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Medicação para Hipertensão

A hipertensão, ou pressão arterial elevada, é uma doença comum que se manifesta com elevação da pressão arterial sistémica. O mais frequente é esta patologia ser assintomática e diagnosticada durante o exame objetivo de rotina ou durante um rastreio realizado numa consulta médica por outro motivo. Alguns dos fatores que contribuem para a hipertensão são a idade, sexo, tabagismo, obesidade e dieta, podendo provocar um enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e DRC se não forem adequadamente geridos. Quando o controlo da pressão arterial não é possível através de medidas de modificação do estilo de vida, os fármacos devem ser utilizados para o tratamento desta patologia. As classes farmacológicas de 1ª linha incluem os diuréticos tiazídicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs) e bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs). Cada agente farmacológico tem as suas contraindicações, efeitos adversos e interações medicamentosas.

Última atualização: 25 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Etiologia

  • Hipertensão primária: idiopática:
    • 90% ou mais de todos os hipertensos
    • Fatores de risco:
      • Geralmente têm mais de 30 anos
      • Fatores nutricionais: ↑ peso, consumo de álcool, ↑ sódio na dieta
      • Stress
      • Tabagismo
      • ↑ Idade
  • Hipertensão secundária: um sintoma como manifestação de outra doença:
    • Apneia do sono
    • Vascular:
      • Estenose do istmo aórtico
      • Aterosclerose
      • Coartação da aorta
    • Algumas toxinas e fármacos:
      • Contracetivos orais
      • Esteroides
      • Estimulantes
      • Drogas ilícitas (por exemplo, cocaína, metanfetamina)
    • Renal:
      • Estenose da artéria renal
      • Doenças do parênquima renal
    • Endócrina:
      • Hiperaldosteronismo primário e secundário
      • Feocromocitoma
      • Síndrome de Cushing
      • Tirotoxicose
    • Também existem formas neurogénicas, psicogénicas e iatrogénicas.
    • Gravidez

Fisiopatologia

  • A hipertensão desenvolve-se por uma perturbação do mecanismo regulador, que mantém a pressão arterial constante:
    • ↑ Resistência periférica
    • ↑ Débito cardíaco
    • Combinação de ambos
  • Há um desencadeamento de vários mecanismos compensatórios que mantêm a pressão arterial ↑:
    • Hipertrofia cardíaca
    • Hipertrofia dos vasos sanguíneos
    • Alteração do reflexo barorreceptor.
    • ↑ Excreção de sódio (natriurese por pressão)

Classes dos medicamentos anti-hipertensivos

  • 1ª linha:
    • Diuréticos tiazídicos
    • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
    • Antagonistas do recetor da angiotensina II (ARA)
    • Bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs)
  • Outros:
    • Beta bloqueadores
    • Diuréticos de ansa
    • Antagonistas da aldosterona
    • Bloqueadores alfa-1
    • Bloqueadores alfa não seletivos
    • Agonista alfa-2
    • Vasodilatadores
    • Nitratos

Indicações para o tratamento médico

  • Recomendações da American Heart Association e do American College of Cardiology:
    • Pressão arterial ≥ 140/90 mm Hg, OU
    • Pressão arterial ≥ 130/80 mm Hg em indivíduos com um risco de morte cardiovascular em 10 anos > 10% (pela calculadora de risco)
  • Recomendações do Eighth Joint National Committee (8º JNC):
    • Adultos sem diabetes mellitus (DM) ou DRC:
      • > 60 anos e pressão arterial ≥ 150/90 mm Hg
      • < 60 anos e pressão arterial ≥ 140/90 mm Hg
    • Adultos com DM e/ou DRC: pressão arterial ≥ 140/90 mm Hg (independentemente da idade)
  • A escolha dos agentes anti-hipertensores deve ter em conta:
    • Comorbilidades médicas (particularmente DM e DRC):
      • IECAs
      • ARAs
    • Indivíduos afro-americanos e idosos:
      • BCCs
      • Diuréticos tiazídicos
    • Indivíduos mais jovens:
      • IECAs
      • ARAs
    • A terapêutica combinada com agentes de 1ª linha inclui geralmente:
      • IECA/ARA
      • Juntamente com diurético tiazida ou BCC

Classificação da hipertensão: recomendações do 8º JNC de 2017

Tabela: Classificação da hipertensão (recomendações do 8º JNC de 2017)
Categoria de PA PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg)
PA normal < 120 mm Hg E < 80 mmHg
PA elevada 120-129 mm Hg OU < 80 mmHg
Hipertensão grau 1 130–139 mm Hg OU 80-89 mm Hg
Hipertensão grau 2 ≥ 140 mm Hg OU ≥ 90 mm Hg
JNC 8: Eighth Joint National Committee

Diuréticos Tiazídicos e Tiazídicos-“like”

Fármacos da classe dos tiazidas e tiazidas-“like

  • Hidroclorotiazida (HCTZ) (o fármaco prototipo da classe)
  • Clorotiazida
  • Clorotalidona (agente de 1ª linha no tratamento da hipertensão)
  • Indapamida
  • Metolazona

Princípios do tratamento

  • Monitorizar:
    • Pressão arterial
    • Clearance de creatinina (CrCl, pela sigla em inglês)
    • Na+
    • K+
  • Clorotalidona e Indapamida:
    • Agentes de 1ª linha no tratamento da hipertensão em monoterapia
    • Em comparação com a HCTZ: 1,5–2x mais potentes, semi-vida mais longa
    • Os ensaios clínicos demonstraram ↓ do número de eventos cardiovasculares.
    • Podem ter ↑ efeitos adversos e risco de hipocaliemia
  • HCTZ:
    • Frequentemente utilizada como agente de 1ª linha na hipertensão (embora menos eficaz que a clorotalidona ou a indapamida)
    • Estão disponíveis comprimidos com combinação deste agente e IECAs, ARAs e/ou BCCs
    • Não é tão eficaz quando a CrCl é < 30 ml/min.
  • Metolazona:
    • Pode ser mais eficaz do que os outros tiazidas quando a CrCl é < 30 ml/min.
    • Frequentemente combinada com outros diuréticos

Mecanismo de ação

  • ↓ Reabsorção de NaCl através da inibição do cotransportador Na+-Cl no túbulo contornado distal (DCT, pela sigla em inglês):
    • Com o bloqueio do canal → ↓ da reabsorção de Na+
    • A água fica com o Na+ nos túbulos (não reabsorvida).
    • O aumento da diurese é o resultado do efeito osmótico do Na+ (hiponatremia).
    • Diurese → menor volume plasmático → menor pressão arterial
  • A utilização de tiazidas resulta em:
    • ↑ Excreção de Na+, Cl, K+ e água
    • Hipercalcemia: ↑ reabsorção de Ca2+
  • Desenvolvimento de hipocaliemia e acidose metabólica:
    • ↓ reabsorção de Na+ no DCT
    • ↑ entrega de Na+ nos ductos coletores (CDs, pela sigla em inglês)
    • Estimula o ↑ libertação de aldosterona:
      • Estimula o trocador de Na+-K+ → aumenta a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ → hipocaliemia
      • Estimula o trocador de K+-H+ → reabsorve o K+ extra no túbulo em troca de H + (excretado) → alcalose metabólica por perda de H +

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos diuréticos tiazídicos
Fármaco Absorção Metabolização Excreção
HCTZ
  • Facilmente absorvido
  • Efeito máximo em 4 horas
  • Biodisponibilidade 65%–75%
Não metabolizado
  • Urina
  • Semi-vida: 6-15 horas
Clorotiazida
  • Má absorção oral
  • Efeito máximo: 30 minutos IV
Não metabolizado
  • Urina
  • Semi-vida: 45-120 minutos
Clorotalidona Efeito máximo: 2–6 horas Hepática
  • Urina
  • Semi-vida: 40 horas
Indapamida
  • Absorção rápida e completa
  • Efeito máximo: 2 horas
Extensa metabolização hepática
  • Urina: 75%
  • Fezes: 25%
Metolazona Início de ação: 1 hora Não metabolizado Urina
HCTZ: hidroclorotiazida

Contraindicações

  • Reações de hipersensibilidade
  • Anúria e/ou insuficiência renal
  • Hipotensão
  • Hipocaliemia
  • Alergia a fármacos “sulfa”
  • Gota

IECAs e ARAs

Fármacos da classe dos IECAs

  • Captopril
  • Enalapril
  • Ramipril
  • Benazepril
  • Vários outros que terminam em “-pril”

Fármacos da classe dos ARAs

  • Losartan
  • Telmisartan
  • Valsartan
  • Vários outros que terminam em “-tan”

Princípios do tratamento

  • Hipertensão (agente de 1ª linha), especialmente em indivíduos com:
    • DM tipo 2
    • Doença renal crónica
    • Doença arterial coronária (DAC)
  • Os IECAs e os ARAs geralmente não são utilizados em conjunto (exceto em circunstâncias raras e tipicamente por nefrologistas).
  • Estes fármacos são frequentemente combinados com:
    • Diuréticos (mais frequentemente a HCTZ)
    • BCCs
  • Os ARAs são melhor tolerados do que os IECAs.

Mecanismo de ação

  • Ambos os IECAs e os ARAs atuam no SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona).
  • IECAs:
    • Inibem a ECA (enzima conversora de angiotensina), o que impede:
      • Conversão de angiotensina I em angiotensina II
      • Degradação da bradicinina (um vasodilatador potente)
    • ↓ Resistência vascular periférica através da ↓ níveis de angiotensina II:
      • ↓ Vasoconstrição
      • ↓ Atividade simpática
      • ↓ Reabsorção de Na+ e água no rim (efeito direto)
      • ↓ Secreção de aldosterona
    • ↑ Bradicinina:
      • Vasodilatação
      • ↑ Risco de tosse e angioedema
    • ↓ Resistência da arteríola eferente no rim → diminuição da proteinúria e estabilização da função renal na DRC
  • ARAs:
    • Inibem os recetores da angiotensina tipo 1 (AT1)
    • ↓ Atividade da angiotensina II → ↓ secreção de aldosterona:
      • ↓ Vasoconstrição
      • ↓ Atividade simpática
      • ↓ Reabsorção de Na+ e água no rim
    • Sem efeito na bradicinina
Inibidores sraa e a sua localização de ação geral

Descrição geral dos inibidores do SRAA e do seu local de ação:
Os inibidores da ECA bloqueiam a degradação da bradicinina e a formação de angiotensina II.
Os ARAs bloqueiam os recetores de angiotensina II tipo 1. Os inibidores diretos da renina bloqueiam a formação da angiotensina I.
A espironolactona bloqueia os recetores mineralocorticoides, presentes nas células principais dos túbulos renais distais e do ducto coletor cortical.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona: inibidores da enzima conversora de angiotensina e antagonistas dos recetores da angiotensina II
Fármaco Absorção Metabolização Excreção
IECAs
  • Os pró-fármacos têm ↑ biodisponibilidade que a forma ativa
  • Início de ação relativamente rápido: 15‒60 min
Os pró-fármacos são ativados por hidrólise no fígado; as formas ativas permanecem inalteradas.
  • Principalmente pela urina
  • Semi-vida: varia de 2‒24 horas dependendo do fármaco
ARAs
  • Biodisponibilidade: varia
  • Rápida absorção oral
Metabolização hepática
  • Fezes (60%)
  • Urina (35%, aproximadamente 4% sob a forma de fármaco inalterado)
  • Semi-vida: varia de 2‒24 horas

Efeitos adversos

  • Hipercaliemia
  • Tosse
  • Pancreatite
  • Angioedema

Contraindicações

  • História prévia de angioedema
  • Gravidez

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

Classes de BCCs

  • Dihidropiridínicos:
    • Ligação mais seletiva aos canais de cálcio do músculo liso vascular (vasodilatadores)
    • Podem provocar taquicardia reflexa
    • Exemplo: amlodipina
  • Não dihidropiridínicos:
    • Atuam na contratilidade e condução cardíaca (vasodilatação menos eficaz)
    • Não provocam taquicardia reflexa
    • Benzotiazepina:
      • Atua principalmente no miocárdio (depressor do miocárdio)
      • Atua como depressor cardíaco e vasodilatador
      • Exemplo: diltiazem
    • Fenilalquilamina:
      • Atua nos miócitos cardíacos (forte depressor do miocárdio)
      • Exemplo: verapamil

Mecanismo de ação

  • Os BCCs ligam-se aos canais de cálcio tipo L dos miócitos cardíacos, dos tecidos que compõe os nós no coração e das células de músculo liso vascular, levando a:
    • Encerramento dos canais tipo L
    • ↓ Entrada de cálcio
  • Relaxamento do músculo liso → vasodilatação sistémica
  • ↓ Pós-carga cardíaca leva a ↓ pressão arterial (eficaz na hipertensão).
  • ↓ Contratilidade miocárdica (efeito inotrópico negativo)
  • ↓ Velocidade de condução do nó aurículo-ventricular (efeito dromotrópico negativo)
  • ↓ Automaticidade (efeito cronotrópico negativo)

Absorção e excreção

  • Formas de administração: oral, IV
  • Metabolização: hepática de 1ª passagem (sobretudo pela CYP3A4)
  • Interações medicamentosas:
    • A rifampicina acelera a degradação dos BCCs.
    • Os inibidores da protease, os antibióticos macrólidos, o fluconazol e o sumo de toranja inibem a degradação dos BCCs.
  • Excreção: renal

Efeitos adversos

  • Dihidropiridínicos:
    • Cefaleia (vasodilatação cerebral)
    • Taquicardia reflexa (especialmente com a nifedipina de curta ação)
    • Hipotensão
    • Rubor/Flushing
    • Edema periférico (dependente da dose; geralmente com a amlodipina)
    • Hiperplasia gengival
  • Não dihidropiridínicos:
    • Obstipação (dependente da dose)
    • Fadiga
    • Bradicardia
    • Bloqueio do nó aurículo-ventricular
    • Diminuição do débito cardíaco
    • Hiperplasia gengival

Contraindicações

  • Hipotensão
  • Hipersensibilidade a BCCs
  • Síndrome coronário agudo:
    • Evitar a nifedipina ou dihidropiridínicos de curta ação.
    • Os fármacos dihidropiridínicos de curta ação causam taquicardia reflexa e agravam a isquemia miocárdica.

Comparação dos Fármacos Anti-hipertensivos

Fármacos utilizados no tratamento da hipertensão

Tabela: Classe e subclasse dos medicamentos utilizados no tratamento da hipertensão consoante o local de ação
Local de ação Classe Subclasse
Fármacos de ação renal Diuréticos
  • Diuréticos de ansa
  • Diuréticos tiazídicos
  • Diuréticos poupadores de potássio
  • Inibidores da anidrase carbónica
  • Diuréticos osmóticos
Fármacos que atuam no SRAA
  • IECAs
  • ARAs
  • Inibidores diretos da renina
Fármacos de ação extrarrenal Vasodilatadores diretos
  • BECs
  • “Abridores” (openers) de canais de potássio
  • Nitrodilatadores
  • Antagonistas da endotelina
Agentes que atuam no sistema nervoso simpático
  • Fármacos que atuam na resposta simpática do SNC
  • Fármacos que atuam na cadeia ganglionar simpática
  • Fármacos que atuam nos terminais nervosos
  • Fármacos que atuam nos recetores alfa e beta
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona
IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina
ARA: antagonista do recetor da angiotensina
BCC: bloqueador dos canais de cálcio

Comparação dos potenciais tratamentos de 1ª linha para a hipertensão

Tabela: Comparação das potenciais terapêuticas de 1ª linha para a hipertensão
Classe farmacológica Mecanismo de ação Exemplos de fármacos da classe Efeitos adversos Outros
Diurético tiazídico-“like”
  • Inibe o transportador Na+-Cl no DCT
  • ↓ Eventos cardiovasculares no doente hipertenso
  • Clorotalidona
  • HCTZ
  • Metolazona
  • ↓ K +
  • Gota
  • ↑ BG
  • Alcalose metabólica
Excelente como monoterapia de 1ª linha ou em combinação
IECA Impede a conversão de angiotensina I em angiotensina II
  • Captopril
  • Enalapril
  • Lisinopril
  • ↓ PA
  • ↑ K +
  • Angioedema
  • Tosse
  • Constitui o melhor tratamento de 1ª linha na DM (atrasa a progressão da doença renal)
  • O IECA é preferido sobre o ARA
ARA Bloqueia a ligação da angiotensina II ao receptor
  • Losartan
  • Valsartan
  • Candesartan
  • ↓ PA
  • Insuficiência renal
BCC Inibe o canal de Ca++ dependente de voltagem → relaxamento do músculo liso
  • Amlodipina
  • Clevidipina
  • Nifedipina
  • Nicardipina
  • Diltiazem
  • Cefaleia
  • Tonturas
  • Obstipação
  • Edema periférico
  • Hiperplasia gengival
Tratamento de 1ª linha em indivíduos com função renal anormal
DCT: túbulo contornado distal
HCTZ: hidroclorotiazida
BG: glicemia
IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina
ARA: antagonista do recetor da angiotensina II
BCC: bloqueador dos canais de cálcio
Ca++: cálcio

Medicação adicional

Tabela: Fármacos adicionais utilizados no tratamento da hipertensão arterial
Classe farmacológica Mecanismo de ação Exemplos de fármacos da classe Efeitos adversos Outros
Beta bloqueadores ↓ Resposta simpática por bloqueio dos recetores B-adrenérgicos
  • Propranolol
  • Metoprolol
  • Atenolol
  • Bisoprolol
  • Labetalol
  • Broncoespasmo
  • ↓ FC
  • Bloqueio cardíaco
  • ↓ DC
  • Fadiga
Terapêutica de 2ª linha na hipertensão crónica (a menos que esteja presente outra indicação para o tratamento com beta-bloqueadores)
Diuréticos de ansa Bloqueio do cotransportador Na+/K+-2Cl na ansa de Henle
  • Furosemida
  • Torsemida
  • ↓ K+
  • ↓ Mg
  • ↑ Ácido úrico
Utilizado na hipertensão associada a ICC
Antagonistas da aldosterona
  • Bloqueia os recetores de aldosterona no RCT
  • ↑ excreção de NaCl + água + retenção de K+
  • Espironolactona
  • Eplerenona
  • ↑ K+
  • Gynecomastia
Pode ter um benefício superior na hipertensão refratária
Bloqueadores alfa-1 Bloqueio seletivo do recetor alfa-1 adrenérgico
  • Prazosina
  • Terazosina
Hipotensão ortostática Utilizados na hipertrofia benigna da próstata e na hipertensão
Bloqueadores alfa não seletivos Bloqueio dos recetores alfa-1 e alfa-2
  • Fenoxibenzamina
  • Fentolamina
Hipotensão ortostática
  • Útil na hipertensão induzida por cocaína
  • Feocromocitoma
Agonistas alfa-2 ↓ Geral da atividade simpática Clonidina
  • Bradicardia
  • Hipertensão de rebound
Útil na hipertensão por abstinência de opióides
Vasodilatadores Vasodilatação arteriolar direta Hidralazina
  • Taquicardia reflexa
  • Lúpus
  • Cefaleia
Tratamento da hipertensão na gravidez
Nitratos ↑ GMPc + vasodilatação de veias > artérias
  • Nitroglicerina
  • Dinitrato de isossorbida
  • Cefaleia
  • Taquicardia reflexa
Nitroprussiato de Na+ na emergência hipertensiva
DC: débito cardíaco
RCT: ducto coletor renal
GMPc: GMP cíclico
ICC: insuficiência cardíaca congestiva

Referências

  1. Whelton, P.K., Carey, R.M., et al. (2017). ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension. 71(6), p.e13–e115. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYP.0000000000000065
  2. Mann, J. (2021). Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension. In Bakris, G. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/choice-of-drug-therapy-in-primary-essential-hypertension
  3. Bloch, M., and Basile, J. (2021). Antihypertensive drugs and lipids. In Bakris, G. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antihypertensive-drugs-and-lipids
  4. Basile, J., and Bloch, M. (2021). Overview of hypertension in adults. In Bakris, G., and White, W. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-hypertension-in-adults
  5. Bloch, M., Basile, J., Bakris, G., Elliott, W., Forman, J. (2020). Major side effects and safety of calcium channel blockers. UpToDate. Retrieved November 6, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-and-safety-of-calcium-channel-blockers
  6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Turnbull, F., et al. (2008). Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 336(7653), 1121–1123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18480116/
  7. Law, M.R., et al. (2009). Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 338, b1665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19454737/

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