Macrólidos e Cetolídeos

Os macrólidos e os cetolídeos são antibióticos que inibem a síntese de proteínas bacterianas através da ligação à subunidade ribossómica 50S e do bloqueio da transpeptidação. Estes antibióticos têm um largo espectro de atividade antimicrobiana, mas são mais conhecidos pela sua cobertura de microrganismos atípicos. Os macrólidos comuns são a eritromicina, a claritromicina, a azitromicina e a fidaxomicina. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais, prolongamento do intervalo QT e hepatotoxicidade. Os mecanismos de resistência incluem metilação ou mutação ribossomal, inativação do fármaco através da produção de enzimas ou de remoção do fármaco por bombas de efluxo.

Última atualização: Oct 15, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Macrólidos: caracterizados por um anel de lactona macrocíclico
    • O anel contém 14‒16 átomos
    • 1 ou mais açúcares são anexados através de ligações glicosídicas
    • A eritromicina é o fármaco padrão desta classe.
  • Cetolídeos (por exemplo, telitromicina): estrutura semelhante aos macrólidos
    • Anel de 14 átomos
    • 1 dos açúcares é substituído por um grupo ceto
    • Derivado da eritromicina

Mecanismo de ação

Geral:

  • Inibe a síntese de proteínas bacterianas ao se ligar reversivelmente à subunidade ribossómica 50S
    • Liga-se perto do centro da peptidiltransferase → evita que a peptidiltransferase adicione aminoácidos a um péptido em crescimento (impede a transpeptidação)
    • Também inibe a formação da subunidade 50S
  • Limita o crescimento bacteriano → bacteriostático
  • Efeitos adicionais:
    • Efeito anti-inflamatório por ↓ das interleucinas e do fator de necrose tumoral alfa
    • A eritromicina é um agonista do recetor de motilina nas células enterocromafins duodenais → tem propriedades procinéticas

A fidaxomicina é uma exceção:

  • Liga-se à RNA polimerase → impede a transcrição de mRNA
  • Bactericida
O local de ação dos macrólidos

O local de ação dos macrólidos na subunidade ribossómica 50S
tRNA: RNA de transferência
mRNA: RNA mensageiro

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética de macrólidos e cetolídeos
Macrólidos Cetolídeos
Absorção Eritromicina:
  • Destruída pelo ácido do estômago → requer revestimento entérico
  • Absorção relativamente fraca
  • Os alimentos interferem na absorção
Azitromicina e claritromicina:
  • Estáveis no estômago
  • Melhor absorção
Fidaxomicina:
  • Absorção sistémica mínima
  • Atinge altas concentrações fecais
Absorção rápida
Distribuição
  • Lipofílica
  • Amplamente distribuído nos fluidos e tecidos corporais
  • Captação por macrófagos:
    • Mais evidente na azitromicina
    • Contribui para uma semi-vida longa
  • Atravessa a placenta
  • Não ultrapassa a barreira hematoencefálica
  • Exceção: a fidaxomicina atua localmente no lúmen GI
  • Amplamente distribuída nos tecidos
  • 70% de ligação às proteínas (albumina)
Metabolismo
  • Hepático
  • Claritromicina e eritromicina: CYP3A4
  • Fidaxomicina:
    • Não é dependente da CYP450
    • Hidrólise intra-intestinal → metabolito ativo
  • Hepático
  • CYP3A4
Excreção
  • Hepático (bílis → fezes):
    • Azitromicina
    • Eritromicina
  • Renal: claritromicina
  • Fecal: fidaxomicina
  • Renal
  • Fezes

Indicações

Cobertura antimicrobiana

  • Gram-positivos:
    • Streptococcus
    • Staphylococcus
    • Clostridioides difficile (fidaxomicina)
  • Gram-negativo:
    • Escherichia coli
    • Haemophilus influenzae e H. ducreyi
    • Moraxella catarrhalis
    • Salmonella
    • Yersinia enterocolitica
    • Shigella
    • Campylobacter jejuni
    • Vibrio cholerae
    • Neisseria gonorrhoeae
    • Helicobacter pylori
    • Bordetella pertussis
  • Atípicos
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Chlamydia pneumoniae
    • Legionella pneumophila
    • Treponema pallidum
    • Babesia microti
    • Ureaplasma
  • Complexo Mycobacterium avium (MAC)

Tipos de infeção

  • Infeções respiratórias:
    • Pneumonia adquirida na comunidade
    • Profilaxia e tratamento de MAC
    • Doença dos legionários
    • Tosse convulsa
    • Faringite estreptocócica
  • Infeções sexualmente transmissíveis:
    • Gonorreia
    • Clamídia
    • Cancroide
  • Infeção por H. pylori (a claritromicina faz parte da terapêutica tripla)
  • Diarreia associada a C. difficile (a fidaxomicina é monoterapia)
  • Infeções de pele e dos tecidos moles: acne

Outras indicações

  • Doença pulmonar obstrutiva crónica e exacerbações de fibrose quística (efeito anti-inflamatório)
  • Gastroparesia (eritromicina, efeito de promotilidade)

Indicações dos cetolídeos

  • Atividade antimicrobiana semelhante à dos macrólidos
  • A telitromicina foi descontinuada nos Estados Unidos (anteriormente indicada apenas para pneumonia adquirida na comunidade).

Efeitos Adversos e Contraindicações

Macrólidos

  • Efeitos adversos:
    • Distúrbios gastrointestinais (especialmente com eritromicina e fidaxomicina)
    • Tonturas
    • Hepatotoxicidade:
      • Alteração dos exames de função hepática
      • Hepatite
      • Icterícia colestática
      • Necrose hepática
      • Insuficiência hepática
    • Prolongamento do intervalo QT
  • Contraindicações: história de insuficiência hepática ou icterícia colestática
  • Precauções:
    • Alteração da condução cardíaca (especialmente aqueles com prolongamento do intervalo QT e anomalias eletrolíticas)
    • Hepatotoxicidade
    • Exacerbação de miastenia gravis
    • Claritromicina: potencial ↑ mortalidade em pacientes com doença arterial coronária
  • Interações farmacológicas (particularmente com eritromicina e claritromicina devido à inibição do CYP3A4):
    • Varfarina: ↑ INR
    • Sinvastatina, lovastatina: ↑ risco de mialgias e/ou rabdomiólise
    • Midazolam: sonolência
    • Teofilina: convulsões
    • ↑ Concentrações séricas de:
      • Tacrolimus
      • Ciclosporina
      • Alcaloides da cravagem do centeio
      • Colchicina

Cetolídeos

  • Efeitos adversos:
    • Distúrbios GI
    • Alterações visuais
    • Hepatotoxicidade
    • Síncope
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade a antibióticos macrólidos
    • Miastenia gravis
    • Hepatite ou icterícia
  • Precauções:
    • Hepatotoxicidade
    • Exacerbação de miastenia gravis
    • Prolongamento do intervalo QT

Mecanismos de Resistência

Existem 3 mecanismos de resistência aos macrólidos:

  • Metilação ou mutação ribossomal:
    • Impede a ligação de macrólidos
    • Pode ser mediado por plasmídeos ou cromossómico
  • Produção de enzimas inativadoras de fármacos:
    • Esterases
    • Cinases
  • Produção de proteínas de efluxo dependentes de ATP:
    • Transporte do fármaco para fora da célula
    • Os cetolídeos não são afetados por este mecanismo de resistência → permite a sua utilização em algumas estirpes resistentes a macrólidos

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas
Classe do fármaco Mecanismo de ação Cobertura Efeitos adversos
Anfenicois
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Distúrbios GI
  • Neurite ótica
  • Anemia aplásica
  • Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Cocos gram-positivos:
    • MSSA
    • MRSA
    • Streptococcus
  • Anaeróbios
  • Distúrbios GI
  • Reações alérgicas
  • Colite pseudomembranosa
Macrólidos
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Complexo Mycobacterium avium
  • Distúrbios GI
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Hepatotoxicidade
  • Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas
  • Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S
  • Impedem a formação do complexo de iniciação
Cocos gram-positivos:
  • MSSA
  • MRSA
  • VRE
  • Streptococcus
  • Mielossupressão
  • Neuropatia
  • Acidose lática
  • Síndrome serotoninérgico
rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina
Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Bertram G. (2007). Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin. Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved March 5, 2021, from https://www.emedexpert.com/compare/macrolides.shtml.
  2. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (2003). The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283603006624?via%3Dihub
  3. Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4):482-492. https://academic.oup.com/cid/article/34/4/482/412492
  4. Werth BJ. (2020). Macrolides. MSD Manual Professional Version. Recuperado em 29 de junho de 2021, em https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/macrolides
  5. Patel PH, Hashmi MF. (2021). Macrolides. StatPearls. Retrieved June 29, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551495/
  6. Graziani, A.L. (2021). Azithromycin and clarithromycin. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin
  7. Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 809-819). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  8. Vedantam G, Clark A, Chu M, McQuade R, Mallozzi M, Viswanathan VK. Clostridium difficile infection: toxins and non-toxin virulence factors, and their contributions to disease establishment and host response. Gut Microbes. 2012 Mar-Apr;3(2):121-34. doi: 10.4161/gmic.19399. Epub 2012 Mar 1. PMID: 22555464; PMCID: PMC3370945.
  9. Sears P, Crook DW, Louie TJ, Miller MA, Weiss K. Fidaxomicin attains high fecal concentrations with minimal plasma concentrations following oral administration in patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2(Suppl 2):S116-20. doi: 10.1093/cid/cis337. PMID: 22752859; PMCID: PMC3388019.

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

User Reviews

¡Hola!

Esta página está disponible en Español.

Details