Linfoma de Hodgkin

O linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia dos linfócitos B com origem nos gânglios linfáticos. O achado histológico patognomónico do LH é uma célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) (células B gigantes multinucleadas com inclusões eosinofílicas). A doença apresenta-se mais frequentemente com linfadenopatias (o pescoço é o mais frequentemente envolvido), sudorese noturna, perda de peso, febre e, por vezes, esplenomegalia e hepatomegalia. Os exames complementares de diagnóstico incluem a análise histológica de gânglios linfáticos que mostram células HRS, análises sanguíneas, TAC e PET. O LH é tratado com quimioterapia e radioterapia. O prognóstico melhorou significativamente com o advento dos regimes de quimioterapia.

Última atualização: 30 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O linfoma de Hodgkin (LH) é um linfoma monoclonal de células B (neoplasia) com origem nos gânglios linfáticos, nos quais as células malignas de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) estão misturadas com uma população heterogénea de células inflamatórias não neoplásicas.

Epidemiologia

  • Incidência nos Estados Unidos: 2 a 3 casos por 100.000 habitantes
  • Pico bimodal de idade: adultos jovens (15-34 anos) e > 55 anos de idade
  • Pode ser encontrado em crianças:
    • Idade de pico de incidência: 12 anos
    • Incidência: 1,1 casos por 100.000 crianças
    • Casos pediátricos: 85% do sexo masculino
  • M > F (3:2) em adultos
  • 30% de todos os linfomas (o restante é não Hodgkin)
  • Incidência mais baixa (Estados Unidos):
    • Índios americanos
    • Nativos do Alasca
    • Asiáticos/Ilhas do Pacífico

Etiologia

  • A etiologia exata é desconhecida
  • O risco aumenta se:
    • EBV:
      • Responsável pela mononucleose infeciosa (MI)
      • Uma minoria dos doentes infetados com EBV desenvolverá LH.
      • O ADN de EBV é encontrado em células HRS em 50% dos doentes na América do Norte e Europa.
      • O ADN de EBV é encontrado em células HRS em 90% dos doentes em países em desenvolvimento.
    • Imunodeficiência:
      • VIH: risco aumentado em 5 a 25 vezes de desenvolver LH
      • Imunoterapia
      • Quase todos os casos de LH que ocorrem em condições de imunodeficiência são positivos para EBV.
    • Obesidade
    • Dieta rica em carnes e doces
    • Inatividade física
    • Alto peso ao nascer
    • Tabagismo
  • A aspirina e a amamentação parecem ser protetores.
  • Predisposição familiar:
    • Não é claro se é genético ou ambiental
    • Risco em familiares próximos: 3 a 5 vezes maior do que a incidência geral esperada
    • O risco varia com o subtipo.
    • Maior risco nos irmãos do que nos pais.

Classificação

Com base na classificação da OMS, os LHs apresentam os seguintes tipos e subtipos de acordo com o imunofenótipo e a morfologia.

LH clássico (95%):

  • Esclerose nodular (NSHL, pela sigla em inglês):
    • 80% dos LHs
    • Homens = mulheres
    • Jovens adultos
    • Células lacunares
    • Células HRS clássicas
    • As células envolventes estão misturadas
    • Bandas de fibrose
    • Tipicamente estádio I ou II (mediastínico)
  • Celularidade mista:
    • 30% dos LHs
    • Homens > Mulheres
    • Todas as idades
    • Tipo histológico mais frequentemente observado em doentes com VIH
    • Normalmente estádio III ou IV
    • Células mononucleares e HRS clássicas
    • Células envolventes misturadas
    • Eosinofilia
  • Rico em linfócitos:
    • 4% dos LHs
    • Predominantemente homens na faixa dos 30 anos
    • Células mononucleares e HRS clássicas
    • Células envolventes: linfócitos T
    • Melhor prognóstico
  • Depleção de linfócitos:
    • 2% dos LHs
    • Associado a idade avançada
    • Células HRS clássicas juntamente com variantes
    • Poucas células envolventes
    • Alguma fibrose difusa
    • Normalmente homens mais velhos
    • Associação com VIH
    • Linfadenopatia abdominal
    • Pior prognóstico

LH com predominância de linfócitos nodulares (LLPHL, pela sigla em inglês):

  • 5% dos LHs
  • Entidade clínica distinta e não considerada parte do tipo LH clássico
  • Homens > mulheres: 3:1
  • A apresentação típica é a linfadenopatia periférica crónica assintomática.
  • Forte componente genético
  • Células neoplásicas linfocíticas e histiocíticas (L&H) (em pipoca):
    • Expressam antigénio CD20
    • Negativas para CD15 e CD30
  • As células HRS típicas são pouco frequentes ou ausentes.
  • Células B e células dendríticas são as células envolventes.
  • Mais comum em doentes mais jovens
  • Envolvimento cervical e axilar típico

Fisiopatologia

Células de Hodgkin/Reed-Sternberg

  • Células neoplásicas no linfoma de Hodgkin clássico (LHc)
  • Núcleos bilobados com nucléolos proeminentes (aparência de olho de coruja)
  • LHc expressa os antigénios CD15 (Leu-M1) e CD30 (Ki-1)
  • Compreendem apenas 1%–2% da massa total de células tumorais
  • Produz citocinas (e.g., interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)), que estimulam a proliferação celular
  • Resultado da transformação clonal de células com origem em células B:
    • Derivado de centros germinativos linfáticos
    • As células de origem adquirem múltiplas mutações
  • Perdem a capacidade de sofrer apoptose:
    • A proteína latente de membrana 1 (LMP-1, pela sigla em inglês), que é expressa por células infetadas por Epstein-Barr, é responsável pela ativação da via do fator nuclear kappa-B (NF-kappaB, pela sigla em inglês), que é apoptótica.
    • O NF-kappaB é translocado para o núcleo das células RS.
    • O NF-kappaB também é responsável pela proliferação das células HRS e secreção de citocinas pró-inflamatórias, que são responsáveis pelas características sistémicas do LHc.
  • Deixa de ser capaz de produzir anticorpos
  • Algumas células HRS mostram evidências de infeção por EBV e alterações citogenéticas frequentes:
    • O EBV é um vírus oncogénico associado ao LH.
    • Acredita-se que o EBV seja responsável pela produção de sinais que tornam as células imortais (ou seja, deixam de sofrer apoptose).
    • A deteção de EBV em células HRS varia com o subtipo histológico, geografia e imunocompetência.

Estroma inflamatório circundante

  • Células reativas benignas que são atraídas e proliferam pela expressão de citocinas pelas células HRS.
  • Representam a maior parte do tumor
  • Mistura de macrófagos, linfócitos, mastócitos, neutrófilos, eosinófilos e plasmócitos
  • As células HRS também ativam fibroblastos e a deposição de colagénio.

Mutações genéticas

  • Afetam a proliferação e sobrevivência das células malignas
  • Mutações que produzem alterações da sinalização intracelular:
    • NF-kappaB
    • JAK-STAT
    • NOTCH
  • Mutações que produzem evasão imune: genes relacionados com PD-1

Disseminação

  • Ocorre a partir de um único gânglio linfático para gânglios linfáticos adjacentes através de canais linfáticos
  • A propagação à distância ocorre mais tarde

Apresentação Clínica

Duração:

  • O LHc geralmente progride lentamente.
  • Alguma variabilidade

Apresentações mais comuns:

  • Linfadenopatia assintomática:
    • 66% dos casos de LHc
    • Não dolorosa
    • Firme
    • Consistência de borracha
    • O local mais comum é o pescoço
    • Gânglios axilares e inguinais são menos comuns
    • Envolvimento de gânglios retroperitoneais em 30% dos doentes
  • Massa torácica na imagem:
    • Gânglios mediastinais envolvidos em mais de 50% dos doentes.
    • Não detetável ao exame físico
Linfadenopatia cervical proeminente

Linfoma de Hodgkin:
Linfadenopatia cervical proeminente

Imagem: “Hodgkin’s Disease (Essentials of Medicine)” por Charles Phillips Emerson, Nellie Gates Brown.  Licença: Public Domain

Sintomas “B” (constitucionais) presentes em 40% dos casos:

  • Febre
  • Suores noturnos
  • Perda de peso não intencional
  • Fadiga

Outros sintomas:

  • Prurido (10%–15%)
  • Dor associada ao álcool (raro): o consumo de álcool induz dor nos gânglios linfáticos (patognomónico).
  • Lesões cutâneas (ictiose, acroqueratose, eritema nodoso, urticária, eritema multiforme)
  • Dor óssea (se envolvimento ósseo)
  • Síndromes paraneoplásicas:
    • Neurológicas
    • Nefrótico

Diagnóstico e Estadiamento

História clínica

  • Linfadenopatia:
    • Sem dor
    • Sintoma mais comum
    • Distribuição contígua ou gânglio único
    • Unilateral
    • Cervical/supraclavicular → axilar → inguinal
    • Não doloroso, consistência de borracha
  • Sintomas constitucionais B:
    • Febre baixa
    • Suores noturnos
    • Perda de peso
  • Prurido
  • Dor nas costas ou nos ossos
  • Febre de Pel-Ebstein: febre padrão intermitente-recidivante por semanas
  • Dor com o consumo de álcool
  • História familiar: particularmente útil na NSHL

Exame objetivo

  • Gânglios linfáticos:
    • Gânglios palpáveis
    • Não dolorosos
    • Pescoço: 60%–80%
    • Axila: 6%–20%
    • Inguinal: 6%–20%
  • Síndrome da veia cava superior (VCS):
    • Se existir obstrução física suficiente da VCS por infiltração dos gânglios mediastinais
    • Distensão venosa dos membros superiores e pescoço
    • Edema e congestão facial
    • Derrame pleural: dispneia
    • Tosse
  • Manifestações extranodais raras:
    • Hepatomegalia
    • Esplenomegalia
    • Diminuição dos ruídos respiratórios e taquipneia (derrame pleural)
    • Dor óssea

Exames complementares de diagnóstico

Análises laboratoriais:

  • Hemograma com plaquetas
    • Anemia
    • Linfopenia
    • Neutrofilia
    • Eosinofilia
  • Velocidade de hemossedimentação (VS):
    • Marcador geral de inflamação
    • Pode estar elevada
    • Associada a pior prognóstico
  • Bioquímica sérica:
    • Elevação do cálcio sérico
    • Elevação de sódio sérico
    • Creatinina sérica aumentada na síndrome nefrótica
  • Perfil hepático:
    • A fosfatase alcalina (FA) pode estar aumentada com o envolvimento do:
      • Fígado
      • Osso
    • LDH aumentada
    • Pode correlacionar-se com a extensão e o volume da doença
  • Albumina
  • Teste do VIH
  • Testes da hepatite B e C

Imagiologia:

  • Radiografia de tórax (massas ou alargamento mediastinal)
  • TAC para avaliar:
    • Aumento dos gânglios linfáticos
    • Hepatomegalia
    • Esplenomegalia
    • Pulmão:
      • Nódulos
      • Efusões
      • Infiltrados
  • PET:
    • Considerada essencial para o estadiamento inicial do LH:
    • Injeção de fluorodesoxiglicose (FDG), que é um análogo da glicose:
      • Capturado por células tumorais
      • Emite raios gama
      • Os raios gama são detetados pelo aparelho.
    • Capacidade de distinguir entre um tumor viável e necrose ou fibrose
    • Frequentemente realizada em conjunto com a TAC
    • Orienta a necessidade de tratamento adicional
Radiografia de tórax mostrando linfadenopatia mediastinal no linfoma de hodgin

Linfoma de Hodgkin. O raio-X mostra linfadenopatia mediastínica.

Imagem: “Hodgkin’s lymphoma presenting with markedly elevated IgE: a case report” por Ellis AK, Waserman S. Licença: CC BY 2.0

Biópsia:

  • Biópsia excisional de um gânglio periférico (preferencial):
    • Exame obrigatório
    • Microscopia:
      • Células RS
      • Infiltrado de células inflamatórias pleomórficas
      • Fibrose
    • Imunofenótipo:
      • CD30 (LH clássico)
      • CD15 (LH clássico)
      • CD20 (NLPHL)
      • Ausência de CD45 e CD3
  • Biópsia da medula óssea: para determinar a extensão da doença

Estadiamento

O estadiamento é baseado na classificação de Ann Arbor.

  • Estádio I:
    • 1 grupo de gânglios (I): principalmente cervicais ou
    • Um único local extralinfático (Ie)
  • Estádio II:
    • ≥ 2 gânglios em 1 lado do diafragma (II) ou
    • Focos extralinfáticos localizados e acometimento de ≥ 1 gânglios em 1 lado do diafragma (IIe)
  • Estádio III:
    • Envolvimento dos gânglios em ambos os lados do diafragma (III), que pode incluir o baço (IIIs) ou
    • Órgão ou local extralinfático contíguo limitado (IIIe, IIIes)
  • Estádio IV: envolvimento disseminado de ≥ 1 órgão extralinfático sem envolvimento de gânglios
  • “A” indica ausência de sintomas sistémicos.
  • “B” indica a presença de sintomas sistémicos.
Hodgkin disease staging

Estadiamento da doença de Hodgkin e do LNH

Imagem por Lecturio.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

  • Objetivos da terapêutica:
    • Maximizar a cura em todos os estádios.
    • Minimizar as complicações de curto e longo prazo.
    • Minimizar os riscos de toxicidade.
  • Principalmente guiado pelo estádio clínico
  • Estádio IA:
    • Quimioterapia com ABVD (doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina)
    • Seguido de radioterapia localizada ou regional
  • Estádio IB/II:
    • 4-6 cursos de ABVD
    • Radioterapia se nódulos volumosos
  • Estádio III e IV:
    • 6-8 cursos de ABVD
    • Radioterapia se linfadenopatia volumosa residual
  • Casos refratários:
    • Transplante autólogo de células estaminais
    • Diferentes quimioterápicos
    • Anticorpos para bloquear PD-L1
    • Anticorpos contra CD30

Prognóstico

  • International Prognostic Score (IPS): baseado em 7 características desfavoráveis ao diagnóstico:
    • Sexo masculino
    • Idade > 45 anos
    • Doença estádio IV
    • Hipoalbuminemia: albumina sérica < 4 g/dL
    • Hemoglobina < 10,5 g/dL
    • Contagem de linfócitos < 600/µL e/ou < 8% da contagem leucocitária
    • Contagem leucocitária ≥ 15.000/µL
  • Sem progressão em 5 anos:
    • 0 fatores: 84% (7% dos doentes)
    • 1 fatores: 77% (22% dos doentes)
    • 2 fatores: 67% (29% dos doentes)
    • 3 fatores: 60% (23% dos doentes)
    • 4 fatores: 51% (12% dos doentes)
    • 5 ou mais fatores: 42% (7% dos doentes)

Complicações

  • Complicações da radioterapia:
    • Mielodisplasia
    • Leucemia aguda
    • Sarcoma
    • Aumento do risco de cancro do pulmão ou doença pulmonar fibrótica, particularmente em tagabistas
  • Complicações da quimioterapia:
    • A adriamicina é cardiotóxica.
    • A bleomicina causa pneumonite.
    • Insuficiência cardíaca congestiva e aumento do risco de doença arterial coronária
    • Imunodeficiência de longa duração
    • Neuropatia e atrofia muscular

Diagnóstico Diferencial

  • Processos reativos: processos infeciosos, autoimunes e outros processos inflamatórios podem resultar em linfadenopatia, organomegalia, febre e outros sintomas sistémicos. Os processos reativos têm um infiltrado polimorfo, mas não possuem células de Reed-Sternberg. O diagnóstico é realizado por análise histológica, análises sanguíneas e estudos de imagem. O tratamento é adaptado à doença subjacente.
  • Linfoma não Hodgkin (LNH): inclui todas as formas de neoplasias linfocíticas que não apresentam as células HRS histologicamente. Os sinais e sintomas incluem linfadenopatia e sintomas constitucionais. O diagnóstico é realizado por exames histológicos do tecido linfoide ou medula óssea. A imagem é realizada para auxiliar no estadiamento. O tratameto é baseado na quimioterapia, radioterapia e transplante de células estaminais
  • Linfoma anaplásico de grandes células: neoplasia com origem em células T, que produz uma resposta inflamatória e fibrose tecidual (um subtipo de LNH). Os sinais e sintomas incluem linfadenopatia, mas os sintomas constitucionais são raros. O linfoma anaplásico de grandes células tem um curso agressivo. O diagnóstico é realizado com uma combinação de avaliações morfológicas e imunofenotípicas. O tratamento é com quimioterapia e transplante de células estaminais.
  • Úlcera mucocutânea EBV-positiva: distúrbio caracterizado por lesões ulcerativas circunscritas e isoladas, que ocorrem em doentes idosos ou no contexto de imunossupressão. As lesões ocorrem frequentemente na orofaringe, mas a pele ou o trato gastrointestinal pode estar envolvido. As lesões contêm infiltrados inflamatórios polimorfos dispersos, com células B infetadas pelo EBV que se assemelham às células HRS. A úlcera mucocutânea EBV-positiva tem apresentação extranodal, curso benigno e regressão espontâna frequente, sendo responsiva ao tratamento conservador.

Referências

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  2. Canellos, G., Ng, A. (2021). Overview of the treatment of classic Hodgkin Lymphoma in adults. In Freedman, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-classic-hodgkin-lymphoma-in-adults
  3. Lash, B. (2020). Hodgkin Lymphoma. In Besa, E. (Ed.), Medscape. Retrieved April 18, 2021, from https://reference.medscape.com/article/201886-overview
  4. Engert, A., Plütschow, A., Eich, H.T., et al. (2010). Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 363:640–652. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1000067
  5. Radford, J., Illidge, T., Counsell, N., et al. (2015). Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 372:1598–1607. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408648
  6. Shimabukuro-Vornhagen, A., Haverkamp, H., Engert, A., et al. (2005). Lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin’s Study Group trials. J Clin Oncol 23:5739–5745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16009944/
  7. Mauch, P.M., Kalish, L.A., Kadin, M., et al. (1993). Patterns of presentation of Hodgkin disease. Implications for etiology and pathogenesis. Cancer 71:2062–2071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8443755/

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