Medicação para a Hipertensão Pulmonar

O tratamento farmacológico da hipertensão pulmonar (HP) (caracterizada por uma pressão arterial pulmonar elevada, que pode levar à insuficiência cardíaca direita crónica progressiva) inclui várias classes de fármacos. Estes fármacos enquadram-se nas seguintes categorias: inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), estimulantes da guanilato ciclase solúvel (sGC), agonistas dos recetores de prostaciclina, antagonistas dos recetores de endotelina e bloqueadores dos canais de cálcio (CCB). Por diferentes vias, o efeito global dos medicamentos é o relaxamento vascular do músculo liso e vasodilatação que resulta numa queda na pressão arterial pulmonar. Contraindicações, eventos adversos e interações com outros fármacos são dependentes da classe de medicamentos.

Última atualização: 19 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Hipertensão Pulmonar (HP)

A hipertensão pulmonar (HP) é definida como uma pressão arterial pulmonar elevada.

  • Pressão arterial pulmonar elevada consistente com a HP: ≥ 20 mmHg em repouso
  • Pressão arterial pulmonar normal: 8–20 mmHg
  • Classificações da OMS:
    • Grupo 1: hipertensão arterial pulmonar (HAP)
    • Grupo 2: HP devida a doença cardíaca esquerda
    • Grupo 3: HP devida a doenças pulmonares e/ou hipoxia
    • Grupo 4: HP crónica tromboembólica
    • Grupo 5: HP com mecanismos pouco claros e/ou multifatoriais

Opções terapêuticas gerais

  • Oxigénio a longo prazo:
    • Visa a manutenção de saturação de oxigénio>92%
    • Ajuda a diminuir o ritmo da progressão
  • Anticoagulação a longo prazo:
    • Se a patologia resulta de embolia pulmonar (EP) crónica
    • Ajuda a prevenir a progressão de outras causas
  • Farmacoterapia (que geralmente atua por relaxamento do músculo liso vascular → vasodilatação → queda na pressão arterial pulmonar):
    • Estimulantes de óxido nítrico–cGMP (estimulante da guanilato ciclase solúvel (sGC), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5))
    • Agonistas dos recetores de prostaciclina
    • Antagonistas dos recetores da endotelina
    • Bloqueadores de canais de cálcio (BCC)
  • Cirurgia:
    • Tromboembolectomia para doença tromboembólica crónica
    • Muito eficaz
  • A HP grave tem uma sobrevivência muito baixa (<5 anos).

Inibidores da Fosfodiesterase-5 (PDE-5)

Química

  • Mimetiza o anel purínico do cGMP
  • Fármacos:
    • Sildenafil
    • Tadalafil
Sildenafil

Estrutura química do sildenafil

Imagem: “Sildenafil” by Yikrazuul. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

  • A PDE-5 é uma enzima que regula o tónus muscular suave nos vasos sanguíneos ao degradar o cGMP.
  • Os inibidores da PDE-5 são inibidores tanto competitivos quanto seletivos da PDE-5, que causam:
    • ↓ Hidrólise do cGMP
    • ↑ cGMPc intracelular → ↓ cálcio + efeito antiproliferativo + efeito anticoagulante
    • Efeitos resultantes: relaxamento dos vasos sanguíneos → ↑ fluxo sanguíneo pulmonar → ↓ pressão arterial pulmonar
Via de óxido nítrico (no)- guanilato ciclase solúvel (sgc)- guanosina monofosfato cíclica (cgmp)

Via do óxido nítrico (NO)–guanilato ciclase solúvel (sGC)–cGMP:
O óxido nítrico é sintetizado nos vasos sanguíneos a partir da L-arginina, catalisado pela NO sintase endotelial. O óxido nítrico vai para a camada do músculo lisa do vaso sanguíneo e ativa o sGC ao ligar-se ao seu grupo heme. A guanilato ciclase solúvel converte então o GTP em cGMP. Os efeitos a jusante incluem vasodilatação, inibição de fibrose, agregação plaquetária e proliferação muscular lisa. A imagem indica áreas na via onde a medicação (inibidores da PDE-5, estimuladores de sGC e óxido nítrico) exercem os seus mecanismos terapêuticos.
CNGC: canal iónico dependente de nucleosídeo cíclico
GMP: guanosina monofosfato
GTP: guanosina trifosfato
NOS: óxido nítrico sintase
PDE: fosfodiesterase
PKG: proteína cinase G

Imagem: “NO-sGC-cGMP pathway” by Sajog Kansakar et al. Licença: CC BY 4.0

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Absorção oral rápida
    • Deve ser tomado com o estômago vazio
    • Refeições gordurosas podem atrasar a absorção.
  • Distribuição:
    • Atinge o pico numa hora
    • Altamente ligado a proteínas
  • Metabolismo:
    • Tadalafil com uma meia-vida mais longa que o sildenafil
    • Metabolismo hepático pelo sistema citocromo P450 (CYP3A)
    • Metabolitos ativos
  • Excreção: Principalmente pelas fezes

Indicações

  • HAP (grupo 1 da OMS)
  • Outras indicações:
    • Disfunção erétil (DE)
    • Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

Efeitos farmacológicos adversos

  • SNC:
    • Cefaleias
    • Parestesia
    • Tonturas
    • Insónias
    • Distúrbios visuais (sildenafil: visão de cor azul)
  • Respiratórios:
    • Epistáxis
    • Rinite
  • Cardiovasculares:
    • Rubor
    • Hipotensão
    • Síncope
    • Taquicardia
  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Dispepsia
  • Musculoesqueléticos:
    • Mialgias
    • Dor nas costas
  • Genitourinários: priapismo

Precauções

  • Cuidado com indivíduos que possam estar predispostos ao priapismo:
    • Anemia falciforme
    • Mieloma múltiplo (MM)
    • Leucemia
  • Cuidado com quem tem:
    • Historial de hemorragias
    • Doenças cardiovasculares
    • Deficiência hepática e renal

Contraindicações

  • Hipersensibilidade aos inibidores da PDE-5 ou a qualquer componente do medicamento
  • Uso simultâneo de nitratos (por exemplo, nitroglicerina)
  • Uso com o riociguat, um estimulante de guanilato (↑ hipotensão)
  • Uso com inibidores de protease (↑ concentração de inibidores da PDE-5)
  • Episódios anteriores de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NAION pela sigla em inglês)

Interações farmacológicas

  • Um aumento do risco de hipotensão está associado a:
    • Álcool etílico
    • Bloqueadores alfa-1
    • Nitroprussiato
    • Fármacos para baixar a tensão arterial
    • Ver outros medicamentos nas contraindicações
  • Indutores CYP3A4: ↑ concentração de inibidores da PDE-5
  • Inibidores do CYP3A4: ↓ concentração de inibidores da PDE-5
  • Sumo de toranja: ↑ concentração de inibidores da PDE-5

Estimulador de Guanilato Ciclase Solúvel (sGC) (Riociguat)

Química

  • 1.º medicamento da classe
  • Estimulador direto da sGC
Riociguat

Estrutura química do riociguat

Imagem: “Riociguat” by Vaccinationist. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

  • sGC:
    • O mediador intracelular do óxido nítrico
    • Localizado na componente do músculo liso da parede do vaso sanguíneo
  • O riociguat estimula diretamente a sGC, levando a:
    • ↑ Biossíntese de cGMP
    • ↓ Cálcio intracelular → muda a contratilidade actina-meosina → vasodilatação
  • Riociguat atua independentemente do NO.

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Boa absorção oral
  • Distribuição:
    • Biodisponibilidade: 94%
    • Meia-vida: 12 horas
    • Ligação a proteínas: 95%
  • Metabolismo:
    • Enzimas do citocromo hepático P450
  • Excreção:
    • Fezes e urina

Indicações

  • Hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTC)
  • HAP (grupo 1 da OMS)

Efeitos farmacológicos adversos

  • Toxicidade embrio-fetal
  • Cardiovasculares:
    • Palpitações
    • Hipotensão
  • SNC:
    • Cefaleias
    • Tonturas
  • Gastrointestinais:
    • Dispepsia
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Distensão abdominal
  • Ouvidos, nariz e garganta:
    • Congestão nasal
    • Hemoptise
    • Epistáxis
  • Hemorragias

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao riociguat ou a qualquer um dos seus componentes
  • Gravidez
  • Administração concorrente com NÃO dadores (por exemplo, nitrito de amil)
  • Utilização com inibidores da PDE-5

Interações farmacológicas

  • ↑ Risco de hipotensão com outros anti-hipertensivos
  • Indutores CYP3A4: ↑ concentração de inibidores da PDE-5
  • Inibidores do CYP3A4: ↓ concentração de inibidores da PDE-5
  • Antiácidos ↓ concentração de riociguat
  • Tabagismo ↓ concentração no plasma em 50%

Análogos dos Recetores de Prostaciclina

Química

  • Análogos de prostaciclina sintéticos
  • Fármacos:
    • Epoprostenol
    • Treprostinil
    • Iloprost
    • Selexipag

Mecanismo de ação

  • A prostaciclina liga-se ao recetor de prostaglandina I2 (PGI2) (chamado IP) na membrana plasmática das células do músculo liso das artérias pulmonares.
  • Envolve a via dependente de cAMP:
    • Faz com que a adenilato ciclase (AC) converta ATP em cAMP
    • O cAMP ativa a proteína cinase A (PKA), o que leva a processos que:
      • ↓ Cálcio ao ativar os canais de potássio (hiperpolarização e repolarização da membrana)
      • Inibe a cinase da cadeia leve da miosina → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
      • Também exerce um efeito antiproliferativo
  • O selexipag difere dos outros análogos da prostaciclina já que atua como um agonista seletivo de recetores IP.

Comparação de análogos da prostaciclina

Tabela: Características dos análogos de prostaciclina
Medicamentos Farmacocinética Indicações Efeitos farmacológicos adversos
Epoprostenol
  • IV
  • Meia-vida curta (portanto requer um sistema de entrega de fármacos por bomba)
  • Hidrolisado rapidamente
  • Excretado principalmente na urina
  • HAP (grupo 1 da OMS) com sintomas da classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) (para melhorar a capacidade de exercício)
  • Edema pulmonar
  • Cardiovasculares: rubor, taquicardia, hipotensão, dor torácica
  • Sistema nervoso: cefaleias, tonturas, ansiedade, hiperestesia.
  • Dermatológicos: úlceras cutâneas, eczema, erupções cutâneas, urticária
  • Gastrointestinais: N/V, anorexia, diarreia
  • Musculoesqueléticos: dor, artralgia
  • Infeção: sépsis
Treprostinil
  • IV ou infusão subcutânea/oral/ inalação
  • Meia-vida de eliminação: 4 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: principalmente através da urina
  • HAP, NYHA II-IV
  • HAP com doença pulmonar intersticial (DPI)
  • Hemorragia (devido à inibição da agregação plaquetária)
  • Hipotensão
  • Hipertensão pulmonar recorrente
  • Rubor
  • Cefaleias
  • Dor no local da infusão
  • Dor nos membros, dor no maxilar
  • Tosse, irritação na garganta
Iloprost
  • Forma inalatória (vasodilatação na circulação pulmonar > circulação sistémica)
  • Metabolismo hepático
  • Meia-vida: 30 minutos
  • Excreção: urina
  • HAP (grupo 1 da OMS) com sintomas de classe III-IV da NYHA (para melhorar a capacidade de exercício)
  • Edema pulmonar
  • Hipertensão pulmonar recorrente
  • Dor torácica
  • Síncope
  • Rubor
  • Hipotensão
  • Dor no maxilar
  • Cefaleias
  • Tosse
Selexipag
  • Oral
  • Absorção rápida
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
  • HAP (grupo 1 da OMS) para atrasar a progressão e reduzir a hospitalização
  • Edema pulmonar
  • Rubor
  • Erupção cutânea
  • Diarreia, náuseas e vómitos
  • Cefaleias
  • Artralgia, dor no maxilar
HAP: hipertensão arterial pulmonar

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Contraindicações específicas de fármacos:
    • Epoprostenol:
      • Uso crónico em pessoas com insuficiência cardíaca devido a disfunção ventricular esquerda grave
      • Em indivíduos que desenvolveram edema pulmonar durante a iniciação
    • Treprostinil: A forma oral é contraindicada em insuficiência hepática grave.
    • Selexipag: O uso de inibidores fortes de CYP2C8 com o selexipag é contraindicado.

Interações farmacológicas

  • Epoprostenol, treprostinil e iloprost aumentam a ação de fármacos com propriedades antiplaquetárias.
  • Anti-hipertensivos podem potencializar e ↓ a tensão arterial

Antagonistas dos Recetores da Endotelina

Química

  • Derivados de pirimidina
  • Fármacos:
    • Bosentano
    • Macitentano
    • Ambrisentano

Mecanismo de ação

  • Antagonista competitivo dos recetores de endotelina (recetor de endotelina A (ET-A) e recetor de endotelina B (ET-B)) no:
    • Endotélio
    • Músculo liso vascular
  • Causa vasodilatação e relaxamento do músculo liso
  • O ambrisentano é um antagonista seletivo do recetor ET-A, o que contrasta com o bosentano e o macitentano, antagonistas de ambos os recetores.

Comparação dos antagonistas dos recetores de endotelina

Tabela: Características dos antagonistas dos recetores de endotelina
Fármacos Farmacocinética Indicações Efeitos farmacológicos adversos
Bosentano
  • Oral
  • Ligação a proteínas: 98%
  • Metabolismo hepático (enzimas do CYP450)
  • Meia-vida: cerca de 5 horas
  • Excretados principalmente nas fezes
  • HAP (grupo 1 da OMS)
  • Hepatotoxicidade
  • Edema
  • Cefaleias
  • Anemia
Macitentano
  • Oral
  • Ligação a proteínas: 99%
  • Metabolismo hepático (enzimas do CYP450)
  • Meia-vida: 16 horas
  • Excretado na urina e nas fezes
  • HAP (grupo 1 da OMS)
  • Hepatotoxicidade
  • Edema
  • Anemia
  • Cefaleias
  • Nasofaringite
  • Bronquite
Ambrisentano
  • Oral
  • Ligação a proteínas: 99%
  • Metabolismo hepático (enzimas do CYP450)
  • Meia-vida: cerca de 9 horas
  • Excreção: não renal
  • HAP (grupo 1 da OMS)
  • Hepatotoxicidade
  • Edema
  • Anemia
  • Dispepsia
  • Oligospermia
  • Congestionamento, tosse
  • Bronquite

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Gravidez (toxicidade embrio-fetal)
  • Amamentação
  • Doença hepática grave
  • Específicas de fármacos:
    • Ambrisentano: contraindicado em fibrose pulmonar idiopática (FPI)
    • Bosentano:
      • Uso com ciclosporina (↑ níveis de bosentano)
      • Uso com glibenclamida (que ↑ efeitos hepatotóxicos)

Interações farmacológicas

  • Inibidores de CYP3A4: ↑ concentrações de fármacos
  • Indutores do CYP3A4: ↓ concentrações de fármacos
  • Ciclosporina: pode ↑ concentração de ambrisentano

Bloqueadores de Canais de Cálcio (BCC)

Química

  • BCC tipo L
  • Fármacos:
    • Nifedipina
    • Amlodipina
    • Diltiazem
    • Verapamil

Classes de BCC

  • Dihidropiridinas:
    • Ligam-se de forma mais seletiva aos canais de cálcio do músculo liso vascular (vasodilatador)
    • Pode levar a taquicardia reflexa
    • Exemplo: amlodipina
  • Não dihidropiridinas:
    • Afeta a contratilidade e a condução do coração; menor efeito na vasodilatação
    • Não resultam em taquicardia reflexa
    • Benzotiazepina:
      • Atua principalmente no miocárdio (depressor miocárdico)
      • Atua como um depressor cardíaco e um vasodilatador
      • Exemplo: diltiazem
    • Fenilalquilamina:
      • Atua sobre miócitos cardíacos (forte depressor do miocárdio)
      • Exemplo: verapamil

Mecanismo de ação

  • Os BCC ligam-se os canais de cálcio tipo L em miócitos cardíacos, tecidos nodais cardíacos e células do músculo liso vascular, levando a:
    • Canais tipo L fechados
    • ↓ Entrada de cálcio
  • Relaxamento do músculo liso → vasodilatação sistémica
  • ↓ Pós-carga cardíaca leva a ↓ pressão arterial (eficaz em hipertensão)
  • ↓ Contratilidade do miocárdio (efeito inotrópico negativo)
  • ↓ Velocidade de condução do nódulo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo)
  • ↓ Automaticidade (efeito cronotrópico negativo)
  • ↓ Resistência vascular periférica
Efeitos cardiovasculares dos bloqueadores dos canais de cálcio (bcc)

Efeitos cardiovasculares dos bloqueadores dos canais de cálcio (BCC):
Os bloqueadores dos canais de cálcio abrandam o nódulo sinoatrial (SA), o que causa uma diminuição do ritmo cardíaco. A ingestão de bloqueadores dos canais de cálcio leva ao relaxamento do músculo liso vascular, causando vasodilatação.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Vias de administração: oral, intravenoso
  • Distribuição: ligação a proteínas: 80%
  • Metabolismo: metabolismo hepático de 1.ª passagem, principalmente pelo CYP3A4
  • Excreção: renal e fezes

Indicações

  • HP:
    • Certos casos de HAP (grupo 1 da OMS) são submetidos a testes de vasorreatividade aguda para determinar a probabilidade de uma resposta aos BCC.
    • Nos resultados positivos, prossegue-se com a terapia de BCC.
    • Nos resultados negativos, evita-se BBC(hipotensão, morte).
  • Outras indicações:
    • Hipertensão arterial
    • Angina estável
    • Vasoespasmo coronário
    • Fenómeno de Raynaud
    • Taquiarritmias supraventriculares
    • Profilaxia de enxaquecas e cefaleias
    • Hiperperistaltismo esofágico

Efeitos adversos

  • Dihidropiridinas:
    • Cefaleia (vasodilatação cerebral)
    • Taquicardia reflexa (especialmente com nifedipina de curta duração)
    • Hipotensão
    • Rubor
    • Edema periférico (dependente da dose; geralmente com amlodipina)
    • Hiperplasia gengival
  • Não dihidropiridinas:
    • Obstipação (dependente da dose)
    • Fadiga
    • Bradicardia
    • Bloqueio do nódulo AV
    • Agravamento do débito cardíaco
    • Hiperplasia gengival

Contraindicações

  • Hipotensão
  • Hipersensibilidade aos BCC
  • Síndrome coronária aguda:
    • Evitar a nifedipina ou dihidropiridinas de ação curta.
    • As dihidropiridinas de ação curta causam taquicardia reflexa e agravam a isquemia miocárdica.
  • Usar com precaução em doenças hepáticas.

Interações farmacológicas

  • Inibidores de CYP3A4: ↑ concentrações de fármacos
  • Indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, carbamazepina): ↓ concentrações de fármacos

Referências

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