Medicamentos para Gota

As medicações para a gota incluem fármacos anti-inflamatórios e redutores de urato. A colchicina é um fármaco anti-inflamatório que pode ser usado para crises agudas de gota. As classes de fármacos redutoras de urato incluem os inibidores da xantina oxidase, agentes uricosúricos e uricases. Estes fármacos são benéficos para a prevenção das exacerbações da gota e funcionam através de uma variedade de mecanismos. Os inibidores da xantina oxidase são a terapia de redução de urato mais frequentemete usada; inibem a enzima necessária para a conversão de purinas em ácido úrico. Os agentes uricosúricos reduzem a reabsorção de ácido úrico pelo túbulo proximal, aumentando assim a excreção renal. Por fim, as urases são enzimas recombinantes que metabolizam o ácido úrico em alantoína. Além da gota, o tratamento redutor de urato também pode ser usado para outras indicações, como a prevenção da síndrome de lise tumoral e nefrolitíase por ácido úrico.

Última atualização: May 9, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Fisiopatologia da gota

  • A gota é uma doença metabólica associada a:
    • ↑ Níveis séricos de ácido úrico (> 6,8 mg/dL)
    • Depósitos anormais de urato monossódico nos tecidos
  • Ácido úrico:
    • Produzido a partir de compostos de purina (sintetizados no corpo ou provenientes de alimentos)
    • Excretado principalmente pelos rins
  • A hiperuricemia é devida à sobreprodução e/ou subexcreção de ácido úrico → sobresaturação → deposição de cristais de urato monossódico nos tecidos
  • Cristais de urato monossódico:
    • Podem provar erosão do osso e danificar outros tecidos, como tendões e cartilagens
    • Causam artrite monoarticular recorrente e artrite crónica deformante
  • A relação precisa entre hiperuricemia e gota não é clara:
    • A maioria (90%) das pessoas com hiperuricemia não tem gota.
    • Níveis séricos normais ou baixos de ácido úrico não excluem a gota.
    • Todos os indivíduos com gota terão hiperuricemia em algum momento, embora os níveis possam flutuar.

Opções terapêuticas

  • Terapias anti-inflamatórias:
    • AINEs
    • Glucocorticoides
    • Colchicina
  • Terapias de redução de urato:
    • ↓ Produção de ácido úrico: inibidores da xantina oxidase
    • ↑ Excreção de ácido úrico: agentes uricosúricos
    • ↑ Metabolismo do ácido úrico: uricases

Colchicina

Química

A colchicina é um alcalóide extraído de Colchicum autumnale (crocus de outono).

Mecanismo de ação

  • Anti-inflamatório
  • Inibe a polimerização dos microtúbulos, ligando-se à tubulina
  • Efeitos:
    • Inibe a mitose celular
    • Previne neutrófilos:
      • Migração
      • Ativação
      • Desgranulação

Farmacocinética

Absorção:

  • Rápida absorção oral
  • O consumo de alimentos não afeta a taxa de absorção.

Distribuição:

  • Concentra-se em:
    • Leucócitos
    • Fígado
    • Rins
    • Baço
  • Ligação a proteínas: aproximadamente 40%

Metabolismo:

  • Hepático
  • Sistema Citocromo P450 (CYP3A4)
  • Glicuronidação

Excreção:

  • Urina
  • Bílis
  • A recirculação entero-hepática é possível.

Indicações

Gota:

  • Tratamento de crises agudas (usado principalmente por indivíduos que não podem tomar AINEs)
  • Prevenção de surtos recorrentes

Outras indicações incluem:

  • Artrite de cristais de pirofosfato de cálcio
  • Pericardite aguda
  • Síndrome de Behçet
  • Síndrome de Sweet
  • Febre familiar do Mediterrâneo:
    • ↓ Frequência de ataques
    • ↓ Risco de amiloidose

Efeitos adversos

  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Cólicas abdominais/dor
    • Hepatotoxicidade
  • Hematológicos:
    • CDI
    • Leucopenia
    • Granulocitopenia
    • Trombopenia
    • Anemia aplástica
  • Neuromuscular: rabdomiólise
  • Manifestações genitourinárias:
    • Azoospermia
    • Oligospermia
  • Dermatológicos:
    • Alopecia
    • Rash maculopapular
  • Sistema nervoso: neuropatia periférica

Precauções

Deve haver cuidado em indivíduos com:

  • Disfunção renal grave
  • Insuficiência hepática grave
  • Supressão medular

Interações farmacológicas

Os seguintes podem levar a níveis aumentados de colchicina:

  • Inibidores da glicoproteína P (transportador de efluxo):
    • Ciclosporina
    • Ranolazina
  • Inibidores de CYP3A4:
    • Claritromicina e eritromicina
    • Itraconazol, fluconazol e cetoconazol
    • Ritonavir
    • Diltiazem e verapamil
    • Sumo de toranja

Inibidores da Xantina Oxidase

Química

  • Alopurinol: análogo de purina (da hipoxantina, um substrato da xantina oxidase)
  • Febuxostat: não purina

Mecanismo de ação

  • Ação normal da xantina oxidase:
    • Converte hipoxantina em xantina
    • Em seguida, converte a xantina em ácido úrico
  • Alopurinol:
    • Inibidor competitivo da xantina oxidase
    • O seu metabolito, oxipurinol, é um inibidor não competitivo.
  • Febuxostat:
    • Ocupa um canal na xantina oxidase
    • Impede o acesso ao sítio ativo → inibe a função da enzima
  • Geral: ambos previnem a síntese de ácido úrico → ↓ concentração plasmática de ácido úrico → previnem a hiperuricemia
Inibidores da xantina oxidase impedindo a conversão em ácido úrico

Os inibidores da xantina oxidase, alopurinol e febuxostat, previnem a conversão de hipoxantina e xantina em ácido úrico.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos fármacos de xantina oxidase
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
Alopurinol Bem absorvido por via oral Ligação a proteínas insignificante
  • Hepático e xantina oxidase
  • Metabolitos ativos
Urina e fezes
Febuxostat Altamente ligado a proteínas
  • Hepático
  • Sistema Citocromo P450
  • Metabolitos ativos

Indicações

Alopurinol:

  • Gota:
    • Fármaco redutor de urato preferido
    • Pode ser iniciado durante um surto agudo com terapia antiinflamatória concomitante
    • Útil no tratamento de:
      • Artrite gotosa
      • Tofos de pele
      • Nefropatia por ácido úrico
  • Hiperuricemia secundária a malignidade e síndrome de lise tumoral
  • Prevenção de nefrolitíase por oxalato de cálcio ou ácido úrico

Febuxostat:

  • Gota:
    • Usado para aqueles que não são capazes de tolerar alopurinol ou que têm insuficiência renal significativa
    • Pode ser iniciado durante uma crise aguda com terapia antiinflamatória concomitante.
  • Hiperuricemia
  • Prevenção da síndrome de lise tumoral

Efeitos adversos

Alopurinol:

  • Crise de gota aguda (↓ ácido úrico sérico → mobilização de cristais de ácido úrico das articulações e tofos)
  • Hipersensibilidade:
    • Prurido
    • Febre
    • Rash eritematoso ou maculopapular
    • Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica
    • Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, pela sigla em inglês)
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Dor abdominal
    • Anorexia
    • Ageusia
    • Hepatotoxicidade
  • Hematológicos:
    • Neutropenia
    • Trombocitopenia
    • Anemia aplásica

Febuxostat:

  • Crise de gota aguda
  • GI:
    • Náuseas
    • Diarreia
    • ↑ Transaminases
  • Dermatologia: rash cutâneo
  • Neuromuscular:
    • Cefaleia
    • Artralgia

Contraindicações

  • Alopurinol: indivíduos com alelo HLA-B5801 → ↑ risco de reações de hipersensibilidade graves
  • Febuxostate: indivíduos com doença cardiovascular → ↑ risco de morte relacionada com causas cardíacas

Interações farmacológicas

Os inibidores da xantina oxidase podem levar a um aumento da concentração de 6-mercaptopurina e azatioprina (metabolizadas pela xantina oxidase).

Fármacos Uricosúricos

Mecanismo de ação

  • Fisiologia normal:
    • O ácido úrico é filtrado no glomérulo.
    • 90% é reabsorvido no túbulo proximal.
    • Apenas uma pequena quantidade é excretada na urina.
  • Fármacos uricosúricos: ↑ excreção de ácido úrico na urina → ↓ ácido úrico sérico
    • Probenecida:
      • Inibe competitivamente o transportador responsável pela reabsorção de ácido úrico
      • A probenecida é reabsorvida, o ácido úrico não.
    • Lesinurad: mecanismo de ação semelhante

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos fármacos uricosúricos
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
Probenecida Rápido, bem absorvido Altamente ligado a proteínas Hepático Urina
Lesinurad Hepático, citocromo P450 Urina e fezes

Indicações

Os agentes uricosúricos são raramente usados para o tratamento de hiperuricemia e gota crónica.

  • Usado em indivíduos cujas condições não responderam adequadamente à monoterapia com inibidores da xantina oxidase
  • Probenecida:
    • Pode ser usado como monoterapia
    • Pode ser ineficaz na doença renal crónica moderada a grave
  • Lesinurad é usado em combinação com um inibidor da xantina oxidase.

Efeitos adversos

Probenecida:

  • Crise de gota aguda (semelhante aos inibidores da xantina oxidase)
  • GI:
    • Náuseas e vómitos
    • Anorexia
    • Dispepsia
  • SNC:
    • Tonturas
    • Cefaleias
  • Manifestações genitourinárias:
    • Poliúria
    • Síndrome nefrótico
  • Hematológicos:
    • Anemia hemolítica
    • Anemia aplásica

Lesinurad:

  • Crise de gota aguda
  • SNC: cefaleia
  • GI: doença do refluxo gastroesofágico
  • Manifestações genitourinárias:
    • Insuficiência renal aguda
    • Nefrolitíase

Contraindicações

  • Disfunção renal grave
  • Transplante renal
  • Probenecida: nefrolitíase por ácido úrico
  • Lesinurad: síndrome de lise tumoral

Interações farmacológicas

As seguintes interações medicamentosas estão associadas à probenecida:

  • ↓ Excreção urinária de:
    • Penicilina
    • Cefalosporinas
    • Metotrexato
  • Salicilatos → ↓ efeito probenecida

Uricases

Medicamentos desta classe

  • Pegloticase
  • Rasburicase

Estrutura Química

Estes fármacos são classificados como urato oxidases recombinantes (uricases).

Mecanismo de ação

As uricases metabolizam o ácido úrico em alantoína, que é:

  • Mais solúvel que o ácido úrico
  • Improvável que precipite

Indicações

Pegloticase:

  • Usado para gota avançada ou crónica refratária a outras terapias
  • Não usado para hiperuricemia assintomática
  • Não deve ser usado em combinação com outros agentes redutores de urato

Rasburicase:

  • Usada para tratar hiperuricemia relacionada com malignidade e síndrome de lise tumoral
  • Não aprovada pela FDA para tratamento de gota

Efeitos adversos

  • GI:
    • Náuseas e vómitos
    • Diarreia
    • Obstipação
  • Dermatológico:
    • Rash
    • Urticária
  • Imunológico:
    • Desenvolvimento de anticorpos contra o fármaco
    • Anafilaxia
  • Cardiovascular:
    • Edema periférico
    • Arritmia supraventricular

Contraindicações

As uricases não devem ser usadas para indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (pode precipitar hemólise grave).

Referências

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