Metabolismo das Purinas e Pirimidinas

As purinas e pirimidinas são compostos aromáticos heterocíclicos que, juntamente com os grupos açúcar e fosfato, formam os componentes importantes dos nucleotídeos. As purinas incluem a adenina e a guanina, enquanto que as pirimidinas incluem a timina (no ADN), o uracilo (no RNA) e a citosina. A síntese de nucleotídeos de purina segue uma série de reações que utilizam dadores de carbono, aminoácidos (e.g., glutamina, aspartato) e bicarbonato. A via de novo gera monofosfato de inosina (IMP, pela sigla em inglês), que é o precursor do monofosfato de adenosina (AMP, pela sigla em inglês) e monofosfato de guanosina (GMP, pela sigla em inglês). A síntese de purinas é regulada na 1ª e na 2ª etapa. A síntese de nucleotídeos de pirimidina também inclui diferentes reações, produzindo monofosfato de uridina (UMP, pela sigla em inglês), que é convertido em trifosfato de uridina (UTP, pela sigla em inglês) e trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês). Para a formação de timina, uma parte dos desoxirribonucleotídeos, a ribonucleosídeo redutase é necessária para reduzir a porção ribose. A degradação dos nucleotídeos resulta, no caso das purinas, em xantina e depois na produção de ácido úrico, enquanto que a degradação das pirimidinas produzem os aminoácidos β-alanina e β-aminobutirato.

Última atualização: Apr 25, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Termos básicos

Base nitrogenada:

  • Purina:
    • Adenina (A)
    • Guanina (G)
  • Pirimidina:
    • Timina (T)
    • Uracilo (U)
    • Citosina (C)
  • Outras bases menores:
    • Hipoxantina
    • Xantina

Nucleosídeos: 2 componentes:

  • Uma base nitrogenada:
    • Adenina, guanina, timina e citosina no ADN
    • Adenina, guanina, uracilo e citosina no ARN
  • Pentose:
    • Ribose
    • Desoxirribose

Uma ligação beta-N-glicosídica une o primeiro carbono da pentose e o N9 de uma purina ou o N1 de uma pirimidina (e.g., adenosina, guanosina, citidina, timidina, uridina, inosina).

Nucleotídeos: 3 componentes principais:

  • Base nitrogenada
  • Pentose
  • Grupos de fosfato (número variável)

Estas moléculas formam o esqueleto do ADN (e.g., monofosfato de adenosina, monofosfato de guanosina, monofosfato de citidina)

> 1 grupo de fosfato:

A esterificação dos grupos fosfato forma os nucleosídeos difosfatados e trifosfatados correspondentes (e.g., trifosfato de adenosina (ATP, pela sigla em inglês), difosfato de adenosina (ADP, pela sigla em inglês)).

Ácido nucleico:

Polímero de nucleotídeos (e.g., ácido ribonucleico (ARN)).

Mnemónicas

  • NucleoSide: base + Sugar (NucleoSídeo: base + “Açúcar“)
  • NucleoTide: base + sugar + phosphaTe (NucleoTídeo: base + açúcar + fosfaTo)

Importância biomédica

As principais funções dos nucleotídeos:

  • Formam os blocos de construção dos ácidos nucleicos
  • Atuam como cosubstratos e coenzimas em reações bioquímicas
  • Envolvidos em vias de sinalização celular e atuam, também, como segundos mensageiros intracelulares
  • Fornecem energia química na forma de trifosfatos de nucleosídeos, como o ATP (energia em reações como a síntese de aminoácidos, proteínas e membranas celulares)

Síntese de Purinas

Construção da estrutura (síntese de novo)

  • Os nucleotídeos são formados a partir de moléculas simples: aminoácidos (e.g., glutamina), dadores de carbono (e.g., tetrahidrofolato de formil) e bicarbonato.
  • A síntese de nucleotídeos de purina é um processo de multirreação que começa com a conversão da ribose-5-fosfato em 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês).
  • O principal local de síntese é o fígado (intracitoplasmático).
Fontes de átomos para a síntese de purinas

Fontes de átomos para a síntese de purinas
THF: tetrahidrofolato

Imagem por Lecturio.

Etapa 1

Síntese de PRPP

  • A PRPP é o substrato para a síntese de purinas.
  • A ribose-5-fosfato é convertida em PRPP, com fosfatos provenientes do ATP (reação que produz AMP).
  • Enzima: PRPP sintetase/ribose fosfato pirofosfocinase
  • Correlação clínica: hiperatividade da PRPP: distúrbio ligado ao X associado à sobreprodução de nucleotídeos, manifestando-se com ↑ ácido úrico e anomalias do neurodesenvolvimento
Síntese de fosforribosil pirofosfato

Síntese de fosforribosil pirofosfato (PRPP, pela sigla em inglês):
A ribose-5-fosfato (R5P, pela sigla em inglês) é convertida em PRPP. Os fosfatos vêm do ATP e produzem posteriormente AMP. A enzima para a conversão é a PRPP sintetase.

Imagem por Lecturio.

Etapa 2

Formação de 5-fosforribosilamina (PRA, pela sigla em inglês)

  • PRPP + glutamina → PRA
  • O grupo pirofosfato do PRPP é libertado nesta reação.
  • Etapa limitante da taxa de síntese
  • Enzima: amidofosforibosiltransferase
  • A enzima é inibida por:
    • AMP
    • Monofosfato de guanosina (GMP, pela sigla em inglês)
    • Monofosfato de inosina (IMP, pela sigla em inglês)

Etapa 3

Conversão de 5-fosforibosilamina em ribonucleotídeo de glicinamida (GAR, pela sigla em inglês)

  • As etapas subsequentes são complementos para formar um anel de 5 ou 6 membros.
  • A glicina é adicionada ao PRA para formar GAR.
  • A glicina contribui com o C4, C5 e N7.
  • Enzima: GAR sintetase (GARS)/fosforribosilamina glicina ligase

Etapa 4

Formilação de GAR em ribonucleotídeo de formilglicinamida (FGAR, pela sigla em inglês)

  • O formiltetrahidrofolato formila o grupo amina do GAR para formar FGAR, contribuindo com o C8 da purina.
  • Enzima: GAR transformilase/fosforribosil glicinamida formiltransferase

Etapa 5

Conversão da FGAR em ribonucleotídeo de formilglicinamidina (FGAM, pela sigla em inglês)

  • Nesta reação, dependente da adenosina trifosfato (ATP, pela sigla em inglês), a glutamina doa o N3, formando FGAM.
  • Enzima: FGAM sintetase / fosforribosil formil glicinamida sintase

Etapa 6

Formação do anel imidazol da purina

  • Esta é uma reação dependente de ATP que conduz à formação e fecho do anel purínico.
  • O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol (AIR, pela sigla em inglês) é formado a partir desta reação.
  • Enzima: AIR sintetase/fosforribosil formil glicinamida ciclo-ligase

Etapa 7

Carboxilação de AIR

  • Esta é uma carboxilação do AIR, dependente de ATP, para formar o carboxiaminoimidazol ribonucleotídeo (CAIR), na presença de bicarbonato
  • O C6 da purina é uma contribuição do bicarbonato.
  • Enzima: AIR carboxilase

Etapa 8

Formação de ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida) (SAICAR, pela sigla em inglês)

  • A adição de aspartato forma uma ligação amida com o C6, para formar SAICAR.
  • O N1 da purina é fornecido pelo aspartato.
  • Enzima: SAICAR sintetase

Etapa 9

Eliminação do fumarato

  • O ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR, pela sigla em inglês) é formado pela clivagem do grupo fumarato.
  • Enzima: Adenilosuccinato liase/5-fosforribosil-4-(N-succinil carboxamida)-5-aminoimidazol liase

Etapa 10

Formilação para formar ribonucleotídeo 5-formaminoimidazol-4-carboxamida (FAICAR, pela sigla em inglês)

  • A formilação ocorre por reação entre o grupo amina do AICAR e o N10-formil tetrahidrofolato para formar FAICAR.
  • O C2 do anel de purina é uma contribuição do N10-formil tetrahidrofolato.
  • Enzima: AICAR transformilase

Etapa 11

Ciclização para formar IMP

  • O monofosfato de inosina é formado pelo fecho enzimático do anel maior do FAICAR, com a libertação de água.
  • O monofosfato de inosina é o precursor do AMP e do GMP.
  • Enzima: IMP ciclohidrolase
Tabela: Resumo da síntese de purinas de novo
Etapa Reação Átomo adicionado Enzima Produtos
1 Ribose-5-fosfato → PRPP Fosfato (a partir de ATP) PRPP sintetase PRPP
2 PRPP + glutamina → 5-fosforribosilamina N9 (da glutamina) Amidofosforribosiltransferase PRA
3 Conversão de PRA em GAR C4, C5, N7 (de glicina) GAR sintetase GAR
4 Formilação de GAR a FGAR C8 (de formil THF) GAR transformilase FGAR
5 Conversão de FGAR em FGAM N3 (da glutamina) FGAM sintetase FGAM
6 Fecho do anel, formando AIR AIR sintetase AR
7 Carboxilação do AIR C6 (a partir do bicarbonato) AIR carboxilase AICAR
8 Formação da SAICAR N1 (de aspartato) SAICAR sintetase SAICAR
9 Fumarato removido AICAR formado Adenilosuccinato liase AICAR
10 FAICAR formado C2 (a partir do formil-THF) AICAR transformilase FAICAR
11 IMP formado IMP ciclohidrolase IMP
AICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida
AIR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de 5-aminoimidazol
FGAM, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de formilglicinamidina
FGAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo formilglicinamida
GAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo de glicinamida
IMP, pela sigla em inglês: monofosfato de inosina
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
PRA, pela sigla em inglês: 5-fosforribosilamina
SAICAR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-(N-succinilcarboxamida)
THF: tetrahidrofolato

Papel do folato

  • O ácido fólico é composto por ácido p-aminobenzoico, glutamina e pteridina e está disponível para utilização na sua forma ativa: ácido tetrahidrofólico (TH4).
  • A falta de folato leva à diminuição da síntese de nucleotídeos.
  • As 2 consequências importantes do défice de ácido fólico são a anemia megaloblástica e a espinha bífida em recém-nascidos (devido ao défice materno de folato).
Estrutura do folato

Estrutura do folato

Imagem por Lecturio.

Formação de Adenina e Guanina

O monofosfato de inosina é convertido em adenina e guanina como AMP e GMP. Formado a partir do GMP, o trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês) fornece a energia para converter IMP em AMP.

Síntese de monofosfato de guanosina

  • Etapa 1: desidrogenação do IMP
    • A desidrogenação do IMP forma monofosfato de xantosina (XMP, pela sigla em inglês).
    • São libertados iões H+ (aceites pelo NAD+).
    • Enzima: IMP desidrogenase
  • Etapa 2: amidação do XMP
    • Ocorre amidação do XMP (amida da glutamina) e hidrólise de ATP, produzindo GMP.
    • Enzima: GMP sintetase
  • Correlação clínica:
    • O micofenolato, um imunossupressor, inibe a IMP desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), reduzindo a proliferação de células imunes.
Conversão de imp para gmp e depois para gtp

Conversão de IMP em GMP e depois em GTP:
NAD+, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (oxidado)
NADH, pela sigla em inglês: dinucleotídeo de nicotinamida adenina (reduzido)
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
PPi, pela sigla em inglês: pirofosfato

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Síntese de AMP

  • Etapa 1: Doação do grupo amina pelo aspartato
    • O grupo amina do aspartato (liga-se ao IMP) + hidrólise do GTP → adenilosuccinato
    • Enzima: adenilosuccinato sintetase
  • Etapa 2: Eliminação do fumarato para formar AMP
    • O adenilosuccinato é convertido enzimaticamente em AMP pela remoção do fumarato.
    • Enzima: adenilosuccinase/adenilossuccinato liase
Conversão de imp em amp e finalmente em atp

Conversão de IMP em AMP e depois em ATP:
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
Pi, pela sigla em inglês: fosfato inorgânico

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Regulação da síntese

A síntese de IMP, ATP e GTP é regulada para controlar a quantidade de nucleotídeos de purina produzidos.

  • A enzima PRPP sintetase (etapa 1) é inibida pelo ADP e pelo GDP.
  • A enzima amidofosforibosiltransferase (etapa 2) é inibida pelo:
    • AMP
    • GMP
    • IMP
  • A enzima adenilosuccinato sintetase (síntese de AMP) é inibida pelo AMP.
  • A enzima IMP desidrogenase (na síntese de GMP) é inibida pelo GMP.
  • Fatores externos que afetam a síntese de purinas incluem análogos das purinas:
    • Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas)
      • 6-Mercaptopurina (6-MP): agente antineoplásico e imunossupressor
      • 6-Tioguanina
      • Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática em 6-MP
    • Fludarabina
    • Cladribina
Reguladores do metabolismo das purinas

Reguladores do metabolismo das purinas

Imagem por Lecturio.

Via de Resgate das Purinas

Construção da estrutura

  • Criação de nucleotídeos a partir da degradação de ácidos nucleicos
  • As purinas livres são convertidas novamente nos seus nucleotídeos respetivos, através de vias de resgate.
  • O PRPP é um componente essencial nesta via.
  • As 2 principais enzimas envolvidas são:
    1. Adenina fosforibosiltransferase (APRT, pela sigla em inglês)
    2. Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês)

Reações

  • Breve resumo da via de resgate:
    • Adenina + PRPP ⇋ AMP + PPi (enzima: APRT)
    • Guanina + PRPP ⇋ GMP + PPi (enzima: HGPRT)
    • Hipoxantina + PRPP ⇋ IMP + PPi (enzima: HGPRT)
  • Correlação clínica: Síndrome de Lesch-Nyhan: distúrbio recessivo ligado ao X causado por defeitos na HGPRT (incapazes de resgatar as bases das purinas → ↑ ácido úrico)
Via de resgate que recicla nucleotídeos para utilização

A via de resgate que recicla nucleotídeos para nova utilização

Imagem por Lecturio.

Importância

  • Em tecidos como os eritrócitos e o cérebro, a via de resgate é importante devido à ausência de síntese de novo de purinas.
  • Esta via economiza o gasto de energia intracelular.

Catabolismo de Nucleotídeos Purínicos

Os ácidos nucleicos (ARN/ADN) são decompostos por nucleases em nucleotídeos. Para degradar os nucleotídeos de purina, o fosfato e a ribose são primeiramente removidos, sendo que reações complementares culminam em xantina e depois em ácido úrico.

Monofosfato de guanosina

  • Conversão de nucleotídeo em nucleosídeo (GMP em guanosina) pela enzima nucleotidase, resultando na remoção de fosfato
  • A guanosina é ainda dividida:
    • A reação culmina em guanina e em ribose-1-fosfato.
    • Enzima: fosforilase de nucleosídeo de purina
  • A desaminação da guanina leva à formação de xantina.
Degradação da guanina

Degradação da guanina

Imagem por Lecturio.

AMP

  • A conversão de ácidos nucleicos (ARN/ADN em AMP e em bases) pode ter diferentes vias, usando diferentes desaminases.
  • 1ª via:
    • AMP → adenosina: catalisada pela enzima purina nucleotidase, com remoção do fosfato
    • A adenosina é convertida em inosina pela adenosina desaminase (ADA, pela sigla em inglês)
    • A inosina é degradada pela purina nucleosídeo fosforilase (PNP, pela sigla em inglês) em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
    • A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidase.
  • 2ª via:
    • AMP → ácido inosínico ou IMP: catalisado pela AMP desaminase
    • O IMP é convertido em inosina pela nucleotidase.
    • A inosina é degradada pela PNP em hipoxantina e ribose-1-fosfato.
    • A hipoxantina é oxidada a xantina pela xantina oxidase.
  • Correlação clínica:
    • Deficiência da ADA: leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para as células imunes, tais como as células T)
    • Deficiência da PNP: leva a ↑ desoxi-ATP, desoxi-GTP (tóxico para células imunes, tais como as células T) e está também associada a atrasos no desenvolvimento
Degradação da adenina

Degradação da adenina

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Xantina

  • Tanto a adenosina como a guanosina são convertidas em xantina.
    • Adenosina → inosina → hipoxantina → xantina
    • Guanosina → guanina → xantina
  • Xantina oxidase:
    • Catalisa hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico
    • O produto final, ácido úrico, é excretado na urina.
  • Correlação clínica: o alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, é utilizado no tratamento da gota.
Degradação de guanina e hipoxantina em ácido úrico

Degradação de guanina e hipoxantina em ácido úrico

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Síntese de Pirimidina

Construção da estrutura (síntese de novo)

  • A base da pirimidina é sintetizada primeiro e depois incorporada no nucleotídeo (o anel é completado antes de ser ligado à ribose-5-fosfato).
  • Fontes dos átomos de carbono e do nitrogénio da pirimidina:
    • A glutamina e o bicarbonato contribuem com o N3 e C2, respectivamente, que se combinam para formar carbamoil fosfato.
    • O aspartato contribui com o N1, C6, C5 e C4
Fontes dos átomos de carbono e nitrogênio na síntese de pirimidina

Fontes dos átomos de carbono e nitrogénio na síntese da pirimidina

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Etapa 1

Síntese de carbamoil fosfato

  • Esta reação ocorre no citoplasma.
  • O nitrogénio da glutamina e o carbono do bicarbonato reagem para formar carbamoil fosfato.
  • Enzima: carbamoil fosfato sintetase II

Etapa 2

Síntese de carbamoil aspartato

  • Etapa limitante da taxa de síntese
  • O carbamoil fosfato reage com o aspartato para produzir carbamoil aspartato.
  • Os átomos C2 e N3 derivam do carbamoil fosfato.
  • Enzima: aspartil transcarbamoilase (ATCase)
    • Ativada pelo ATP
    • Inibida pelo trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês)
A etapa limitante da taxa de síntese de pirimidina

Etapa limitante da taxa de síntese da pirimidina:
A reação converte carbamoil fosfato em carbamoil aspartato, e é catalisada pela aspartil transcarbamoilase (ATCase). As reações subsequentes conduzem, eventualmente, ao produto final, trifosfato de citidina (CTP, pela sigla em inglês). A ATCase é ativada pelo ATP e inibida pelo CTP.

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Etapa 3

Formação do anel de pirimidina

  • Uma molécula de água é eliminada e o aspartato de carbamoil é convertido num composto do anel (dihidroorotato).
  • Enzima: dihidroorotase

Etapa 4

Oxidação do dihidroorotato

  • A remoção de átomos de hidrogénio (desidrogenação) das posições C5 e C6 produz ácido orótico.
  • Enzima: dihidroorotato desidrogenase
  • Coenzima: NAD

Etapa 5

Formação de orotidina-5-monofosfato (OMP, pela sigla em inglês)

  • Ácido orótico + ribose-5-fosfato → monofosfato de orotidina ou ácido orotidílico
  • O PRPP é o dador da ribose-5-fosfato.
  • Enzima: orotato fosforibosiltransferase (OPRT, pela sigla em inglês)

Etapa 6

Descarboxilação para formar monofosfato de uridina (UMP, pela sigla em inglês)

  • O monofosfato de orotidina sofre descarboxilação.
  • O UMP é produzido pela remoção de C1 na forma de CO2, tornando a uridina a primeira pirimidina a ser sintetizada.
  • Enzima: OMP descarboxilase
  • As etapas subsequentes formam a uridina trifosfato (UTP, pela sigla em inglês) e a citidina trifosfato (CTP, pela sigla em inglês).

Nota: As últimas 2 enzimas nesta via, OPRT e OMP decarboxilase, estão localizadas no mesmo polipéptido, UMP sintase. A UMP sintase catalisa a conversão do ácido orótico em UMP.

Tabela: Resumo da síntese de pirimidina de novo
Etapa Enzima Produtos
1 Carbamoil fosfato sintetase II Fosfato de carbamoil
2 Aspartil transcarbamoilase* Aspartato de carbamoil
3 Dihidroorotase Ácido dihidroorótico
4 Dihidroorotato desidrogenase Ácido orótico
5 Orotato fosforibosiltransferase OMP
6 OMP descarboxilase Monofosfato de uridina
* catalisa a etapa limitante da taxa de síntese
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato
Resumo da síntese de pirimidina

Resumo da síntese da pirimidina, enzimas:
1. CPS II, pela sigla em inglês: carbamoil fosfato sintetase II
2. ATCase: aspartil transcarbamoilase
3. Dihidroorotase
4. Dihidroorotato (DHO) desidrogenase
5. Orotato fosforibosiltransferase
6. Orotidina-5-monofosfato (OMP, pela sigla em inglês) descarboxilase

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Síntese de trifosfato de uridina e trifosfato de citidina

O UTP e o CTP são usados na síntese de ARN.

UTP:

  • Etapa 1:
    • A fosforilação da UMP pelo ATP produz difosfato de uridina (UDP, pela sigla em inglês)
    • Enzima: nucleosídeo monofosfato cinase (UMP/CMP cinase)
  • Etapa 2:
    • O UDP é fosforilado em trifosfato de uridina (UTP, pela sigla em inglês) pelo ATP.
    • Enzima: nucleosídeo difosfato cinase (NDPK, pela sigla em inglês)

CTP:

  • O UTP é convertido em CTP (trifosfato de citidina) pela adição de um grupo amina da glutamina.
  • Esta reação requer ATP.
  • Enzima: CTP sintetase
    • Ativada pelo GTP
    • Inibida pelo CTP
Síntese de utp e ctp (trifosfatos)

Síntese de UTP e CTP (trifosfatos)

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Desoxirribonucleotídeos e timina

O ADN é diferente do ARN, porque o ADN tem desoxirribose, em vez de ribose, e timina (5-metiluracil), em vez de uracilo.

Os desoxirribonucleotídeos são gerados a partir dos seus ribonucleotídeos correspondentes.

  • As ribonucleotídeos redutases (RNRs, pela sigla em inglês) reduzem os ribonucleosídeos difosfatos (NDPs, pela sigla em inglês) a desoxirribonucleosídeos difosfatos (dNDPs, pela sigla em inglês).
  • Os dNDPs, por sua vez, são convertidos em desoxirribonucleosídeos trifosfatos (dNTPs, pela sigla em inglês) pela nucleosídeo difosfato cinase (NDPK, pela sigla em inglês).

A timina é uma pirimidina presente no ADN; assim, a porção ribose do nucleotídeo correspondente requer redução.

  • Etapa 1:
    • UDP → dUDP
    • Enzima: ribonucleotídeo redutase
  • Etapa 2:
    • dUDP → dUTP
    • Enzima: NDPK
  • Etapa 3:
    • dUTP → monofosfato de desoxiuridina (dUMP, pela sigla em inglês)
    • Enzima: dUTP difosfohidrolase
  • Etapa 4:
    • dUMP é metilado em monofosfato de desoxitimidina (dTMP, pela sigla em inglês).
    • Enzima: timidilato sintase
    • Requer tetrahidrofolato de metileno (como dador de metil)
  • Etapa 5:
    • dTMP é fosforilado em dTTP (pelo ATP).
    • A fosforilação ocorre em 2 ciclos.

Correlação clínica: 5-fluorouracil: agente antimetabolito (usado em neoplasias) que inibe a timidilato sintase e diminui a síntese de ADN

Formação de timina na forma de dttp

Formação de timina na forma de trifosfato de desoxitimidina (dTTP, pela sigla em inglês)
dTDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxitimidina
dTMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxitimidina
dTTP, pela sigla em inglês: trifosfato de desoxitimidina
dUDP, pela sigla em inglês: difosfato de desoxiuridina
dUMP, pela sigla em inglês: monofosfato de desoxiuridina
dUTPase, pela sigla em inglês: desoxiuridina trifosfatase
NDPK, pela sigla em inglês: nucleosídeo difosfato cinase
RNR, pela sigla em inglês: ribonucleotídeo redutase
UDP, pela sigla em inglês: difosfato de uridina

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Regulação da síntese

  • A enzima, carbamoil fosfato sintetase (CPS, pela sigla em inglês) II, na etapa 1:
    • Ativada pelo PRPP e ATP
    • Inibida pelo UTP e UDP
  • A enzima ATCase, na etapa 2, é inibida alostericamente pelo CTP.
  • A enzima OMP descarboxilase (etapa 6) é inibida pelo UMP.
  • Fatores externos, incluindo análogos da pirimidina (usados como agentes antineoplásicos):
    • 5-fluorouracilo
    • Capecitabina
    • Citarabina
    • Gencitabina

Via de resgate de nucleotídeos de pirimidina

  • Tal como as purinas, as pirimidinas são recicladas a partir de intermediários derivados de ácidos nucleicos.
  • As reações convertem ribonucleosídeos (uridina, citidina) e desoxirribonucleosídeos (timidina, desoxicitidina) em nucleotídeos.
  • Cinases ou fosforiltransferases catalisam a transferência do grupo fosforil (a partir do ATP) para os difosfatos, produzindo trifosfatos:
    • NDP + ATP → NTP + ADP
    • dNDP + ATP → dNTP + ADP

Catabolismo de Nucleotídeos de Pirimidina

As células animais degradam os nucleotídeos de pirimidina em bases nitrogenadas, resultando em produtos de degradação como o uracilo e a timina (via redução) no fígado.

  • Como nos nucleotídeos de purina, o ácido nucleico (ARN/ADN) é decomposto por nucleases em nucleotídeos.
  • A citosina é degradada a uracilo pela remoção de um grupo amina.
  • Tanto o uracilo quanto a timina são então reduzidos a diidrouracil e diidrotimina, respetivamente, que sofrem reações posteriores e culminam nos produtos finais:
    • Diidrouracil → β-alanina
    • Dihidrotimina → β-aminobutirato
    • Reação catalisada pela: β-ureidopropionase hepática
    • O β-aminobutirato e a β-alanina são ainda usados no metabolismo dos aminoácidos.
    • Os iões de amónia (NH4+) libertados na degradação destes produtos são usados no ciclo da ureia.
Degradação de uracila e timina

Degradação do uracilo e da timina
NADPH, pela sigla em inglês: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato

Imagem por Lecturio.

Distúrbios do Metabolismo dos Nucleotídeos

Tabela: Distúrbios do metabolismo das purinas
Perturbação Enzima defeituosa Natureza do defeito Manifestações
Hiperuricemia/gota
  • ↑ PRPP sintetase
  • ↓ HGPRT
↑ Ácido úrico Articulações inflamadas e dolorosas
Síndrome de Lesch-Nyhan ↓ HGPRT Ausência da enzima → defeito na via de resgate das purinas
  • Puberdade atrasada
  • Automutilação
  • Atraso no desenvolvimento
  • Diminuição da função renal
SCID ↓ ADA Ausência da enzima → ↓ células imunes
  • Infeções de repetição, abcessos cutâneos profundos recorrentes ou abcessos recorrentes em órgãos
  • Candidíase mucocutânea
  • Má evolução estaturo-ponderal
Litíase renal ↓ APRT Mutação autossómica recessiva → Defeito na via de resgate de purinas
  • Cólica renal
  • Infeções urinárias recorrentes
  • Náuseas
  • Vómitos
Xantinúria ↓ Xantina oxidase Hipouricemia
  • Nefrolitíase
  • Lesão renal aguda
ADA, pela sigla em inglês: adenosina desaminase
APRT, pela sigla em inglês: adenina fosforribosiltransferase
HGPRT, pela sigla em inglês: hipoxantina guanina fosforribosiltransferase
PRPP, pela sigla em inglês: fosforribosil pirofosfato
SCID, pela sigla em inglês: imunodeficiência combinada severa
Tabela: Distúrbios do metabolismo das pirimidinas
Perturbação Enzima defeituosa Manifestações
Acidúria orótica
  • OPRT
  • OMP descarboxilase
  • Má evolução estaturo-ponderal
  • Atraso no desenvolvimento
  • Anemia megaloblástica
Acidúria orótica induzida por fármacos OMP descarboxilase
  • Causada pelo alopurinol e pela 6-azauridina
  • Aumento da excreção de ácido orótico
OMP, pela sigla em inglês: orotidina-5-monofosfato
OPRT, pela sigla em inglês: orotato fosforibosiltransferase

Referências

  1. An, S., Kumar, R., Sheets, E. D., & Benkovic, S. J. (2008). Reversible compartmentalization of de novo purine biosynthetic complexes in living cells. Science, 320(5872), 103–106. https://doi.org/10.1126/science.1152241
  2. French, J. B., Jones, S. A., Deng, H., Pedley, A. M., Kim, D., Chan, C. Y., Hu, H., Pugh, R. J., Zhao, H., Zhang, Y., Huang, T. J., Fang, Y., Zhuang, X., & Benkovic, S. J. (2016). Spatial colocalization and functional link of purinosomes with mitochondria. Science, 351(6274), 733–737. https://doi.org/10.1126/science.aad5705
  3. Jurecka, A., & Tylki-Szymańska, A. (2022). Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism: A guide to diagnosis. Molecular Genetics and Metabolism, 136(3), 164–176. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2022.02.007
  4. Murray, R. K., Bender, D. A., Botham, K. M., Kennelly, P. J., Rodwell, V. W., & Weil, P. A. (2022). Harper’s illustrated biochemistry (33rd ed.). McGraw-Hill Education.
  5. Nassogne, M. C., Marie, S., & Dewulf, J. P. (2024). Neurological presentations of inborn errors of purine and pyrimidine metabolism. European Journal of Paediatric Neurology, 48, 69–77. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2023.11.013
  6. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger principles of biochemistry (8th ed.). W. H. Freeman. ISBN: 978-1319228002
  7. Pedley, A. M., & Benkovic, S. J. (2017). A new view into the regulation of purine metabolism: The purinosome. Trends in Biochemical Sciences, 42(2), 141–154. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.009
  8. Pedley, A. M., Pareek, V., & Benkovic, S. J. (2022). The purinosome: A case study for a mammalian metabolon. Annual Review of Biochemistry, 91, 89–106. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-032620-105728
  9. Robitaille, A. M., Christen, S., Shimobayashi, M., Cornu, M., Fava, L. L., Moes, S., Prescianotto-Baschong, C., Sauer, U., Jenoe, P., & Hall, M. N. (2013). Quantitative phosphoproteomics reveal mTORC1 activates de novo pyrimidine synthesis. Science, 339(6125), 1320–1323. https://doi.org/10.1126/science.1228771
  10. Ullrich, A., & Dignam, J. D. (2019). Regulation of pyrimidine biosynthesis in Saccharomyces cerevisiae: A review. Journal of Bacteriology, 201(4), e00500-18. https://doi.org/10.1128/JB.00500-18

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