Macrólidos e Cetolídeos

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Os macrólidos e os cetolídeos são antibióticos que inibem a síntese de proteínas bacterianas através da ligação à subunidade ribossómica 50S e do bloqueio da transpeptidação. Estes antibióticos têm um largo espectro de atividade antimicrobiana, mas são mais conhecidos pela sua cobertura de microrganismos atípicos. Os macrólidos comuns são a eritromicina, a claritromicina, a azitromicina e a fidaxomicina. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais, prolongamento do intervalo QT e hepatotoxicidade. Os mecanismos de resistência incluem metilação ou mutação ribossomal, inativação do fármaco através da produção de enzimas ou de remoção do fármaco por bombas de efluxo.

Última atualização: Oct 15, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Mecanismos de Resistência

Comparação de Fármacos

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Macrólidos: caracterizados por um anel de lactona macrocíclico
- O anel contém 14‒16 átomos
- 1 ou mais açúcares são anexados através de ligações glicosídicas
- A eritromicina é o fármaco padrão desta classe.
Cetolídeos (por exemplo, telitromicina): estrutura semelhante aos macrólidos
- Anel de 14 átomos
- 1 dos açúcares é substituído por um grupo ceto
- Derivado da eritromicina

Chemical structure of erythromycin — Estrutura química da eritromicina (o fármaco padrão da classe dos macrólidos), que apresenta um anel de lactona macrocíclica com 2 açúcares anexados
Imagem: “Erythromycin” por Edgar181. Licença: Public Domain

Chemical structure of telithromycin macrolides and ketolides — Estrutura química da eritromicina (o fármaco padrão da classe dos macrólidos), que apresenta um anel de lactona macrocíclica com 2 açúcares anexados
Imagem: “Erythromycin” por Edgar181. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

Geral:

Inibe a síntese de proteínas bacterianas ao se ligar reversivelmente à subunidade ribossómica 50S
- Liga-se perto do centro da peptidiltransferase → evita que a peptidiltransferase adicione aminoácidos a um péptido em crescimento (impede a transpeptidação)
- Também inibe a formação da subunidade 50S
Limita o crescimento bacteriano → bacteriostático
Efeitos adicionais:
- Efeito anti-inflamatório por ↓ das interleucinas e do fator de necrose tumoral alfa
- A eritromicina é um agonista do recetor de motilina nas células enterocromafins duodenais → tem propriedades procinéticas

A fidaxomicina é uma exceção:

Liga-se à RNA polimerase → impede a transcrição de mRNA
Bactericida

O local de ação dos macrólidos na subunidade ribossómica 50S
tRNA: RNA de transferência
mRNA: RNA mensageiro
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Vídeos recomendados

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Overview – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

3:02

Macrolides and Ketolides – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética de macrólidos e cetolídeos**
	Macrólidos	Cetolídeos
Absorção	Eritromicina: Destruída pelo ácido do estômago → requer revestimento entérico Absorção relativamente fraca Os alimentos interferem na absorção Azitromicina e claritromicina: Estáveis no estômago Melhor absorção Fidaxomicina: Absorção sistémica mínima Atinge altas concentrações fecais	Absorção rápida
Distribuição	Lipofílica Amplamente distribuído nos fluidos e tecidos corporais Captação por macrófagos: Mais evidente na azitromicina Contribui para uma semi-vida longa Atravessa a placenta Não ultrapassa a barreira hematoencefálica Exceção: a fidaxomicina atua localmente no lúmen GI	Amplamente distribuída nos tecidos 70% de ligação às proteínas (albumina)
Metabolismo	Hepático Claritromicina e eritromicina: CYP3A4 Fidaxomicina: Não é dependente da CYP450 Hidrólise intra-intestinal → metabolito ativo	Hepático CYP3A4
Excreção	Hepático (bílis → fezes): Azitromicina Eritromicina Renal: claritromicina Fecal: fidaxomicina	Renal Fezes

Indicações

Cobertura antimicrobiana

Gram-positivos:
- Streptococcus
- Staphylococcus
- Clostridioides difficile (fidaxomicina)
Gram-negativo:
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae e H. ducreyi
- Moraxella catarrhalis
- Salmonella
- Yersinia enterocolitica
- Shigella
- Campylobacter jejuni
- Vibrio cholerae
- Neisseria gonorrhoeae
- Helicobacter pylori
- Bordetella pertussis
Atípicos
- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydia pneumoniae
- Legionella pneumophila
- Treponema pallidum
- Babesia microti
- Ureaplasma
Complexo Mycobacterium avium (MAC)

Tipos de infeção

Infeções respiratórias:
- Pneumonia adquirida na comunidade
- Profilaxia e tratamento de MAC
- Doença dos legionários
- Tosse convulsa
- Faringite estreptocócica
Infeções sexualmente transmissíveis:
- Gonorreia
- Clamídia
- Cancroide
Infeção por H. pylori (a claritromicina faz parte da terapêutica tripla)
Diarreia associada a C. difficile (a fidaxomicina é monoterapia)
Infeções de pele e dos tecidos moles: acne

Outras indicações

Doença pulmonar obstrutiva crónica e exacerbações de fibrose quística (efeito anti-inflamatório)
Gastroparesia (eritromicina, efeito de promotilidade)

Indicações dos cetolídeos

Atividade antimicrobiana semelhante à dos macrólidos
A telitromicina foi descontinuada nos Estados Unidos (anteriormente indicada apenas para pneumonia adquirida na comunidade).

Efeitos Adversos e Contraindicações

Macrólidos

Efeitos adversos:
- Distúrbios gastrointestinais (especialmente com eritromicina e fidaxomicina)
- Tonturas
- Hepatotoxicidade:
  - Alteração dos exames de função hepática
  - Hepatite
  - Icterícia colestática
  - Necrose hepática
  - Insuficiência hepática
- Prolongamento do intervalo QT
Contraindicações: história de insuficiência hepática ou icterícia colestática
Precauções:
- Alteração da condução cardíaca (especialmente aqueles com prolongamento do intervalo QT e anomalias eletrolíticas)
- Hepatotoxicidade
- Exacerbação de miastenia gravis
- Claritromicina: potencial ↑ mortalidade em pacientes com doença arterial coronária
Interações farmacológicas (particularmente com eritromicina e claritromicina devido à inibição do CYP3A4):
- Varfarina: ↑ INR
- Sinvastatina, lovastatina: ↑ risco de mialgias e/ou rabdomiólise
- Midazolam: sonolência
- Teofilina: convulsões
- ↑ Concentrações séricas de:
  - Tacrolimus
  - Ciclosporina
  - Alcaloides da cravagem do centeio
  - Colchicina

Cetolídeos

Efeitos adversos:
- Distúrbios GI
- Alterações visuais
- Hepatotoxicidade
- Síncope
Contraindicações:
- Hipersensibilidade a antibióticos macrólidos
- Miastenia gravis
- Hepatite ou icterícia
Precauções:
- Hepatotoxicidade
- Exacerbação de miastenia gravis
- Prolongamento do intervalo QT

Mecanismos de Resistência

Existem 3 mecanismos de resistência aos macrólidos:

Metilação ou mutação ribossomal:
- Impede a ligação de macrólidos
- Pode ser mediado por plasmídeos ou cromossómico
Produção de enzimas inativadoras de fármacos:
- Esterases
- Cinases
Produção de proteínas de efluxo dependentes de ATP:
- Transporte do fármaco para fora da célula
- Os cetolídeos não são afetados por este mecanismo de resistência → permite a sua utilização em algumas estirpes resistentes a macrólidos

Comparação de Fármacos

**Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas**
Classe do fármaco	Mecanismo de ação	Cobertura	Efeitos adversos
Anfenicois	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos	Distúrbios GI Neurite ótica Anemia aplásica Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA Streptococcus Anaeróbios	Distúrbios GI Reações alérgicas Colite pseudomembranosa
Macrólidos	Ligam-se à subunidade 50S Previnem a transpeptidação	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos Complexo Mycobacterium avium	Distúrbios GI Prolongamento do intervalo QT Hepatotoxicidade Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas	Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S Impedem a formação do complexo de iniciação	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA VRE Streptococcus	Mielossupressão Neuropatia Acidose lática Síndrome serotoninérgico

rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina

Gráfico de sensibilidade a antibióticos — Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

Bertram G. (2007). Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin. Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved March 5, 2021, from https://www.emedexpert.com/compare/macrolides.shtml.
Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (2003). The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283603006624?via%3Dihub
Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4):482-492. https://academic.oup.com/cid/article/34/4/482/412492
Werth BJ. (2020). Macrolides. MSD Manual Professional Version. Recuperado em 29 de junho de 2021, em https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/macrolides
Patel PH, Hashmi MF. (2021). Macrolides. StatPearls. Retrieved June 29, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551495/
Graziani, A.L. (2021). Azithromycin and clarithromycin. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin
Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 809-819). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Vedantam G, Clark A, Chu M, McQuade R, Mallozzi M, Viswanathan VK. Clostridium difficile infection: toxins and non-toxin virulence factors, and their contributions to disease establishment and host response. Gut Microbes. 2012 Mar-Apr;3(2):121-34. doi: 10.4161/gmic.19399. Epub 2012 Mar 1. PMID: 22555464; PMCID: PMC3370945.
Sears P, Crook DW, Louie TJ, Miller MA, Weiss K. Fidaxomicin attains high fecal concentrations with minimal plasma concentrations following oral administration in patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2(Suppl 2):S116-20. doi: 10.1093/cid/cis337. PMID: 22752859; PMCID: PMC3388019.

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Geral:

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