Medicação para a Asma

A asma é uma patologia inflamatória crónica das pequenas vias respiratórias dos pulmões. É caracterizada pela hiperreatividade das vias aéreas, obstrução variável das vias aéreas e inflamação das vias aéreas. As manifestações incluem sibilância, tosse e falta de ar episódicos. O tratamento da asma visa reduzir os sintomas e minimizar os riscos futuros e os resultados adversos (hospitalizações, perda da função pulmonar, etc.). A medicação normalmente utilizada inclui inaladores que permitem a broncodilatação e o controlo da inflamação. Estão disponíveis agentes biológicos para asma grave.

Última atualização: Jun 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

  • A asma é uma doença pulmonar caracterizada por:
    • Hiperreatividade das vias aéreas (devido à libertação de mediadores, por exemplo, histamina)
    • Obstrução variável das vias aéreas (devido a broncoconstrição e inflamação)
    • Inflamação das vias aéreas (devido ao recrutamento de células inflamatórias)
  • Objetivos no tratamento da asma:
    • Prevenir/reverter a broncoconstrição:
      • β-agonistas (por exemplo, albuterol)
      • Metilxantinas (por exemplo, teofilina)
      • Antagonistas muscarínicos (por exemplo, ipratrópio)
    • Prevenir a desgranulação de mastócitos:
      • Anticorpos monoclonais anti-IgE (imunoglobulina E) (por exemplo, omalizumab)
      • Cromones ou cromoglicatos (por exemplo, cromolina)
    • Prevenir a libertação de mediadores inflamatórios:
      • Corticosteroides
      • Antileucotrienos (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste, zileuton)
      • Anticorpos (por exemplo, mepolizumab)
Mecanismos dos medicamentos para a asma

Locais na fisiopatologia onde os medicamentos para a asma mediam a sua ação

Imagem por Lecturio.
Tabela: Classificação dos fármacos utilizados na asma
Função Classe Exemplos
Broncodilatadores β-agonistas
  • β-agonistas de curta duração (SABA pela sigla em inglês): albuterol, terbutalina, levalbuterol
  • β-agonistas de longa duração (LABA pela siga em inglês): salmeterol, formoterol
Metilxantinas Teofilina
Antagonistas muscarínicos
  • Antagonista muscarínico de curta duração (SAMA): ipratrópio
  • Antagonista muscarínico de longa ação (LAMA): tiotrópio
Agentes anti-inflamatórios Inibidores da desgranulação de mastócitos (cromonas) Cromolina, nedocromila
Anticorpos
  • Anti IgE: omalizumab
  • Anti interleucina (IL)-5: mepolizumab
  • Anti recetor da IL-5: benralizumab
  • Anti recetor da IL-4: dupilumab
Corticosteroides (CS)
  • Beclometasona
  • Budesonida
  • Flunisolida
  • Mometasona
  • Prednisona
  • Metilprednisolona
Agentes antileucotrienos Inibidores da lipoxigenase Zileuton
Antagonistas do leucotrieno Montelucaste, zafirlucaste

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Broncodilatadores: β2-Agonistas

Tipos e administração

  • SABA:
    • Albuterol (inalação, oral)
    • Levalbuterol (inalação)
    • Terbutalina (oral, intravenoso (IV))
  • LABA:
    • Salmeterol (inalação)
    • Formoterol (inalação)
    • Vilanterol (inalação)

Mecanismo de ação e efeitos

  • O fármaco liga-se ao recetor adrenérgico β-2.
  • Efeito: estimula o aumento do cAMP em células musculares lisas → relaxamento muscular suave → dilatação dos bronquíolos
  • SABA: duração de 4–6 horas e início dentro de 5 minutos
  • LABA: duração de até 12 horas

Usos clínicos

  • SABA:
    • Broncodilatador de ação rápida, utilizado no agravamento da asma aguda
    • Forma oral não recomendada no agravamento agudo (início de ação mais longo, broncodilatação menos eficaz)
  • LABA:
    • Usado apenas com corticosteroides inalatórios, não como monoterapia.
    • Combinação de CS e LABA (dose baixa de CS-formoterol inalatório): pode ser usado como aliviador de sintomas agudos (“Global Initiative” for “Asthma guidelines”)
    • Usado para a broncoconstrição induzida por exercício e prevenção de sintomas noturnos.

Efeitos colaterais

  • Tremores do músculo esquelético medíados por β2 (efeito colateral mais comum)
  • Outros efeitos:
    • Taquicardia (estimulação dos recetores β cardíacos)
    • Hiperglicemia
    • Hipocaliemia

Precauções

  • Usar com precaução em doença cardiovascular (arritmia, insuficiência cardíaca, doença arterial coronária).
  • Pode aumentar a glicose em diabéticos
  • Pode elevar a pressão intraocular no glaucoma
Inalador de asma

Um inalador usado para o tratamento da asma: Fármacos respiratórios inalatórios como broncodilatadores e corticosteroides estão disponíveis em inaladores de dose calibrada. Este dispositivo permite a entrega de uma quantidade medida de fármacos para as vias aéreas.

Imagem: “Asthma Inhaler” by NIAID. Licença: CC BY 2.0

Broncodilatadores: Antagonistas Muscarínicos

Tipos e administração

  • SAMA: brometo de ipratrópio (inalação)
  • LAMA: brometo de tiotrópio (inalação)

Mecanismo de ação e efeitos

  • Bloqueio competitivo dos recetores muscarínicos, prevenindo assim a broncoconstrição induzida pelo sistema vagal
  • ↓ guanosina monofosfato cíclica (cGMP) → ↓ contração muscular lisa e ↓ secreção de muco
  • Sem efeito anti-inflamatório

Usos clínicos

  • Menos eficaz que os agonistas β2 para exacerbação aguda, mas com benefício aditivo
  • Tratamento de manutenção a longo prazo em crianças > 6 anos de idade e adultos com asma sintomática grave não controlada com CS inalatórios
  • Também utilizado em doenças pulmonares obstrutivas crónicas.

Efeitos colaterais

  • Poucos efeitos sistémicos devido à má absorção para a circulação
  • Pequenos efeitos semelhantes aos da atropina com doses elevadas

Precauções

  • Usar com precaução em pacientes com glaucoma de ângulo fechado (pode aumentar a pressão intraocular).
  • Obstrução do colo vesical/hiperplasia da próstata (pode causar retenção urinária)

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Broncodilatadores: Metilxantinas

Tipos e administração

  • Teofilina (oral, IV)
  • A teobromina (encontrada no cacau) e a cafeína (encontrada no café) também são metilxantinas.

Mecanismo de ação e efeitos

  • Bloqueio dos recetores da adenosina (que provoca contração do músculo liso e libertação de histamina)
  • Inibição da fosfodiesterase (que degrada a adenosina monofosfato cíclica (cAMP)) → relaxamento do músculo liso
  • Em geral, resulta em broncodilatação e redução da inflamação

Usos clínicos

  • Alternativa não preferencial para a asma que não é controlada com CS inalatórios
  • Diminui agravamentos; tem efeito semelhante ao do aumento da dose de CS inalatórios
  • Ação anti-inflamatória modesta
  • A janela terapêutica estreita e a concentração sérica devem ser monitorizadas regularmente.
  • Apesar das desvantagens, a teofilina é utilizada em alguns países devido ao seu baixo custo.

Efeitos colaterais

  • Sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos), tremores, cefaleias
  • Doses tóxicas: hipotensão, arritmias cardíacas, convulsões e possivelmente morte.

Precauções

  • Uso limitado devido a efeitos colaterais significativos e toxicidade com risco de vida
  • Usar com precaução em pacientes com convulsões, arritmias cardíacas, deficiência hepática, úlcera péptica e hipertireoidismo.

Corticosteroides

Tipos e administração

  • Corticosteroides inalatórios (CSI): beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, triamcinolona
  • Corticosteroides sistémicos:
    • CS orais: prednisona, prednisolona
    • CS IV: hidrocortisona, metilprednisolona

Mecanismo de ação e efeitos

  • Bloqueia a libertação de ácido araquidónico (por inibição da fosfolipase A2), interrompendo, consequentemente, a libertação de mediadores inflamatórios
  • Efeitos:
    • ↓ hiperreatividade das vias aéreas
    • ↓ edema da mucosa das vias aéreas
    • ↓ permeabilidade capilar
    • ↓ libertação de leucotrienos

Usos clínicos

  • CSI: geralmente, o agente anti-inflamatório mais eficaz para o tratamento da asma
  • Fármaco de escolha para o controlo a longo prazo de asma persistente
  • Tratamento de CS orais de curto prazo (< 7 dias) de agravamentos graves agudos
  • É necessária uma diminuição gradual da dose se CS orais > 2 semanas

Efeitos colaterais

  • CSI
    • Menos graves e em menor número do que CS sistémicos
    • Efeitos locais:
      • Disfonia: menos comum com dispositivos que produzem partículas de tamanho menor
      • Candidíase: pode ser evitado por um espaçador de grande volume com inaladores de dose calibrada (IDC); também ajuda lavar a orofaringe e o espaçador após a inalação
    • Muito menos comum:
      • Diminuição da velocidade de crescimento em crianças
      • Depressão da função suprarrenal
      • Cataratas
  • Efeitos secundários de CS sistémicos: depressão suprarrenal, aumento de peso, diabetes, hipertensão, imunossupressão, osteoporose e depressão

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Agentes Antileucotrienos

Tipos e administração

  • Antagonistas dos recetores de leucotrienos (LTRA): zafirlucaste, montelucaste (oral)
  • Inibidor da 5-lipoxigenase: zileuton (oral)

Mecanismo de ação e efeitos

  • Zileuton: inibição seletiva da 5-lipoxigenase (evitando assim a conversão do ácido araquidónico em leucotrienos)
  • Zafirlucaste e montelucaste: inibem os recetores leucotrieno (LT)-D4 e os recetores LTE4
  • Efeitos (ao ter os leucotrienos como alvo):
    • ↓ contração do músculo liso das vias aéreas
    • ↓ permeabilidade vascular e secreção de muco
    • Redução da ativação de células inflamatórias

Usos clínicos

  • Broncoespasmo induzido pelo exercício físico
  • Asma ligeira persistente + rinite alérgica
  • Asma e doença respiratória agravada por aspirina
  • Benefício aditivo para a asma persistente moderada a grave
  • Considerado em pacientes com dificuldades técnicas com o inalador (por exemplo, crianças) ou na adesão

Efeitos colaterais

  • Comuns: dores de cabeça, fadiga, dispepsia
  • Efeitos adversos neuropsiquiátricos: alterações comportamentais e de humor (especialmente o montelucaste)
  • Zafirlucaste e zileuton:
    • Potencialmente hepatotóxico, o que requer monitorização de teste de função hepática
    • Interações com outros fármacos (incluindo o aumento do efeito da varfarina)
  • A poliangeíte granulomatosa eosinofílica pode-se desenvolver quando são administrados antileucotrienos a pacientes com asma dependente de esteroides.

Precauções

  • Zafirlucaste e zileuton:
    • Contraindicado em doença/deficiência hepática
    • Vigiar mudanças de humor e comportamento
  • Montelucaste:
    • Vigiar mudanças de humor e comportamento
    • Contém fenilalanina (não recomendado para pacientes com fenilcetonúria)

Estabilizadores de Mastócitos (Cromonas)

Tipos e administração

  • Cromolina (nebulização)
  • Nedocromil (não está disponível para o tratamento de asma nos Estados Unidos)

Mecanismo de ação e efeitos

  • Previne a desgranulação de mastócitos, evitando assim a inflamação local
  • Previne efeitos inflamatórios precoces e tardios

Usos clínicos

  • Para a prevenção do broncoespasmo induzido pelo exercício
  • Terapia alternativa de manutenção da asma a longo prazo
  • Menos eficaz e mais caro que CS
  • Raramente utilizado (inalador de dose calibrada não disponível nos Estados Unidos)

Efeitos colaterais

  • Irritação da garganta
  • Sem toxicidade significativa devido a uma absorção sistémica mínima

Anticorpos: Anti-IgE

Tipo(s) e administração

Omalizumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

  • Anticorpo monoclonal que se liga a IgE circulante
  • A IgE tem um papel central na broncoconstrição imediata e na entrada de células inflamatórias.

Uso clínico

  • Para a asma persistentemente descontrolada apesar das altas doses de CSI e ≥ 1 outro(s) controlador(es)
  • Para pacientes com:
    • ≥ 6 anos de idade
    • Um nível elevado de IgE (30–700 IU/mL)
    • Teste cutâneo de alergia positivo ou teste de IgE específico para um alergénio perene
  • Reduz a necessidade de CS

Efeitos colaterais

  • Urticária, reação no local da injeção
  • Cefaleias

Precauções

  • A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
  • Monitorização de infeções parasitárias (helmintas).
  • Foram reportados eventos cerebrovasculares.

Anticorpos:Anti-IL-5 e Anti-recetor-IL-5

Tipos e administração

  • Mepolizumab (subcutâneo)
  • Reslizumab (intravenoso)
  • Benralizumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

  • IL-5 é uma citocina pró-eosinófila que contribui para a inflamação eosinófila.
  • Mepolizumab, reslizumab: anticorpo monoclonal para IL-5
  • Benralizumab: anticorpo monoclonal citotóxico contra o recetor IL-5 alfa

Uso clínico

  • Para asma eosinófila grave
  • Mepolizumab:
    • Para contagem de eosinófilos no sangue ≥ 150 células/μL
    • Idade do paciente: > 12 anos
  • Reslizumab:
    • Para contagens de eosinófilos no sangue ≥ 400 células/μL
    • Idade do paciente: > 18 anos
  • Benralizumab:
    • Para contagem de eosinófilos no sangue ≥ 150 células/μL
    • Idade do paciente: > 12 anos

Efeitos colaterais

  • Mepolizumab: herpes zoster (pode-se dar a vacina contra a varicela ≥ 1 mês antes)
  • Reslizumab: dor orofaríngea
  • Benralizumab: dor de cabeça, faringite

Precauções

  • A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
  • A infeção por helmintas precisa de ser tratada antes do início.

Anticorpos: Recetor Anti-IL-4

Tipos e administração

  • Dupilumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

  • Bloqueia o recetor de IL-4
  • Através do bloqueio do recetor, a IL-4 e a IL-13 com outras citocinas são inibidas.

Uso clínico

  • Para asma eosinófila grave ou asma por esteroides orais
  • Asma mal controlada com contagem de eosinófilos ≥ 150 células/μL
  • Idade do paciente: > 12 anos
  • Outros usos: dermatite atópica, rinossinusite com polipose nasal

Efeitos colaterais

  • Reação no local da injeção
  • Eosinofilia transitória

Precauções

  • A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
  • Monitorizar para eosinofilia e vasculite.
  • Pode causar agravamento dos sintomas oculares (conjuntivite e ceratite)
  • A infeção por helmintas precisa de ser tratada antes do início.

Relevância Clínica

Os medicamentos para a asma também são utilizados para as seguintes patologias:

  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): uma doença crónica comum das vias aéreas caracterizada pela limitação do fluxo de ar. A inflamação obstrutiva é observada nas pequenas vias aéreas, parênquima pulmonar e vasculatura pulmonar. Os pacientes apresentam geralmente dispneia e tosse crónica. Broncodilatadores e corticosteroides fazem parte do regime de tratamento da DPOC.
  • Poliangeíte granulomatosa eosinofílica (EGPA pela sigla em inglês): vasculite caracterizada por granulomas necrosantes, eosinofilia e infiltração de eosinófilos no tecido. A vasculite afeta as artérias de pequeno e médio calibre. Vários órgãos podem ser afetados, incluindo o sistema pulmonar, renal, gastrointestinal, cardiovascular e nervoso. Entre os tratamentos está o mepolizumab.
  • Rinite alérgica: uma patologia caracterizada por rinorreia, espirros e comichão no nariz, nos olhos e no palato. Os alergénios desencadeiam uma resposta nasal alérgica onde os mastócitos nasais libertam histamina e outros mediadores. Normalmente são prescritos sprays nasais de corticosteroides. Outras terapias menos usadas disponíveis incluem spray nasal de cromolina, spray nasal de ipratrópio e montelucaste.

Referências

  1. Bakakos, A., Loukides, S., Bakakos, P. (2019) Severe eosinophilic asthma. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6780074/
  2. Falk, N., Hughes, S. (2016) Medications for Chronic Asthma. Am Fam Physician 94(6):454-462. https://www.aafp.org/afp/2016/0915/p454.html#sec-7
  3. Fanta, C. (2020) An overview of asthma management in Wood, R., Bochner, B., Hollingsworth, TePas, E. UpToDate. Retrieved 17 Nov 2020 from https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-asthma-management
  4. Galanter J.M., & Boushey H.A. (2017). Drugs used in asthma. Katzung B.G.(Ed.), Basic & Clinical Pharmacology, 14e. McGraw-Hill.
  5. Greener, M. (2020). The importance of measuring biomarkers in asthma. Prescriber. 10.1002/psb.1869, 31, 10, (11-15). https://doi.org/10.1002/psb.1830
  6. Le, T., Bhushan, V. (2020) USMLE Step 1 2020.McGraw-Hill.
  7. Parada, N. (2019) The use of chromones (cromoglycates) in the treatment of asthma in Bochner, B., Hollingsworth. UpToDate. Retrieved 17 Nov 2020, from https://www.uptodate.com/contents/the-use-of-chromones-cromoglycates-in-the-treatment-of-asthma
  8. Wenzel, S. (2020) Treatment of severe asthma in adolescents and adults in Bochner, B., Hollingsworth, H. UpToDate. Retrieved 18 Nov 2020 from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-severe-asthma-in-adolescents-and-adults

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