Medicação para a Hipertensão Pulmonar

Descrição Geral

Hipertensão Pulmonar (HP)

A hipertensão pulmonar (HP) é definida como uma pressão arterial pulmonar elevada.

• Pressão arterial pulmonar elevada consistente com a HP: ≥ 20 mmHg em repouso
• Pressão arterial pulmonar normal: 8–20 mmHg
• Classificações da OMS:
  • Grupo 1: hipertensão arterial pulmonar (HAP)
  • Grupo 2: HP devida a doença cardíaca esquerda
  • Grupo 3: HP devida a doenças pulmonares e/ou hipoxia
  • Grupo 4: HP crónica tromboembólica
  • Grupo 5: HP com mecanismos pouco claros e/ou multifatoriais

Opções terapêuticas gerais

• Oxigénio a longo prazo:
  • Visa a manutenção de saturação de oxigénio＞92%
  • Ajuda a diminuir o ritmo da progressão
• Anticoagulação a longo prazo:
  • Se a patologia resulta de embolia pulmonar (EP) crónica
  • Ajuda a prevenir a progressão de outras causas
• Farmacoterapia (que geralmente atua por relaxamento do músculo liso vascular → vasodilatação → queda na pressão arterial pulmonar):
  • Estimulantes de óxido nítrico–cGMP (estimulante da guanilato ciclase solúvel (sGC), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5))
  • Agonistas dos recetores de prostaciclina
  • Antagonistas dos recetores da endotelina
  • Bloqueadores de canais de cálcio (BCC)
• Cirurgia:
  • Tromboembolectomia para doença tromboembólica crónica
  • Muito eficaz
• A HP grave tem uma sobrevivência muito baixa (＜5 anos).

Inibidores da Fosfodiesterase-5 (PDE-5)

Química

• Mimetiza o anel purínico do cGMP
• Fármacos:
  • Sildenafil
  • Tadalafil

Mecanismo de ação

• A PDE-5 é uma enzima que regula o tónus muscular suave nos vasos sanguíneos ao degradar o cGMP.
• Os inibidores da PDE-5 são inibidores tanto competitivos quanto seletivos da PDE-5, que causam:
  • ↓ Hidrólise do cGMP
  • ↑ cGMPc intracelular → ↓ cálcio + efeito antiproliferativo + efeito anticoagulante
  • Efeitos resultantes: relaxamento dos vasos sanguíneos → ↑ fluxo sanguíneo pulmonar → ↓ pressão arterial pulmonar

Farmacocinética

• Absorção:
  • Absorção oral rápida
  • Deve ser tomado com o estômago vazio
  • Refeições gordurosas podem atrasar a absorção.
• Distribuição:
  • Atinge o pico numa hora
  • Altamente ligado a proteínas
• Metabolismo:
  • Tadalafil com uma meia-vida mais longa que o sildenafil
  • Metabolismo hepático pelo sistema citocromo P450 (CYP3A)
  • Metabolitos ativos
• Excreção: Principalmente pelas fezes

Indicações

• HAP (grupo 1 da OMS)
• Outras indicações:
  • Disfunção erétil (DE)
  • Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

Efeitos farmacológicos adversos

• SNC:
  • Cefaleias
  • Parestesia
  • Tonturas
  • Insónias
  • Distúrbios visuais (sildenafil: visão de cor azul)
• Respiratórios:
  • Epistáxis
  • Rinite
• Cardiovasculares:
  • Rubor
  • Hipotensão
  • Síncope
  • Taquicardia
• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Dispepsia
• Musculoesqueléticos:
  • Mialgias
  • Dor nas costas
• Genitourinários: priapismo

Precauções

• Cuidado com indivíduos que possam estar predispostos ao priapismo:
  • Anemia falciforme
  • Mieloma múltiplo (MM)
  • Leucemia
• Cuidado com quem tem:
  • Historial de hemorragias
  • Doenças cardiovasculares
  • Deficiência hepática e renal

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos inibidores da PDE-5 ou a qualquer componente do medicamento
• Uso simultâneo de nitratos (por exemplo, nitroglicerina)
• Uso com o riociguat, um estimulante de guanilato (↑ hipotensão)
• Uso com inibidores de protease (↑ concentração de inibidores da PDE-5)
• Episódios anteriores de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NAION pela sigla em inglês)

Interações farmacológicas

• Um aumento do risco de hipotensão está associado a:
  • Álcool etílico
  • Bloqueadores alfa-1
  • Nitroprussiato
  • Fármacos para baixar a tensão arterial
  • Ver outros medicamentos nas contraindicações
• Indutores CYP3A4: ↑ concentração de inibidores da PDE-5
• Inibidores do CYP3A4: ↓ concentração de inibidores da PDE-5
• Sumo de toranja: ↑ concentração de inibidores da PDE-5

Estimulador de Guanilato Ciclase Solúvel (sGC) (Riociguat)

Química

• 1.º medicamento da classe
• Estimulador direto da sGC

Mecanismo de ação

• sGC:
  • O mediador intracelular do óxido nítrico
  • Localizado na componente do músculo liso da parede do vaso sanguíneo
• O riociguat estimula diretamente a sGC, levando a:
  • ↑ Biossíntese de cGMP
  • ↓ Cálcio intracelular → muda a contratilidade actina-meosina → vasodilatação
• Riociguat atua independentemente do NO.

Farmacocinética

• Absorção:
  • Boa absorção oral
• Distribuição:
  • Biodisponibilidade: 94%
  • Meia-vida: 12 horas
  • Ligação a proteínas: 95%
• Metabolismo:
  • Enzimas do citocromo hepático P450
• Excreção:
  • Fezes e urina

Indicações

• Hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTC)
• HAP (grupo 1 da OMS)

Efeitos farmacológicos adversos

• Toxicidade embrio-fetal
• Cardiovasculares:
  • Palpitações
  • Hipotensão
• SNC:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Gastrointestinais:
  • Dispepsia
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Distensão abdominal
• Ouvidos, nariz e garganta:
  • Congestão nasal
  • Hemoptise
  • Epistáxis
• Hemorragias

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao riociguat ou a qualquer um dos seus componentes
• Gravidez
• Administração concorrente com NÃO dadores (por exemplo, nitrito de amil)
• Utilização com inibidores da PDE-5

Interações farmacológicas

• ↑ Risco de hipotensão com outros anti-hipertensivos
• Indutores CYP3A4: ↑ concentração de inibidores da PDE-5
• Inibidores do CYP3A4: ↓ concentração de inibidores da PDE-5
• Antiácidos ↓ concentração de riociguat
• Tabagismo ↓ concentração no plasma em 50%

Análogos dos Recetores de Prostaciclina

Química

• Análogos de prostaciclina sintéticos
• Fármacos:
  • Epoprostenol
  • Treprostinil
  • Iloprost
  • Selexipag

Mecanismo de ação

• A prostaciclina liga-se ao recetor de prostaglandina I2 (PGI2) (chamado IP) na membrana plasmática das células do músculo liso das artérias pulmonares.
• Envolve a via dependente de cAMP:
  • Faz com que a adenilato ciclase (AC) converta ATP em cAMP
  • O cAMP ativa a proteína cinase A (PKA), o que leva a processos que:
    • ↓ Cálcio ao ativar os canais de potássio (hiperpolarização e repolarização da membrana)
    • Inibe a cinase da cadeia leve da miosina → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
    • Também exerce um efeito antiproliferativo
• O selexipag difere dos outros análogos da prostaciclina já que atua como um agonista seletivo de recetores IP.

Comparação de análogos da prostaciclina

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Contraindicações específicas de fármacos:
  • Epoprostenol:
    • Uso crónico em pessoas com insuficiência cardíaca devido a disfunção ventricular esquerda grave
    • Em indivíduos que desenvolveram edema pulmonar durante a iniciação
  • Treprostinil: A forma oral é contraindicada em insuficiência hepática grave.
  • Selexipag: O uso de inibidores fortes de CYP2C8 com o selexipag é contraindicado.

Interações farmacológicas

• Epoprostenol, treprostinil e iloprost aumentam a ação de fármacos com propriedades antiplaquetárias.
• Anti-hipertensivos podem potencializar e ↓ a tensão arterial

Antagonistas dos Recetores da Endotelina

Química

• Derivados de pirimidina
• Fármacos:
  • Bosentano
  • Macitentano
  • Ambrisentano

Mecanismo de ação

• Antagonista competitivo dos recetores de endotelina (recetor de endotelina A (ET-A) e recetor de endotelina B (ET-B)) no:
  • Endotélio
  • Músculo liso vascular
• Causa vasodilatação e relaxamento do músculo liso
• O ambrisentano é um antagonista seletivo do recetor ET-A, o que contrasta com o bosentano e o macitentano, antagonistas de ambos os recetores.

Comparação dos antagonistas dos recetores de endotelina

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Gravidez (toxicidade embrio-fetal)
• Amamentação
• Doença hepática grave
• Específicas de fármacos:
  • Ambrisentano: contraindicado em fibrose pulmonar idiopática (FPI)
  • Bosentano:
    • Uso com ciclosporina (↑ níveis de bosentano)
    • Uso com glibenclamida (que ↑ efeitos hepatotóxicos)

Interações farmacológicas

• Inibidores de CYP3A4: ↑ concentrações de fármacos
• Indutores do CYP3A4: ↓ concentrações de fármacos
• Ciclosporina: pode ↑ concentração de ambrisentano

Bloqueadores de Canais de Cálcio (BCC)

Química

• BCC tipo L
• Fármacos:
  • Nifedipina
  • Amlodipina
  • Diltiazem
  • Verapamil

Classes de BCC

• Dihidropiridinas:
  • Ligam-se de forma mais seletiva aos canais de cálcio do músculo liso vascular (vasodilatador)
  • Pode levar a taquicardia reflexa
  • Exemplo: amlodipina
• Não dihidropiridinas:
  • Afeta a contratilidade e a condução do coração; menor efeito na vasodilatação
  • Não resultam em taquicardia reflexa
  • Benzotiazepina:
    • Atua principalmente no miocárdio (depressor miocárdico)
    • Atua como um depressor cardíaco e um vasodilatador
    • Exemplo: diltiazem
  • Fenilalquilamina:
    • Atua sobre miócitos cardíacos (forte depressor do miocárdio)
    • Exemplo: verapamil

Mecanismo de ação

• Os BCC ligam-se os canais de cálcio tipo L em miócitos cardíacos, tecidos nodais cardíacos e células do músculo liso vascular, levando a:
  • Canais tipo L fechados
  • ↓ Entrada de cálcio
• Relaxamento do músculo liso → vasodilatação sistémica
• ↓ Pós-carga cardíaca leva a ↓ pressão arterial (eficaz em hipertensão)
• ↓ Contratilidade do miocárdio (efeito inotrópico negativo)
• ↓ Velocidade de condução do nódulo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo)
• ↓ Automaticidade (efeito cronotrópico negativo)
• ↓ Resistência vascular periférica

Farmacocinética

• Vias de administração: oral, intravenoso
• Distribuição: ligação a proteínas: 80%
• Metabolismo: metabolismo hepático de 1.ª passagem, principalmente pelo CYP3A4
• Excreção: renal e fezes

Indicações

• HP:
  • Certos casos de HAP (grupo 1 da OMS) são submetidos a testes de vasorreatividade aguda para determinar a probabilidade de uma resposta aos BCC.
  • Nos resultados positivos, prossegue-se com a terapia de BCC.
  • Nos resultados negativos, evita-se BBC(hipotensão, morte).
• Outras indicações:
  • Hipertensão arterial
  • Angina estável
  • Vasoespasmo coronário
  • Fenómeno de Raynaud
  • Taquiarritmias supraventriculares
  • Profilaxia de enxaquecas e cefaleias
  • Hiperperistaltismo esofágico

Efeitos adversos

• Dihidropiridinas:
  • Cefaleia (vasodilatação cerebral)
  • Taquicardia reflexa (especialmente com nifedipina de curta duração)
  • Hipotensão
  • Rubor
  • Edema periférico (dependente da dose; geralmente com amlodipina)
  • Hiperplasia gengival
• Não dihidropiridinas:
  • Obstipação (dependente da dose)
  • Fadiga
  • Bradicardia
  • Bloqueio do nódulo AV
  • Agravamento do débito cardíaco
  • Hiperplasia gengival

Contraindicações

• Hipotensão
• Hipersensibilidade aos BCC
• Síndrome coronária aguda:
  • Evitar a nifedipina ou dihidropiridinas de ação curta.
  • As dihidropiridinas de ação curta causam taquicardia reflexa e agravam a isquemia miocárdica.
• Usar com precaução em doenças hepáticas.

Interações farmacológicas

• Inibidores de CYP3A4: ↑ concentrações de fármacos
• Indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, carbamazepina): ↓ concentrações de fármacos