Medicamentos para Gota

Descrição Geral

Fisiopatologia da gota

• A gota é uma doença metabólica associada a:
  • ↑ Níveis séricos de ácido úrico (> 6,8 mg/dL)
  • Depósitos anormais de urato monossódico nos tecidos
• Ácido úrico:
  • Produzido a partir de compostos de purina (sintetizados no corpo ou provenientes de alimentos)
  • Excretado principalmente pelos rins
• A hiperuricemia é devida à sobreprodução e/ou subexcreção de ácido úrico → sobresaturação → deposição de cristais de urato monossódico nos tecidos
• Cristais de urato monossódico:
  • Podem provar erosão do osso e danificar outros tecidos, como tendões e cartilagens
  • Causam artrite monoarticular recorrente e artrite crónica deformante
• A relação precisa entre hiperuricemia e gota não é clara:
  • A maioria (90%) das pessoas com hiperuricemia não tem gota.
  • Níveis séricos normais ou baixos de ácido úrico não excluem a gota.
  • Todos os indivíduos com gota terão hiperuricemia em algum momento, embora os níveis possam flutuar.

Opções terapêuticas

• Terapias anti-inflamatórias:
  • AINEs
  • Glucocorticoides
  • Colchicina
• Terapias de redução de urato:
  • ↓ Produção de ácido úrico: inibidores da xantina oxidase
  • ↑ Excreção de ácido úrico: agentes uricosúricos
  • ↑ Metabolismo do ácido úrico: uricases

Colchicina

Química

A colchicina é um alcalóide extraído de Colchicum autumnale (crocus de outono).

Mecanismo de ação

• Anti-inflamatório
• Inibe a polimerização dos microtúbulos, ligando-se à tubulina
• Efeitos:
  • Inibe a mitose celular
  • Previne neutrófilos:
    • Migração
    • Ativação
    • Desgranulação

Farmacocinética

Absorção:

• Rápida absorção oral
• O consumo de alimentos não afeta a taxa de absorção.

Distribuição:

• Concentra-se em:
  • Leucócitos
  • Fígado
  • Rins
  • Baço
• Ligação a proteínas: aproximadamente 40%

Metabolismo:

• Hepático
• Sistema Citocromo P450 (CYP3A4)
• Glicuronidação

Excreção:

• Urina
• Bílis
• A recirculação entero-hepática é possível.

Indicações

Gota:

• Tratamento de crises agudas (usado principalmente por indivíduos que não podem tomar AINEs)
• Prevenção de surtos recorrentes

Outras indicações incluem:

• Artrite de cristais de pirofosfato de cálcio
• Pericardite aguda
• Síndrome de Behçet
• Síndrome de Sweet
• Febre familiar do Mediterrâneo:
  • ↓ Frequência de ataques
  • ↓ Risco de amiloidose

Efeitos adversos

• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Cólicas abdominais/dor
  • Hepatotoxicidade
• Hematológicos:
  • CDI
  • Leucopenia
  • Granulocitopenia
  • Trombopenia
  • Anemia aplástica
• Neuromuscular: rabdomiólise
• Manifestações genitourinárias:
  • Azoospermia
  • Oligospermia
• Dermatológicos:
  • Alopecia
  • Rash maculopapular
• Sistema nervoso: neuropatia periférica

Precauções

Deve haver cuidado em indivíduos com:

• Disfunção renal grave
• Insuficiência hepática grave
• Supressão medular

Interações farmacológicas

Os seguintes podem levar a níveis aumentados de colchicina:

• Inibidores da glicoproteína P (transportador de efluxo):
  • Ciclosporina
  • Ranolazina
• Inibidores de CYP3A4:
  • Claritromicina e eritromicina
  • Itraconazol, fluconazol e cetoconazol
  • Ritonavir
  • Diltiazem e verapamil
  • Sumo de toranja

Inibidores da Xantina Oxidase

Química

• Alopurinol: análogo de purina (da hipoxantina, um substrato da xantina oxidase)
• Febuxostat: não purina

Mecanismo de ação

• Ação normal da xantina oxidase:
  • Converte hipoxantina em xantina
  • Em seguida, converte a xantina em ácido úrico
• Alopurinol:
  • Inibidor competitivo da xantina oxidase
  • O seu metabolito, oxipurinol, é um inibidor não competitivo.
• Febuxostat:
  • Ocupa um canal na xantina oxidase
  • Impede o acesso ao sítio ativo → inibe a função da enzima
• Geral: ambos previnem a síntese de ácido úrico → ↓ concentração plasmática de ácido úrico → previnem a hiperuricemia

Farmacocinética

Indicações

Alopurinol:

• Gota:
  • Fármaco redutor de urato preferido
  • Pode ser iniciado durante um surto agudo com terapia antiinflamatória concomitante
  • Útil no tratamento de:
    • Artrite gotosa
    • Tofos de pele
    • Nefropatia por ácido úrico
• Hiperuricemia secundária a malignidade e síndrome de lise tumoral
• Prevenção de nefrolitíase por oxalato de cálcio ou ácido úrico

Febuxostat:

• Gota:
  • Usado para aqueles que não são capazes de tolerar alopurinol ou que têm insuficiência renal significativa
  • Pode ser iniciado durante uma crise aguda com terapia antiinflamatória concomitante.
• Hiperuricemia
• Prevenção da síndrome de lise tumoral

Efeitos adversos

Alopurinol:

• Crise de gota aguda (↓ ácido úrico sérico → mobilização de cristais de ácido úrico das articulações e tofos)
• Hipersensibilidade:
  • Prurido
  • Febre
  • Rash eritematoso ou maculopapular
  • Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica
  • Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, pela sigla em inglês)
• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Dor abdominal
  • Anorexia
  • Ageusia
  • Hepatotoxicidade
• Hematológicos:
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia
  • Anemia aplásica

Febuxostat:

• Crise de gota aguda
• GI:
  • Náuseas
  • Diarreia
  • ↑ Transaminases
• Dermatologia: rash cutâneo
• Neuromuscular:
  • Cefaleia
  • Artralgia

Contraindicações

• Alopurinol: indivíduos com alelo HLA-B5801 → ↑ risco de reações de hipersensibilidade graves
• Febuxostate: indivíduos com doença cardiovascular → ↑ risco de morte relacionada com causas cardíacas

Interações farmacológicas

Os inibidores da xantina oxidase podem levar a um aumento da concentração de 6-mercaptopurina e azatioprina (metabolizadas pela xantina oxidase).

Fármacos Uricosúricos

Mecanismo de ação

• Fisiologia normal:
  • O ácido úrico é filtrado no glomérulo.
  • 90% é reabsorvido no túbulo proximal.
  • Apenas uma pequena quantidade é excretada na urina.
• Fármacos uricosúricos: ↑ excreção de ácido úrico na urina → ↓ ácido úrico sérico
  • Probenecida:
    • Inibe competitivamente o transportador responsável pela reabsorção de ácido úrico
    • A probenecida é reabsorvida, o ácido úrico não.
  • Lesinurad: mecanismo de ação semelhante

Farmacocinética

Indicações

Os agentes uricosúricos são raramente usados para o tratamento de hiperuricemia e gota crónica.

• Usado em indivíduos cujas condições não responderam adequadamente à monoterapia com inibidores da xantina oxidase
• Probenecida:
  • Pode ser usado como monoterapia
  • Pode ser ineficaz na doença renal crónica moderada a grave
• Lesinurad é usado em combinação com um inibidor da xantina oxidase.

Efeitos adversos

Probenecida:

• Crise de gota aguda (semelhante aos inibidores da xantina oxidase)
• GI:
  • Náuseas e vómitos
  • Anorexia
  • Dispepsia
• SNC:
  • Tonturas
  • Cefaleias
• Manifestações genitourinárias:
  • Poliúria
  • Síndrome nefrótico
• Hematológicos:
  • Anemia hemolítica
  • Anemia aplásica

Lesinurad:

• Crise de gota aguda
• SNC: cefaleia
• GI: doença do refluxo gastroesofágico
• Manifestações genitourinárias:
  • Insuficiência renal aguda
  • Nefrolitíase

Contraindicações

• Disfunção renal grave
• Transplante renal
• Probenecida: nefrolitíase por ácido úrico
• Lesinurad: síndrome de lise tumoral

Interações farmacológicas

As seguintes interações medicamentosas estão associadas à probenecida:

• ↓ Excreção urinária de:
  • Penicilina
  • Cefalosporinas
  • Metotrexato
• Salicilatos → ↓ efeito probenecida

Uricases

Medicamentos desta classe

• Pegloticase
• Rasburicase

Estrutura Química

Estes fármacos são classificados como urato oxidases recombinantes (uricases).

Mecanismo de ação

As uricases metabolizam o ácido úrico em alantoína, que é:

• Mais solúvel que o ácido úrico
• Improvável que precipite

Indicações

Pegloticase:

• Usado para gota avançada ou crónica refratária a outras terapias
• Não usado para hiperuricemia assintomática
• Não deve ser usado em combinação com outros agentes redutores de urato

Rasburicase:

• Usada para tratar hiperuricemia relacionada com malignidade e síndrome de lise tumoral
• Não aprovada pela FDA para tratamento de gota

Efeitos adversos

• GI:
  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Obstipação
• Dermatológico:
  • Rash
  • Urticária
• Imunológico:
  • Desenvolvimento de anticorpos contra o fármaco
  • Anafilaxia
• Cardiovascular:
  • Edema periférico
  • Arritmia supraventricular

Contraindicações

As uricases não devem ser usadas para indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (pode precipitar hemólise grave).