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Lipopéptidos e lipoglicopéptidos

Lipopéptidos e lipoglicopéptidos são classes de antibióticos que apresentam atividade contra bactérias gram-positivas e atuam na parede celular bacteriana. Os lipopéptidos (daptomicina) rompem a membrana celular criando um canal condutor de iões e causando efluxo de potássio e despolarização da membrana. Os processos subsequentes levam à inibição da síntese de proteínas e eventual morte celular bacteriana. Os lipoglicopéptidos têm uma ação dupla de inibir a síntese da parede celular bacteriana ao se ligarem a precursores de peptidoglicanos e causarem despolarização da membrana celular. A telavancina, a dalbavancina e a oritavancina pertencem a este grupo de fármacos. Todos estes fármacos são administrados por via intravenosa, pois apresentam má absorção oral. Os lipopéptidos e lipoglicopéptidos são excretados inalterados na urina. Geralmente, é necessário ajustar-se a dose nos casos de diminuição da função renal. Ambas as classes de antibióticos são usadas como agentes alternativos para infeções por bactérias gram-positivas (bacteriemia, infeções de pele e dos tecidos moles). A telavancina também é eficaz contra a pneumonia adquirida em hospital e a pneumonia associada à ventilação mecânica.

Última atualização: Jul 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Lipopéptidos

  • Daptomicina: o único membro da sua classe
  • Estrutura:
    • 13 aminoácidos, com 10 a formar um anel de aminoácidos ligado a éster
    • Com um terminal L-triptofano ligado ao ácido decanoico
Estrutura química da daptomicina

Estrutura química da daptomicina:

A daptomicina é uma molécula grande, composta por múltiplos aminoácidos (incluindo o L-triptofano na parte superior esquerda) e ácido decanóico (o ácido gordo saturado de cadeia média na parte inferior esquerda.

Imagem: “Daptomycin Ball et al.” por Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Mecanismo de ação dos lipopéptidos

  • Bactericida (morte celular dependente da concentração):
    • A cauda lipofílica liga-se às membranas bacterianas (dependente de cálcio) → cria um orifício ou canal na membrana, fazendo com que os iões de potássio extravazem
    • Despolarização rápida → perda de potencial de membrana → inibição de proteínas, síntese de RNA e DNA
    • Os processos iniciados levam à morte celular.
  • Atividade apenas contra bactérias gram-positivas
Daptomycin mechanism of action

Mecanismo de ação da daptomicina:
Os complexos de daptomicina (Dap) com cálcio, permitem a integração da mesma na membrana celular bacteriana. As moléculas de daptomicina agregam-se para formar um buraco em forma de canal na membrana. Os iões de potássio fluem para o exterior da membrana e ocorre uma despolarização rápida. Há perda do gradiente iónico, o que, eventualmente, leva à inibição da síntese proteica e consequente morte celular.

Imagem por Lecturio.

Lipoglicopéptidos

  • Derivados semissintéticos de glicopéptidos (por exemplo, vancomicina)
  • Contêm cadeias laterais lipofílicas (que variam dependendo do composto) anexadas ao glicopéptido, prolongando a semi-vida
  • Atividade contra bactérias gram-positivas
  • Inclui:
    • Telavancina: derivado da vancomicina
    • Dalbavancina: molécula semelhante à teicoplanina
    • Oritavancina

Mecanismo de ação dos lipoglicopéptidos

  • Os lipoglicopéptidos são bactericidas, evidenciando morte dependente da concentração.
  • Ações duplas:
    • Têm ligação aumentada ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de peptidoglicanos da parede celular (semelhantes aos glicopéptidos, mas com aumento da potência):
      • Bloqueia a polimerização de peptidoglicanos
      • Inibe a síntese da parede celular
    • Causa ruptura direta da membrana celular bacteriana, causando despolarização, aumento da permeabilidade e morte celular (semelhante aos lipopéptidos)
  • A oritavancina também inibe a síntese de RNA.
Lipopeptides and lipoglycopeptides

O mecanismo de ação dos lipoglicopéptidos é semelhante ao dos glicopéptidos:
Tal como a vancomicina, os lipoglicopéptidos interferem com a normal incorporação de precursores de peptidoglicanos.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Lipopéptidos: daptomicina

  • Absorção e distribuição:
    • Má absorção oral e tóxico para o músculo (não se pode administrar IM) → apenas administrado IV
    • Semi-vida sérica: 8–9 horas (adultos)
    • Altamente ligado a proteínas, com diferentes farmacocinéticas de órgãos:
      • Boa penetração na pele e nos tecidos moles
      • Trato urinário: a maior parte da daptomicina é excretada inalterada na urina, portanto, é uma opção nas infeções complicadas do trato urinário.
      • Trato respiratório: a daptomicina é inativada pelo surfactante pulmonar, portanto, não é útil para a pneumonia.
      • SNC: penetração limitada do LCR, mesmo com inflamação
  • Metabolismo e excreção:
    • Primariamente excretada por via renal como um fármaco ativo
    • São necessários ajustes de dose se clearance de creatinina < 30 mL/min

Lipoglicopéptidos

  • Telavancina:
    • Absorção e distribuição:
      • Não absorvida por via oral
      • Altamente ligada a proteínas
      • Semi-vida sérica: 7–8 horas
      • Concentração adequada na pele e tecidos moles e no tecido pulmonar (portanto, usado nas pneumonias e nas infeções da pele e dos tecidos moles)
    • Metabolismo e excreção:
      • Metabolismo mínimo
      • Excretada principalmente na urina
      • Ajuste de dose necessário para clearance de creatinina < 50 mL/min
  • Dalbavancina:
    • Absorção e distribuição:
      • Não absorvida por via oral
      • Altamente ligada a proteínas
      • Semi-vida longa (permitindo regime de 1 ou 2 doses)
      • Boa penetração da pele e no tecido ósseo, mas pouca penetração no LCR
    • Metabolismo e excreção:
      • Eliminada inalterada na urina
      • Ajuste de dose necessário para depuração de creatinina < 30 mL/min
  • Oritavancina:
    • Absorção e distribuição:
      • Não absorvida por via oral
      • Altamente ligada a proteínas
      • Semi-vida longa (permitindo uma dose única como tratamento)
    • Metabolismo e excreção:
      • Sem metabolismo hepático
      • Excretada lentamente na urina
      • Não é necessário fazer-se ajuste de dose na insuficiência renal ligeira a moderada

Indicações

Os lipopéptidos e lipoglicopéptidos são agentes ativos contra bactérias gram-positivas.

Lipopéptidos: daptomicina (IV)

  • Tratamento de infeções gram-positivas em que há intolerância à terapia padrão ou se verifica resistência a antibióticos:
    • Bacteriemia (infeções da corrente sanguínea) por Staphylococcus aureus:
      • Inclui MRSA
      • Inclui endocardite do lado direito
    • Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles:
      • Aprovado para Enterococcus sensível à vancomicina (VSE)
      • Provavelmente com atividade contra Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), mas os estudos são insuficientes para a aprovação pela FDA.
  • Nota importante: não é útil para a pneumonia porque o surfactante pulmonar inativa o fármaco

Lipoglicopéptidos

  • Telavancina (IV):
    • Agente alternativo para infeções da pele e dos tecidos moles complicadas devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e VSE
    • Pneumonia adquirida em hospital e associada à ventilação mecânica
  • Dalbavancina (IV): infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e VSE
  • Oritavancina (IV):
    • Infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele:
      • Agentes patogénicos gram-positivos, incluindo MRSA e VSE
      • Atividade in vitro contra VRE, mas sem dados de estudos
    • Um agente alternativo, usado para indivíduos que não podem fazer agentes de 1ª linha

Efeitos Adversos e Contraindicações

Lipopéptidos: daptomicina

  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Miopatia/rabdomiólise:
      • Monitorizar a dor/fraqueza muscular.
      • Monitorização de CK
      • A monitorização mais frequente é importante em indivíduos com disfunção renal e/ou que tomam estatinas
    • Pneumonia eosinofílica:
      • Ocorre 2–4 semanas após o início da terapia
      • Apresenta-se como febre de início recente e infiltrados na radiografia de tórax
    • Reações de hipersensibilidade anafilática
    • Neuropatia periférica
    • Pode falsamente ↑ tempo de protrombina e o INR
  • Contraindicação: hipersensibilidade à daptomicina ou aos seus componentes

Lipoglicopéptidos

  • Telavancina:
    • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
      • Disfunção renal ou nefrotoxicidade, urina espumosa
      • A infusão rápida pode causar a síndrome do flushing da vancomicina (anteriormente conhecida como síndrome do homem vermelho), que consiste em rubor, eritema, prurido e hipotensão pela libertação de histamina, como com a vancomicina
      • Prolongamento do intervalo QT
      • Toxicidade embriofetal (necessidade de verificar a existência de gravidez)
      • Perturbação do paladar (metálico), náuseas, vómitos
      • Pode interferir nos estudos de coagulação
    • Contraindicações:
      • Hipersensibilidade à telavancina ou aos seus componentes
      • Uso concomitante de heparina não fracionada
  • Dalbavancina:
    • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
      • Intolerância GI (náuseas, diarreia, obstipação)
      • Transaminite
      • Hipocaliemia
      • Hipotensão
    • Contraindicação: hipersensibilidade à dalbavancina ou aos seus componentes
  • Oritavancina:
    • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
      • Náuseas, vómitos
      • Reações relacionadas com a infusão
      • Pode interferir nos estudos de coagulação
    • Contraindicações:
      • Hipersensibilidade à oritavancina ou aos seus componentes
      • Uso concomitante de heparina não fracionada (≤ 5 dias após a administração de oritavancina)

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Tabela: Comparação de antibióticos
Classe de antibióticos Mecanismo de ação Fármacos
Lipopéptidos Ruptura da membrana celular bacteriana, gerando um canal condutor de iões, despolarizando a membrana e levando à morte celular Daptomicina
Glicopéptidos Inibição da síntese da parede celular pela ligação ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de peptidoglicanos (PG) da parede celular
  • Vancomicina
  • Teicoplanina
Lipoglicopéptidos Ação dupla de inibição da síntese da parede celular e de despolarização da membrana celular
  • Telavancina
  • Dalbavancina
  • Oritavancinaa

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Abbott, I., Cairns, K. (2021). Daptomycin: an overview. UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/daptomycin-an-overview
  2. Binda, E., Marinelli, F., Marcone, G.L. (2014). Old and new glycopeptide antibiotics: action and resistance. Antibiotics 3:572–594. https://doi.org/10.3390/antibiotics3040572
  3. Dalbavancin: drug information. (2021). UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dalbavancin-drug-information
  4. Daptomycin: drug information. (2021). UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/daptomycin-drug-information
  5. Damodaran, S.E., Madhan, S. (2011). Telavancin: a novel lipoglycopeptide antibiotic. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics 2(2):135–137. https://doi.org/10.4103/0976-500X.81918
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  7. Murray, B., Miller, W. (2021). Treatment of enterococcal infections. UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-enterococcal-infections
  8. Oritavancin: Drug information. (2021). UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oritavancin-drug-information
  9. Patel, S., Saw S. (2021). Daptomycin. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470407/
  10. Riedel, S., et al. (Eds.). (2019). Antimicrobial chemotherapy. Chapter 28 of Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217773038
  11. Rosenthal, S., et al. (2018). Oritavancin (Orbactiv): a new-generation lipoglycopeptide for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. P T 43:143–179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29491695/
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