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Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna de los linfocitos B que se origina en los ganglios linfáticos. Su hallazgo histológico patognomónico es una célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (linfocitos B multinucleados gigantes con inclusiones eosinofílicas). La enfermedad se presenta más comúnmente con linfadenopatía (el cuello es el más comúnmente afectado), sudores nocturnos, pérdida de peso, fiebre y, en ocasiones, esplenomegalia y hepatomegalia. Las pruebas de diagnóstico incluyen análisis histológicos de los ganglios linfáticos que muestran células de Hodgkin/Reed-Sternberg, análisis de sangre y TC y tomografía por emisión de positrones (PET, por su siglas en inglés). El linfoma de Hodgkin se trata con quimioterapia y radioterapia. El pronóstico ha mejorado significativamente con el advenimiento de los regímenes quimioterapéuticos.

Última actualización: 2 Jul, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

El linfoma de Hodgkin es un linfoma monoclonal de linfocitos B (neoplasia) que se origina en los ganglios linfáticos en los que las células malignas de Hodgkin/Reed-Sternberg se mezclan con una población heterogénea de células inflamatorias no neoplásicas.

Epidemiología

  • Incidencia en Estados Unidos: 2 a 3 casos por 100 000 habitantes
  • Picos de edad bimodal: adultos jóvenes (15–34 años) y > 55 años
  • Se puede ver en niños:
    • Edad pico de incidencia: 12 años
    • Incidencia: 1,1 casos por cada 100 000 niños
    • Casos pediátricos: 85% varones
  • Hombres > mujeres (3:2) en adultos
  • 30% de todos los linfomas (el resto son no Hodgkin)
  • Incidencia más baja (Estados Unidos):
    • Indígenas norteamericanos
    • Nativos de Alaska
    • Asiáticos/Isleños del Pacífico

Etiología

  • Etiología exacta desconocida
  • Mayor riesgo con:
    • Virus de Epstein-Barr (EBV):
      • Responsable de la mononucleosis infecciosa
      • Una minoría de los pacientes infectados con EBV desarrollará linfoma de Hodgkin.
      • ADN de EBV encontrado en células de Hodgkin/Reed-Sternberg en el 50% de los pacientes en América del Norte y Europa.
      • ADN de EBV encontrado en células de Hodgkin/Reed-Sternberg en el 90% de los pacientes en países económicamente en desarrollo.
    • Inmunodeficiencia:
      • VIH: riesgo de 5 a 25 veces mayor de desarrollar linfoma de Hodgkin
      • Inmunoterapia
      • Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin que ocurren en condiciones de inmunodeficiencia son positivos para EBV.
    • Obesidad
    • Dieta rica en carnes y dulces
    • Inactividad física
    • Alto peso al nacer
    • Tabaquismo
  • La aspirina y la lactancia materna parecen ser protectoras.
  • Predisposición familiar:
    • No está claro si es genética o ambiental
    • Riesgo en parientes cercanos: 3 a 5 veces mayor que la tasa general esperada
    • El riesgo varía según el subtipo.
    • Riesgo más fuerte entre hermanos que en los padres.

Clasificación

Según la clasificación de la World Health Organization (WHO), los linfomas de Hodgkin tienen los siguientes tipos y subtipos según el inmunofenotipo y la morfología.

Linfoma de Hodgkin clásico (95%):

  • Esclerosis nodular:
    • 80% de los linfomas de Hodgkin
    • Hombre = mujer
    • Adultos jóvenes
    • Células lacunares
    • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg clásicas
    • Fondo de células mixtas
    • Bandas de fibrosis
    • Por lo general, estadio I o II (mediastínico)
  • Celularidad mixta:
    • 30% de linfomas de Hodgkin
    • Hombre > mujer
    • Todas las edades
    • Tipo histológico más comúnmente observado en pacientes con VIH
    • Típicamente estadio III o IV
    • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg mononucleares y clásicas
    • Fondo de células mixtas
    • Eosinofilia presente
  • Rico en linfocitos:
    • 4% de linfomas de Hodgkin
    • Predominantemente hombres en los 30
    • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg mononucleares y clásicas
    • Células de fondo: linfocitos T
    • Mejor pronóstico
  • Con depleción linfocítica:
    • 2% de linfomas de Hodgkin
    • Asociado a edad avanzada
    • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg clásicas junto con variantes
    • Pocas células de fondo
    • Algo de fibrosis difusa
    • Normalmente en hombres mayores
    • Asociación con VIH
    • Linfadenopatía abdominal
    • Peor pronóstico

Linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares:

  • 5% de linfomas de Hodgkin
  • Entidad clínica distinta y no considerada parte del tipo clásico de linfoma de Hodgkin
  • Hombres > mujeres: 3:1
  • La presentación típica es la linfadenopatía periférica asintomática crónica.
  • Fuerte componente genético
  • Células neoplásicas, linfocíticas e histiocíticas (palomitas de maíz):
    • Expresan antígeno CD20
    • Negativas para CD15 y CD30
  • Las células de Hodgkin/Reed-Sternberg típicas son infrecuentes o están ausentes.
  • Los linfocitos B y las células dendríticas son las células de fondo.
  • Más común en pacientes más jóvenes
  • Compromiso cervical y axilar típico

Fisiopatología

Células de Hodgkin/Reed-Sternberg

  • Células neoplásicas en el linfoma de Hodgkin clásico
  • Núcleos bilobulados con nucleolos prominentes (aspecto de ojo de búho)
  • El linfoma de Hodgkin clásico expresa antígenos CD15 (Leu-M1) y CD30 (Ki-1)
  • Constituyen solo 1%–2% de la masa total de células tumorales
  • Producen citoquinas (e.g., interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)), que estimulan la proliferación celular
  • Resultan de la transformación clonal de células de la estirpe de los linfocitos B:
    • Derivadas de centros de ganglios linfáticos germinales
    • Las células de origen adquieren múltiples mutaciones
  • Pierden la capacidad de sufrir apoptosis:
    • La proteína de membrana latente 1, que se expresa en las células infectadas con Epstein-Barr, es responsable de la activación de la vía del factor nuclear kappa-B (NF-kappaB), que es apoptótica.
    • NF-kappaB se transloca al núcleo de las células Reed-Sternberg.
    • NF-kappaB también es responsable de la proliferación de las células de Hodgkin/Reed-Sternberg y la secreción de citoquinas proinflamatorias que son responsables de las características sistémicas del linfoma de Hodgkin clásico.
  • Dejan de ser capaces de producir anticuerpos
  • Algunas células de Hodgkin/Reed-Sternberg muestran evidencia de infección por EBV y anomalías citogenéticas frecuentes:
    • El EBV es un virus oncogénico asociado con linfoma de Hodgkin.
    • Se cree que el EBV es responsable de la producción de señales que hacen que las células sean inmortales (i.e., ya no sufren apoptosis).
    • La detección del EBV en células de Hodgkin/Reed-Sternberg varía según el subtipo histológico, la geografía y la inmunocompetencia.

Estroma inflamatorio circundante

  • Células reactivas benignas que son atraídas y proliferan con la expresión de citoquinas por parte de las células de Hodgkin/Reed-Sternberg.
  • Comprende la mayor parte del tumor
  • Mezcla de macrófagos, linfocitos, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas
  • Las células de Hodgkin/Reed-Sternberg también activan los fibroblastos y la deposición de colágeno.

Mutaciones genéticas

  • Afecta la proliferación y supervivencia de las células malignas
  • Mutaciones que producen anomalías en la señalización intracelular:
    • NF-kappaB
    • JAK-STAT
    • NOTCH
  • Mutaciones que producen evasión inmune: genes relacionados con PD-1

Diseminación

  • Procede de un solo ganglio linfático a los ganglios adyacentes a través de los canales linfáticos
  • Propagación distante posteriormente

Presentación Clínica

Evolución:

  • El linfoma de Hodgkin clásico generalmente progresa lentamente.
  • Alguna variabilidad

Presentaciones más comunes:

  • Linfadenopatía asintomática:
    • 66% de los casos de linfoma de Hodgkin clásico
    • No dolorosa
    • Firme
    • Consistencia gomosa
    • El cuello es el sitio más común
    • Menos frecuente en ganglios axilares e inguinales
    • Compromiso de los ganglios retroperitoneales en el 30% de los pacientes
  • Masa torácica en la imagenología:
    • Ganglios mediastínicos comprometidos en más del 50% de los pacientes.
    • No detectable en el examen físico
Adenopatías cervicales prominentes

Linfoma de Hodgkin:
Adenopatías cervicales prominentes

Imagen: “Hodgkin’s Disease (Essentials of Medicine)” por Charles Phillips Emerson, Nellie Gates Brown. Licencia: Dominio Público

Síntomas “B” (constitucionales) presentes en el 40% de los casos:

  • Fiebre
  • Sudores nocturnos
  • Pérdida de peso involuntaria
  • Fatiga

Otros síntomas:

  • Prurito (10%–15%)
  • Dolor asociado al alcohol (raro): el consumo de alcohol induce dolor en los ganglios linfáticos (patognomónico).
  • Lesiones cutáneas (ictiosis, acroqueratosis, eritema nodoso, urticaria, eritema multiforme)
  • Dolor óseo (si hay compromiso óseo)
  • Síndromes paraneoplásicos:
    • Neurológico
    • Nefrótico

Diagnóstico y Estadificación

Antecedentes

  • Linfadenopatía:
    • Indolora
    • Síntoma más común
    • Extensión contigua o ganglio único
    • Unilateral
    • Cervical/supraclavicular → axilar → inguinal
    • No sensible, gomosa
  • Síntomas B constitucionales:
    • Fiebre leve
    • Sudores nocturnos
    • Pérdida de peso
  • Prurito
  • Dolor de espalda o de huesos
  • Fiebre de Pel-Ebstein: oleadas de fiebre durante semanas
  • Dolor relacionado al alcohol
  • Antecedentes familiares: particularmente útil en el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular

Examen físico

  • Ganglios linfáticos:
    • Palpables
    • Indoloros
    • Cuello: 60%–80%
    • Axila: 6%–20%
    • Inguinales: 6%–20%
  • Síndrome de la vena cava superior:
    • Si hay suficiente obstrucción de la vena cava superior por infiltración de los ganglios mediastínicos
    • Distensión venosa de miembros superiores y cuello
    • Edema y congestión facial
    • Derrame pleural: dificultad para respirar
    • Tos
  • Raras manifestaciones extraganglionares:
    • Hepatomegalia
    • Esplenomegalia
    • Disminución de los sonidos respiratorios y taquipnea (derrame pleural)
    • Dolor óseo

Pruebas de diagnóstico

Estudios de laboratorio:

  • Hemograma con diferencial:
    • Anemia
    • Linfopenia
    • Neutrofilia
    • Eosinofilia
  • Velocidad de eritrosedimentación (VES):
    • Marcador general de inflamación
    • Puede estar elevada
    • Asociada a peor pronóstico
  • Química sérica:
    • Elevación de calcio sérico
    • Elevación de sodio sérico
    • Aumento de la creatinina sérica en síndrome nefrótico
  • Pruebas de función hepática:
    • La fosfatasa alcalina puede aumentar si hay compromiso de:
      • Hígado
      • Hueso
    • Lactato deshidrogenasa aumentada
    • Pueden correlacionarse con la extensión y el volumen de la enfermedad
  • Albúmina
  • Prueba de VIH
  • Pruebas de hepatitis B y C

Imagenología:

  • Radiografía de tórax (masas o ensanchamiento mediastínico)
  • TC para evaluar:
    • Agrandamiento de los ganglios linfáticos
    • Hepatomegalia
    • Esplenomegalia
    • Pulmón:
      • Nódulos
      • Derrames
      • Infiltrados
  • PET:
    • Se considera esencial para la estadificación inicial de linfoma de Hodgkin:
    • Inyección de fluorodesoxiglucosa, que es un análogo de la glucosa:
      • Ingresa a las células tumorales
      • Emite rayos gamma
      • Los rayos gamma son detectados por el escáner.
    • Distingue entre tumor activo y necrótico o fibroso
    • A menudo se realiza junto con una TC
    • Guía la necesidad de tratamiento adicional
Radiografía de tórax que muestra adenopatías mediastínicas en el linfoma de hodgin

Radiografía de tórax que muestra adenopatías mediastínicas en el linfoma de Hodgkin

Imagen: “Hodgkin’s lymphoma presenting with markedly elevated IgE: a case report” por Ellis AK, Waserman S. Licencia: CC BY 2.0

Biopsia:

  • Biopsia por escisión de un ganglio linfático periférico (preferida):
    • Prueba obligatoria
    • Microscopía:
      • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg
      • Infiltrado de células inflamatorias pleomórficas
      • Fibrosis
    • Inmunofenotipo:
      • CD30 (linfoma de Hodgkin clásico)
      • CD15 (linfoma de Hodgkin clásico)
      • CD20 (linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares)
      • Ausencia de CD45 y CD3
  • Biopsia de médula ósea: para determinar la extensión de la enfermedad

Estadificación

La estadificación se basa en la clasificación de Ann Arbor.

  • Estadio I:
    • 1 grupo de ganglios linfáticos (I): principalmente cervical o
    • Un único sitio extralinfático (Ie)
  • Estadio II:
    • ≥2 ganglios linfáticos en 1 lado del diafragma (II) o
    • Focos extraganglionares localizados e infestación de ≥ 1 ganglios linfáticos en 1 lado del diafragma (IIe)
  • Estadio III:
    • Compromiso de los ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), que puede incluir el bazo (IIIs) u
    • Órgano o sitio extralinfático contiguo limitado (IIIe, IIIes)
  • Estadio IV: compromiso diseminado de ≥ 1 órganos extralinfáticos sin afectación de ganglios linfáticos
  • “A” indica la ausencia de síntomas sistémicos.
  • “B” indica la presencia de síntomas sistémicos.
Hodgkin disease staging

Estadificación de la enfermedad de Hodgkin y del linfoma no Hodgkin

Imagen por Lecturio.

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

  • Objetivos de la terapia:
    • Maximizar la cura en todos los estadios.
    • Minimizar las complicaciones a corto y largo plazo.
    • Minimizar los riesgos de toxicidad.
  • Principalmente guiado por el estadio clínico
  • Estadio IA:
    • Quimioterapia con ABVD (doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina)
    • Seguida de radioterapia localizada o regional
  • Estadio IB/II:
    • 4–6 cursos de ABVD
    • Radioterapia para ganglios voluminosos
  • Estadios III y IV:
    • 6–8 cursos de ABVD
    • Radioterapia para linfadenopatía voluminosa residual
  • Casos refractarios:
    • Trasplante autólogo de células madre
    • Diferentes quimioterapias
    • Anticuerpos para bloquear PD-L1
    • Anticuerpos contra CD30

Pronóstico

  • International Prognostic Score (IPS): basado en 7 características desfavorables en el momento del diagnóstico:
    • Sexo masculino
    • Edad > 45 años
    • Enfermedad en estadio IV
    • Hipoalbuminemia: albúmina sérica < 4 g/dL
    • Hemoglobina < 10,5 g/dL
    • Recuento de linfocitos < 600/µL y/o < 8% de los leucocitos
    • Leucocitos ≥ 15 000/µL
  • Libertad de progresión a los 5 años:
    • 0 factores: 84% (7% de los pacientes)
    • 1 factor: 77% (22% de los pacientes)
    • 2 factores: 67% (29% de los pacientes)
    • 3 factores: 60% (23% de los pacientes)
    • 4 factores: 51% (12% de los pacientes)
    • 5 o más factores: 42% (7% de los pacientes)

Complicaciones

  • Complicaciones de la radioterapia:
    • Mielodisplasia
    • Leucemia aguda
    • Sarcoma
    • Mayor riesgo de cáncer de pulmón o enfermedad pulmonar fibrótica, particularmente en fumadores
  • Complicaciones de la quimioterapia:
    • La adriamicina es cardiotóxica.
    • La bleomicina causa neumonitis.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva y mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias
    • Inmunodeficiencia a largo plazo
    • Neuropatía y atrofia muscular

Diagnóstico Diferencial

  • Procesos reactivos: los procesos infecciosos, autoinmunes y otros procesos inflamatorios pueden provocar linfadenopatía, visceromegalia, fiebre y otros síntomas sistémicos. Los procesos reactivos tienen un infiltrado polimorfo, pero carecen de células de Reed-Sternberg. El diagnóstico se realiza mediante análisis histológicos, análisis de sangre e imagenología. El tratamiento se adapta a la enfermedad subyacente.
  • Linfoma no Hodgkin: comprende todas las formas de neoplasias malignas de linfocitos que histológicamente no tienen células de Hodgkin/Reed-Sternberg. Los signos y síntomas incluyen linfadenopatía y síntomas constitucionales. El diagnóstico se realiza mediante exámenes histológicos del tejido linfoide o de la médula ósea. Se realiza imagenología para ayudar con la estadificación. El tratamiento es con quimioterapia, radioterapia y trasplante de células madre.
  • Linfoma anaplásico de células grandes: neoplasia originada de linfocitos T que produce respuestas inflamatorias y fibrosis tisular (un subtipo de linfoma no Hodgkin). Los signos y síntomas incluyen linfadenopatía, pero los síntomas constitucionales son raros. El linfoma anaplásico de células grandes tiene un curso agresivo. El diagnóstico se realiza mediante una combinación de evaluaciones morfológicas e inmunofenotípicas. El tratamiento es con quimioterapia y trasplante de células madre.
  • Úlcera mucocutánea EBV-positiva: trastorno caracterizado por lesiones ulcerativas circunscritas aisladas que ocurren en pacientes mayores o en el marco de inmunosupresión. Las lesiones suelen estar en la orofaringe, pero pueden verse comprometidos la piel o los tejidos gastrointestinales. Las lesiones contienen infiltrados inflamatorios polimorfos con linfocitos B infectados por EBV dispersos que se asemejan a las células de Hodgkin/Reed-Sternberg. La úlcera mucocutánea positiva para EBV tiene una presentación extraganglionar, curso benigno y frecuentes regresiones espontáneas, y responde al tratamiento conservador.

Referencias

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  2. Canellos, G., Ng, A. (2021). Overview of the treatment of classic Hodgkin Lymphoma in adults. In Freedman, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-classic-hodgkin-lymphoma-in-adults
  3. Lash, B. (2020). Hodgkin Lymphoma. In Besa, E. (Ed.), Medscape. Retrieved April 18, 2021, from https://reference.medscape.com/article/201886-overview
  4. Engert, A., Plütschow, A., Eich, H.T., et al. (2010). Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 363:640–652. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1000067
  5. Radford, J., Illidge, T., Counsell, N., et al. (2015). Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 372:1598–1607. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408648
  6. Shimabukuro-Vornhagen, A., Haverkamp, H., Engert, A., et al. (2005). Lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin’s Study Group trials. J Clin Oncol 23:5739–5745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16009944/
  7. Mauch, P.M., Kalish, L.A., Kadin, M., et al. (1993). Patterns of presentation of Hodgkin disease. Implications for etiology and pathogenesis. Cancer 71:2062–2071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8443755/

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