como segundos mensageiros intracelulares
Fornecem energia química na forma de trifosfatos de nucleosídeos, como o ATP (energia em reações como a síntese de aminoácidos, proteínas e membranas celulares)
Síntese de Purinas
Construção da estrutura (síntese de novo)
Os nucleotídeos são formados a partir de moléculas simples: aminoácidos (e.g., glutamina), dadores de carbono (e.g., tetrahidrofolato de formil) e bicarbonato.
A síntese de nucleotídeos de purina é um processo de multirreação que começa com a conversão da ribose-5-fosfato em 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês).
O principal local de síntese é o fígado (intracitoplasmático).
Fontes de átomos para a síntese de purinas THF: tetrahidrofolato
Imagem por Lecturio.
Etapa 1
Síntese de PRPP
A PRPP é o substrato para a síntese de purinas.
A ribose-5-fosfato é convertida em PRPP, com fosfatos provenientes do ATP (reação que produz AMP).
Enzima: PRPP sintetase/riboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids fosfato pirofosfocinase
Correlação clínica: hiperatividade da PRPP: distúrbio ligado ao X associado à sobreprodução de nucleotídeos, manifestando-se com ↑ ácido úrico e anomalias do neurodesenvolvimento
Síntese de fosforribosil pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês): A ribose-5-fosfato (R5P, pela sigla em inglês) é convertida em PRPP. Os fosfatos vêm do ATP e produzem posteriormente AMP. A enzima para a conversão é a PRPP sintetase.
Esta é uma reação dependente de ATP que conduz à formação e fecho do anel purínico.
O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol (AIR, pela sigla em inglês) é formado a partir desta reação.
Enzima: AIR sintetase/fosforribosil formil glicinamida ciclo-ligase
Etapa 7
Carboxilação de AIR
Esta é uma carboxilação do AIR, dependente de ATP, para formar o carboxiaminoimidazol ribonucleotídeo (CAIR), na presença de bicarbonato
O C6 da purina é uma contribuição do bicarbonato.
Enzima: AIR carboxilase
Etapa 8
Formação de ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida) (SAICAR, pela sigla em inglês)
A adição de aspartato forma uma ligação amida com o C6, para formar SAICAR.
O N1 da purina é fornecido pelo aspartato.
Enzima: SAICAR sintetase
Etapa 9
Eliminação do fumarato
O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICARAICARPurine and Pyrimidine Metabolism, pela sigla em inglês) é formado pela clivagem do grupo fumarato.
ARARAortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
AICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida
AIR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de 5-aminoimidazol
FGAM, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de formilglicinamidina
FGAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo formilglicinamida
GAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de glicinamida
IMP, pela sigla em inglês: monofosfato de inosina
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
PRA, pela sigla em inglês: 5-fosforribosilamina
SAICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida)
THF: tetrahidrofolato
Papel do folato
O ácido fólico é composto por ácido p-aminobenzoico, glutamina e pteridina e está disponível para utilização na sua forma ativa: ácido tetrahidrofólico (TH4).
A falta de folato leva à diminuição da síntese de nucleotídeos.
As 2 consequências importantes do défice de ácido fólico são a anemiaAnemiaAnemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica e a espinha bífida em recém-nascidos (devido ao défice materno de folato).
O monofosfato de inosina é convertido em adenina e guanina como AMP e GMP. Formado a partir do GMP, o trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês) fornece a energia para converter IMP em AMP.
São libertados iões H+ (aceites pelo NADNAD+A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-diphosphate coupled to adenosine 5′-phosphate by pyrophosphate linkage. It is found widely in nature and is involved in numerous enzymatic reactions in which it serves as an electron carrier by being alternately oxidized (NAD+) and reduced (NADH). Pentose Phosphate Pathway+).
O micofenolato, um imunossupressor, inibe a IMP desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), reduzindo a proliferação de células imunes.
Conversão de IMP em GMP e depois em GTP: NAD+, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (oxidado) NADH, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (reduzido) NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase PPi, pela sigla em inglês: pirofosfato
Imagem por Lecturio.
Síntese de AMP
Etapa 1: Doação do grupo amina pelo aspartato
O grupo amina do aspartato (liga-se ao IMP) + hidrólise do GTP → adenilosuccinato
Enzima: adenilosuccinato sintetase
Etapa 2: Eliminação do fumarato para formar AMP
O adenilosuccinato é convertido enzimaticamente em AMP pela remoção do fumarato.
Enzima: adenilosuccinase/adenilossuccinato liase
Conversão de IMP em AMP e depois em ATP: NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase Pi, pela sigla em inglês: fosfato inorgânico
Imagem por Lecturio.
Regulação da síntese
A síntese de IMP, ATP e GTP é regulada para controlar a quantidade de nucleotídeos de purina produzidos.
A enzima PRPP sintetase (etapa 1) é inibida pelo ADP e pelo GDP.
A enzima amidofosforibosiltransferase (etapa 2) é inibida pelo:
AMP
GMP
IMP
A enzima adenilosuccinato sintetase (síntese de AMP) é inibida pelo AMP.
A enzima IMP desidrogenase (na síntese de GMP) é inibida pelo GMP.
Fatores externos que afetam a síntese de purinas incluem análogos das purinas:
Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas)
6-Mercaptopurina (6-MP6-MPAn antimetabolite antineoplastic agent with immunosuppressant properties. It interferes with nucleic acid synthesis by inhibiting purine metabolism and is used, usually in combination with other drugs, in the treatment of or in remission maintenance programs for leukemia.Antimetabolite Chemotherapy): agente antineoplásico e imunossupressor
6-Tioguanina
Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática em 6-MP6-MPAn antimetabolite antineoplastic agent with immunosuppressant properties. It interferes with nucleic acid synthesis by inhibiting purine metabolism and is used, usually in combination with other drugs, in the treatment of or in remission maintenance programs for leukemia.Antimetabolite Chemotherapy
Criação de nucleotídeos a partir da degradação de ácidos nucleicos
As purinas livres são convertidas novamente nos seus nucleotídeos respetivos, através de vias de resgate.
O PRPP é um componente essencial nesta via.
As 2 principais enzimas envolvidas são:
Adenina fosforibosiltransferase (APRT, pela sigla em inglês)
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês)
Reações
Breve resumo da via de resgate:
Adenina + PRPP ⇋ AMP + PPi (enzima: APRT)
Guanina + PRPP ⇋ GMP + PPi (enzima: HGPRT)
Hipoxantina + PRPP ⇋ IMP + PPi (enzima: HGPRT)
Correlação clínica: Síndrome de Lesch-Nyhan: distúrbio recessivo ligado ao X causado por defeitos na HGPRT (incapazes de resgatar as basesBasesUsually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines.Acid-Base Balance das purinas → ↑ ácido úrico)
A via de resgate que recicla nucleotídeos para nova utilização
Imagem por Lecturio.
Importância
Em tecidos como os eritrócitos e o cérebro, a via de resgate é importante devido à ausência de síntese de novo de purinas.
Esta via economiza o gasto de energia intracelular.
Catabolismo de Nucleotídeos Purínicos
Os ácidos nucleicos (ARN/ADN) são decompostos por nucleasesNucleasesPancreatic Parameters em nucleotídeos. Para degradar os nucleotídeos de purina, o fosfato e a riboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids são primeiramente removidos, sendo que reações complementares culminam em xantina e depois em ácido úrico.
Monofosfato de guanosina
Conversão de nucleotídeo em nucleosídeo (GMP em guanosina) pela enzima nucleotidase, resultando na remoção de fosfato
A guanosina é ainda dividida:
A reação culmina em guanina e em ribose-1-fosfato.
Enzima: fosforilase de nucleosídeo de purina
A desaminação da guanina leva à formação de xantina.
Degradação da guanina
Imagem por Lecturio.
AMP
A conversão de ácidos nucleicos (ARN/ADN em AMP e em basesBasesUsually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines.Acid-Base Balance) pode ter diferentes vias, usando diferentes desaminases.
1ª via:
AMP → adenosina: catalisada pela enzima purina nucleotidase, com remoção do fosfato
A adenosina é convertida em inosina pela adenosina desaminase (ADAADAAn enzyme that catalyzes the hydrolysis of adenosine to inosine with the elimination of ammonia.Purine and Pyrimidine Metabolism, pela sigla em inglês)
A inosina é degradada pela purina nucleosídeo fosforilase (PNPPNPAn enzyme that catalyzes the reaction between a purine nucleoside and orthophosphate to form a free purine plus ribose-5-phosphate.Purine and Pyrimidine Metabolism, pela sigla em inglês) em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidaseOxidaseNeisseria.
2ª via:
AMP → ácido inosínico ou IMP: catalisado pela AMP desaminase
O IMP é convertido em inosina pela nucleotidase.
A inosina é degradada pela PNPPNPAn enzyme that catalyzes the reaction between a purine nucleoside and orthophosphate to form a free purine plus ribose-5-phosphate.Purine and Pyrimidine Metabolism em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidaseOxidaseNeisseria.
Correlação clínica:
Deficiência da ADAADAAn enzyme that catalyzes the hydrolysis of adenosine to inosine with the elimination of ammonia.Purine and Pyrimidine Metabolism: leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para as células imunes, tais como as células T)
Deficiência da PNPPNPAn enzyme that catalyzes the reaction between a purine nucleoside and orthophosphate to form a free purine plus ribose-5-phosphate.Purine and Pyrimidine Metabolism:leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para células imunes, tais como as células T) e está também associada a atrasos no desenvolvimento
Degradação da adenina
Imagem por Lecturio.
Xantina
Tanto a adenosina como a guanosina são convertidas em xantina.
A base da pirimidina é sintetizada primeiro e depois incorporada no nucleotídeo (o anel é completado antes de ser ligado à ribose-5-fosfato).
Fontes dos átomos de carbono e do nitrogénio da pirimidina:
A glutamina e o bicarbonato contribuem com o N3 e C2, respectivamente, que se combinam para formar carbamoil fosfato.
O aspartato contribui com o N1, C6, C5 e C4
Fontes dos átomos de carbono e nitrogénio na síntese da pirimidina
Imagem por Lecturio.
Etapa 1
Síntese de carbamoil fosfato
Esta reação ocorre no citoplasma.
O nitrogénio da glutamina e o carbono do bicarbonato reagem para formar carbamoil fosfato.
Enzima: carbamoil fosfato sintetase II
Etapa 2
Síntese de carbamoil aspartato
Etapa limitante da taxa de síntese
O carbamoil fosfato reage com o aspartato para produzir carbamoil aspartato.
Os átomos C2 e N3 derivam do carbamoil fosfato.
Enzima: aspartil transcarbamoilase (ATCaseATCaseAn enzyme that catalyzes the conversion of carbamoyl phosphate and L-aspartate to yield orthophosphate and N-carbamoyl-L-aspartate.Purine and Pyrimidine Metabolism)
Etapa limitante da taxa de síntese da pirimidina: A reação converte carbamoil fosfato em carbamoil aspartato, e é catalisada pela aspartil transcarbamoilase (ATCase). As reações subsequentes conduzem, eventualmente, ao produto final, trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês). A ATCase é ativada pelo ATP e inibida pelo CTP.
Imagem por Lecturio.
Etapa 3
Formação do anel de pirimidina
Uma molécula de água é eliminada e o aspartato de carbamoil é convertido num composto do anel (dihidroorotato).
Enzima: dihidroorotase
Etapa 4
Oxidação do dihidroorotato
A remoção de átomos de hidrogénio (desidrogenação) das posições C5 e C6 produz ácido orótico.
Enzima: dihidroorotato desidrogenase
Coenzima: NADNAD+A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-diphosphate coupled to adenosine 5′-phosphate by pyrophosphate linkage. It is found widely in nature and is involved in numerous enzymatic reactions in which it serves as an electron carrier by being alternately oxidized (NAD+) and reduced (NADH). Pentose Phosphate Pathway
As etapas subsequentes formam a uridina trifosfato (UTP, pela sigla em inglês) e a citidina trifosfato (CTPCTPPurine and Pyrimidine Metabolism, pela sigla em inglês).
Nota: As últimas 2 enzimas nesta via, OPRT e OMPOMPPurine and Pyrimidine Metabolism decarboxilase, estão localizadas no mesmo polipéptido, UMP sintase. A UMP sintase catalisa a conversão do ácido orótico em UMP.
* catalisa a etapa limitante da taxa de síntese
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato
Resumo da síntese da pirimidina, enzimas: 1. CPS II, pela sigla em inglês: carbamoil fosfato sintetase II 2. ATCase: aspartil transcarbamoilase 3. Dihidroorotase 4. Dihidroorotato (DHO) desidrogenase 5. Orotato fosforibosiltransferase 6. Orotidina-5-monofosfato (OMP, pela sigla em inglês) descarboxilase
Imagem por Lecturio.
Síntese de trifosfato de uridina e trifosfato de citidina
O ADN é diferente do ARN, porque o ADN tem desoxirribose, em vez de riboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids, e timina (5-metiluracil), em vez de uracilo.
Os desoxirribonucleotídeos são gerados a partir dos seus ribonucleotídeos correspondentes.
As ribonucleotídeos redutases (RNRs, pela sigla em inglês) reduzem os ribonucleosídeos difosfatos (NDPs, pela sigla em inglês) a desoxirribonucleosídeos difosfatos (dNDPs, pela sigla em inglês).
Os dNDPs, por sua vez, são convertidos em desoxirribonucleosídeos trifosfatos (dNTPs, pela sigla em inglês) pela nucleosídeo difosfato cinase (NDPK, pela sigla em inglês).
A timina é uma pirimidina presente no ADN; assim, a porção riboseRiboseA pentose active in biological systems usually in its d-form.Nucleic Acids do nucleotídeo correspondente requer redução.
Etapa 1:
UDP → dUDP
Enzima: ribonucleotídeo redutase
Etapa 2:
dUDP → dUTP
Enzima: NDPK
Etapa 3:
dUTP → monofosfato de desoxiuridina (dUMP, pela sigla em inglês)
Enzima: dUTP difosfohidrolase
Etapa 4:
dUMP é metilado em monofosfato de desoxitimidina (dTMP, pela sigla em inglês).
Enzima: timidilato sintase
Requer tetrahidrofolato de metileno (como dador de metil)
Etapa 5:
dTMP é fosforilado em dTTP (pelo ATP).
A fosforilação ocorre em 2 ciclos.
Correlação clínica: 5-fluorouracil5-FluorouracilA pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid.Antimetabolite Chemotherapy: agente antimetabolito (usado em neoplasias) que inibe a timidilato sintase e diminui a síntese de ADN
Formação de timina na forma de trifosfato de desoxitimidina (dTTP, pela sigla em inglês) dTDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxitimidina dTMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxitimidina dTTP, pela sigla em inglês: trifosfato de desoxitimidina dUDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxiuridina dUMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxiuridina dUTPase, pela sigla em inglês: desoxiuridina trifosfatase NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase RNR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo redutase UDP, pela sigla em inglês: difosfato de uridina
Imagem por Lecturio.
Regulação da síntese
A enzima, carbamoil fosfato sintetase (CPS, pela sigla em inglês) II, na etapa 1:
As células animais degradam os nucleotídeos de pirimidina em basesBasesUsually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines.Acid-Base Balance nitrogenadas, resultando em produtos de degradação como o uracilo e a timina (via redução) no fígado.
Como nos nucleotídeos de purina, o ácido nucleico (ARN/ADN) é decomposto por nucleasesNucleasesPancreatic Parameters em nucleotídeos.
A citosina édegradada a uracilo pela remoção de um grupo amina.
Tanto o uracilo quanto a timina são então reduzidos a diidrouracil e diidrotimina, respetivamente, que sofrem reações posteriores e culminam nos produtos finais:
Ausência da enzima → defeito na via de resgate das purinas
Puberdade atrasada
Automutilação
Atraso no desenvolvimento
Diminuição da função renal
SCIDSCIDSevere combined immunodeficiency (SCID), also called “bubble boy disease,” is a rare genetic disorder in which the development of functional B and T cells is disturbed due to several genetic mutations that result in reduced or absent immune function.Severe Combined Immunodeficiency (SCID)
ADA, pela sigla em inglês: adenosina desaminase
APRT, pela sigla em inglês: adenina fosforribosiltransferase
HGPRT, pela sigla em inglês: hipoxantina guanina fosforribosiltransferase
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
SCID, pela sigla em inglês: imunodeficiência combinada severa
AnemiaAnemiaAnemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types megaloblástica
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato OPRT, pela sigla em inglês: orotato fosforibosiltransferase
Referências
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Hernandez, D. M., Lopatkin, A. J., Palmer, A. C., & Manson, A. L. (2024). Purine and pyrimidine synthesis differently affect the strength of the inoculum effect for aminoglycoside and β-lactam antibiotics. Microbiology Spectrum, 12(12), e01895-24. https://doi.org/10.1128/spectrum.01895-24
Jurecka, A., & Tylki-Szymańska, A. (2022). Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism: A guide to diagnosis. Molecular Genetics and Metabolism, 136(3), 164–176. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2022.02.007
Murray, R. K., Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., Rodwell, V. W., & Weil, P. A. (2022). Harper’s illustrated biochemistry (33rd ed.). McGraw-Hill Education.
Nassogne, M. C., Marie, S., & Dewulf, J. P. (2024). Neurological presentations of inborn errors of purine and pyrimidine metabolism. European Journal of Paediatric Neurology, 48, 69–77. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2023.11.013
Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman.
Ragab, A. (2025). Recent advances in the synthesis, reaction, and bio-evaluation potential of purines as precursor pharmacophores in chemical reactions: A review. RSC Advances, 15(5), 3607–3645. https://doi.org/10.1039/D4RA08271K
Suleiman, H., Naja, M., Fares, D., Abou-Kheir, W., & El-Sitt, S. (2024). Harnessing nucleotide metabolism and immunity in cancer: A tumour microenvironment perspective. The FEBS Journal. https://doi.org/10.1111/febs.17278
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