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Macrólidos e Cetolídeos

Os macrólidos e os cetolídeos são antibióticos que inibem a síntese de proteínas bacterianas através da ligação à subunidade ribossómica 50S e do bloqueio da transpeptidação. Estes antibióticos têm um largo espectro de atividade antimicrobiana, mas são mais conhecidos pela sua cobertura de microrganismos atípicos. Os macrólidos comuns são a eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais, prolongamento do intervalo QT e hepatotoxicidade. Os mecanismos de resistência incluem metilação ou mutação ribossomal, inativação do fármaco através da produção de enzimas ou de remoção do fármaco por bombas de efluxo.

Última atualização: 27 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Macrólidos: caracterizados por um anel de lactona macrocíclico
    • O anel contém 14‒16 átomos
    • 1 ou mais açúcares são anexados através de ligações glicosídicas
    • A eritromicina é o fármaco padrão desta classe.
  • Cetolídeos (por exemplo, telitromicina): estrutura semelhante aos macrólidos
    • Anel de 14 átomos
    • 1 dos açúcares é substituído por um grupo ceto
    • Derivado da eritromicina

Mecanismo de ação

  • Inibe a síntese de proteínas bacterianas ao se ligar reversivelmente à subunidade ribossómica 50S
    • Liga-se perto do centro da peptidiltransferase → evita que a peptidiltransferase adicione aminoácidos a um péptido em crescimento (impede a transpeptidação)
    • Também inibe a formação da subunidade 50S
  • Limita o crescimento bacteriano → bacteriostático
  • Efeitos adicionais:
    • Efeito anti-inflamatório por ↓ das interleucinas e do fator de necrose tumoral alfa
    • A eritromicina é um agonista do recetor de motilina nas células enterocromafins duodenais → tem propriedades procinéticas
O local de ação dos macrólidos

O local de ação dos macrólidos na subunidade ribossómica 50S
tRNA: RNA de transferência
mRNA: RNA mensageiro

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética de macrólidos e cetolídeos
Macrólidos Cetolídeos
Absorção Eritromicina:
  • Destruída pelo ácido do estômago → requer revestimento entérico
  • Absorção relativamente fraca
  • Os alimentos interferem na absorção
Azitromicina e claritromicina:
  • Estáveis no estômago
  • Melhor absorção
Absorção rápida
Distribuição
  • Lipofílica
  • Amplamente distribuído nos fluidos e tecidos corporais
  • Captação por macrófagos:
    • Mais evidente na azitromicina
    • Contribui para uma semi-vida longa
  • Atravessa a placenta
  • Não ultrapassa a barreira hematoencefálica
  • Amplamente distribuída nos tecidos
  • 70% de ligação às proteínas (albumina)
Metabolismo
  • Hepático
  • Claritromicina e eritromicina: CYP3A4
  • Hepático
  • CYP3A4
Excreção
  • Hepático (bílis → fezes):
    • Azitromicina
    • Eritromicina
  • Renal: claritromicina
  • Renal
  • Fezes

Indicações

Cobertura antimicrobiana

  • Gram-positivos:
    • Streptococcus
    • Staphylococcus
  • Gram-negativo:
    • Escherichia coli
    • Haemophilus influenzae e H. ducreyi
    • Moraxella catarrhalis
    • Salmonella
    • Yersinia enterocolitica
    • Shigella
    • Campylobacter jejuni
    • Vibrio cholerae
    • Neisseria gonorrhoeae
    • Helicobacter pylori
    • Bordetella pertussis
  • Atípicos
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Chlamydia pneumoniae
    • Legionella pneumophila
    • Treponema pallidum
    • Babesia microti
    • Ureaplasma
  • Complexo Mycobacterium avium (MAC)

Tipos de infeção

  • Infeções respiratórias
    • Pneumonia adquirida na comunidade
    • Profilaxia e tratamento de MAC
    • Doença dos legionários
    • Tosse convulsa
    • Faringite estreptocócica
  • Infeções sexualmente transmissíveis
    • Gonorreia
    • Clamídia
    • Cancroide
  • Infeção por H. pylori (a claritromicina faz parte da terapia tripla)
  • Infeções de pele e dos tecidos moles (acne)
    • Acne

Outras indicações

  • Doença pulmonar obstrutiva crónica e exacerbações de fibrose quística (efeito anti-inflamatório)
  • Gastroparesia (eritromicina, efeito de promotilidade)

Indicações dos cetolídeos

  • Atividade antimicrobiana semelhante à dos macrólidos
  • A telitromicina foi descontinuada nos Estados Unidos (anteriormente indicada apenas para pneumonia adquirida na comunidade).

Efeitos Adversos e Contraindicações

Macrólidos

  • Efeitos adversos:
    • Distúrbios gastrointestinais (especialmente com eritromicina)
    • Tonturas
    • Hepatotoxicidade
      • Alteração dos exames de função hepática
      • Hepatite
      • Icterícia colestática
      • Necrose hepática
      • Insuficiência hepática
    • Prolongamento do intervalo QT
  • Contraindicações: história de insuficiência hepática ou icterícia colestática
  • Precauções:
    • Alteração da condução cardíaca (especialmente aqueles com prolongamento do intervalo QT e anomalias eletrolíticas)
    • Hepatotoxicidade
    • Exacerbação de miastenia gravis
    • Claritromicina: potencial ↑ mortalidade em pacientes com doença arterial coronária
  • Interações farmacológicas (particularmente com eritromicina e claritromicina devido à inibição do CYP3A4):
    • Varfarina: ↑ INR
    • Sinvastatina, lovastatina: ↑ risco de mialgias e/ou rabdomiólise
    • Midazolam: sonolência
    • Teofilina: convulsões
    • ↑ Concentrações séricas de:
      • Tacrolimus
      • Ciclosporina
      • Alcaloides da cravagem do centeio
      • Colchicina

Cetolídeos

  • Efeitos adversos:
    • Distúrbios GI
    • Alterações visuais
    • Hepatotoxicidade
    • Síncope
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade a antibióticos macrólidos
    • Miastenia gravis
    • Hepatite ou icterícia
  • Precauções:
    • Hepatotoxicidade
    • Exacerbação de miastenia gravis
    • Prolongamento do intervalo QT

Mecanismos de Resistência

Existem 3 mecanismos de resistência aos macrólidos:

  • Metilação ou mutação ribossomal:
    • Impede a ligação de macrólidos
    • Pode ser mediado por plasmídeos ou cromossómico
  • Produção de enzimas inativadoras de fármacos:
    • Esterases
    • Cinases
  • Produção de proteínas de efluxo dependentes de ATP:
    • Transporte do fármaco para fora da célula
    • Os cetolídeos não são afetados por este mecanismo de resistência → permite a sua utilização em algumas estirpes resistentes a macrólidos

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas
Classe do fármaco Mecanismo de ação Cobertura Efeitos adversos
Anfenicois
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Distúrbios GI
  • Neurite ótica
  • Anemia aplásica
  • Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Cocos gram-positivos:
    • MSSA
    • MRSA
    • Streptococcus
  • Anaeróbios
  • Distúrbios GI
  • Reações alérgicas
  • Colite pseudomembranosa
Macrólidos
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Complexo Mycobacterium avium
  • Distúrbios GI
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Hepatotoxicidade
  • Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas
  • Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S
  • Impedem a formação do complexo de iniciação
Cocos gram-positivos:
  • MSSA
  • MRSA
  • VRE
  • Streptococcus
  • Mielossupressão
  • Neuropatia
  • Acidose lática
  • Síndrome serotoninérgico
rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina
Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Bertram G. (2007). Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin. Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved March 5, 2021, from https://www.emedexpert.com/compare/macrolides.shtml.
  2. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (2003). The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283603006624?via%3Dihub
  3. Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4):482-492. https://academic.oup.com/cid/article/34/4/482/412492
  4. Werth BJ. (2020). Macrolides. MSD Manual Professional Version. Recuperado em 29 de junho de 2021, em https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/macrolides
  5. Patel PH, Hashmi MF. (2021). Macrolides. StatPearls. Retrieved June 29, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551495/
  6. Graziani, A.L. (2021). Azithromycin and clarithromycin. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin
  7. Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 809-819). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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