Lipopéptidos e lipoglicopéptidos

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Lipopéptidos

• Daptomicina: o único membro da sua classe
• Estrutura:
  • 13 aminoácidos, com 10 a formar um anel de aminoácidos ligado a éster
  • Com um terminal L-triptofano ligado ao ácido decanoico

Mecanismo de ação dos lipopéptidos

• Bactericida (morte celular dependente da concentração):
  • A cauda lipofílica liga-se às membranas bacterianas (dependente de cálcio) → cria um orifício ou canal na membrana, fazendo com que os iões de potássio extravazem
  • Despolarização rápida → perda de potencial de membrana → inibição de proteínas, síntese de RNA e DNA
  • Os processos iniciados levam à morte celular.
• Atividade apenas contra bactérias gram-positivas

Lipoglicopéptidos

• Derivados semissintéticos de glicopéptidos (por exemplo, vancomicina)
• Contêm cadeias laterais lipofílicas (que variam dependendo do composto) anexadas ao glicopéptido, prolongando a semi-vida
• Atividade contra bactérias gram-positivas
• Inclui:
  • Telavancina: derivado da vancomicina
  • Dalbavancina: molécula semelhante à teicoplanina
  • Oritavancina

Mecanismo de ação dos lipoglicopéptidos

• Os lipoglicopéptidos são bactericidas, evidenciando morte dependente da concentração.
• Ações duplas:
  • Têm ligação aumentada ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de peptidoglicanos da parede celular (semelhantes aos glicopéptidos, mas com aumento da potência):
    • Bloqueia a polimerização de peptidoglicanos
    • Inibe a síntese da parede celular
  • Causa ruptura direta da membrana celular bacteriana, causando despolarização, aumento da permeabilidade e morte celular (semelhante aos lipopéptidos)
• A oritavancina também inibe a síntese de RNA.

Farmacocinética

Lipopéptidos: daptomicina

• Absorção e distribuição:
  • Má absorção oral e tóxico para o músculo (não se pode administrar IM) → apenas administrado IV
  • Semi-vida sérica: 8–9 horas (adultos)
  • Altamente ligado a proteínas, com diferentes farmacocinéticas de órgãos:
    • Boa penetração na pele e nos tecidos moles
    • Trato urinário: a maior parte da daptomicina é excretada inalterada na urina, portanto, é uma opção nas infeções complicadas do trato urinário.
    • Trato respiratório: a daptomicina é inativada pelo surfactante pulmonar, portanto, não é útil para a pneumonia.
    • SNC: penetração limitada do LCR, mesmo com inflamação
• Metabolismo e excreção:
  • Primariamente excretada por via renal como um fármaco ativo
  • São necessários ajustes de dose se clearance de creatinina < 30 mL/min

Lipoglicopéptidos

• Telavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida sérica: 7–8 horas
    • Concentração adequada na pele e tecidos moles e no tecido pulmonar (portanto, usado nas pneumonias e nas infeções da pele e dos tecidos moles)
  • Metabolismo e excreção:
    • Metabolismo mínimo
    • Excretada principalmente na urina
    • Ajuste de dose necessário para clearance de creatinina < 50 mL/min
• Dalbavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida longa (permitindo regime de 1 ou 2 doses)
    • Boa penetração da pele e no tecido ósseo, mas pouca penetração no LCR
  • Metabolismo e excreção:
    • Eliminada inalterada na urina
    • Ajuste de dose necessário para depuração de creatinina < 30 mL/min
• Oritavancina:
  • Absorção e distribuição:
    • Não absorvida por via oral
    • Altamente ligada a proteínas
    • Semi-vida longa (permitindo uma dose única como tratamento)
  • Metabolismo e excreção:
    • Sem metabolismo hepático
    • Excretada lentamente na urina
    • Não é necessário fazer-se ajuste de dose na insuficiência renal ligeira a moderada

Indicações

Os lipopéptidos e lipoglicopéptidos são agentes ativos contra bactérias gram-positivas.

Lipopéptidos: daptomicina (IV)

• Tratamento de infeções gram-positivas em que há intolerância à terapia padrão ou se verifica resistência a antibióticos:
  • Bacteriemia (infeções da corrente sanguínea) por Staphylococcus aureus:
    • Inclui MRSA
    • Inclui endocardite do lado direito
  • Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles:
    • Aprovado para Enterococcus sensível à vancomicina (VSE)
    • Provavelmente com atividade contra Enterococcus resistente à vancomicina (VRE), mas os estudos são insuficientes para a aprovação pela FDA.
• Nota importante: não é útil para a pneumonia porque o surfactante pulmonar inativa o fármaco

Lipoglicopéptidos

• Telavancina (IV):
  • Agente alternativo para infeções da pele e dos tecidos moles complicadas devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e VSE
  • Pneumonia adquirida em hospital e associada à ventilação mecânica
• Dalbavancina (IV): infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele devido a bactérias gram-positivas, incluindo MRSA e VSE
• Oritavancina (IV):
  • Infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele:
    • Agentes patogénicos gram-positivos, incluindo MRSA e VSE
    • Atividade in vitro contra VRE, mas sem dados de estudos
  • Um agente alternativo, usado para indivíduos que não podem fazer agentes de 1ª linha

Efeitos Adversos e Contraindicações

Lipopéptidos: daptomicina

• Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
  • Miopatia/rabdomiólise:
    • Monitorizar a dor/fraqueza muscular.
    • Monitorização de CK
    • A monitorização mais frequente é importante em indivíduos com disfunção renal e/ou que tomam estatinas
  • Pneumonia eosinofílica:
    • Ocorre 2–4 semanas após o início da terapia
    • Apresenta-se como febre de início recente e infiltrados na radiografia de tórax
  • Reações de hipersensibilidade anafilática
  • Neuropatia periférica
  • Pode falsamente ↑ tempo de protrombina e o INR
• Contraindicação: hipersensibilidade à daptomicina ou aos seus componentes

Lipoglicopéptidos

• Telavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Disfunção renal ou nefrotoxicidade, urina espumosa
    • A infusão rápida pode causar a síndrome do flushing da vancomicina (anteriormente conhecida como síndrome do homem vermelho), que consiste em rubor, eritema, prurido e hipotensão pela libertação de histamina, como com a vancomicina
    • Prolongamento do intervalo QT
    • Toxicidade embriofetal (necessidade de verificar a existência de gravidez)
    • Perturbação do paladar (metálico), náuseas, vómitos
    • Pode interferir nos estudos de coagulação
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à telavancina ou aos seus componentes
    • Uso concomitante de heparina não fracionada
• Dalbavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Intolerância GI (náuseas, diarreia, obstipação)
    • Transaminite
    • Hipocaliemia
    • Hipotensão
  • Contraindicação: hipersensibilidade à dalbavancina ou aos seus componentes
• Oritavancina:
  • Os efeitos adversos incluem (mas não se limitam a):
    • Náuseas, vómitos
    • Reações relacionadas com a infusão
    • Pode interferir nos estudos de coagulação
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à oritavancina ou aos seus componentes
    • Uso concomitante de heparina não fracionada (≤ 5 dias após a administração de oritavancina)

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.