Linfoma de Hodgkin

Descripción General

Definición

El linfoma de Hodgkin es un linfoma monoclonal de linfocitos B (neoplasia) que se origina en los ganglios linfáticos en los que las células malignas de Hodgkin/Reed-Sternberg se mezclan con una población heterogénea de células inflamatorias no neoplásicas.

Epidemiología

• Incidencia en Estados Unidos: 2 a 3 casos por 100 000 habitantes
• Picos de edad bimodal: adultos jóvenes (15–34 años) y > 55 años
• Se puede ver en niños:
  • Edad pico de incidencia: 12 años
  • Incidencia: 1,1 casos por cada 100 000 niños
  • Casos pediátricos: 85% varones
• Hombres > mujeres (3:2) en adultos
• 30% de todos los linfomas (el resto son no Hodgkin)
• Incidencia más baja (Estados Unidos):
  • Indígenas norteamericanos
  • Nativos de Alaska
  • Asiáticos/Isleños del Pacífico

Etiología

• Etiología exacta desconocida
• Mayor riesgo con:
  • Virus de Epstein-Barr (EBV):
    • Responsable de la mononucleosis infecciosa
    • Una minoría de los pacientes infectados con EBV desarrollará linfoma de Hodgkin.
    • ADN de EBV encontrado en células de Hodgkin/Reed-Sternberg en el 50% de los pacientes en América del Norte y Europa.
    • ADN de EBV encontrado en células de Hodgkin/Reed-Sternberg en el 90% de los pacientes en países económicamente en desarrollo.
  • Inmunodeficiencia:
    • VIH: riesgo de 5 a 25 veces mayor de desarrollar linfoma de Hodgkin
    • Inmunoterapia
    • Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin que ocurren en condiciones de inmunodeficiencia son positivos para EBV.
  • Obesidad
  • Dieta rica en carnes y dulces
  • Inactividad física
  • Alto peso al nacer
  • Tabaquismo
• La aspirina y la lactancia materna parecen ser protectoras.
• Predisposición familiar:
  • No está claro si es genética o ambiental
  • Riesgo en parientes cercanos: 3 a 5 veces mayor que la tasa general esperada
  • El riesgo varía según el subtipo.
  • Riesgo más fuerte entre hermanos que en los padres.

Clasificación

Según la clasificación de la World Health Organization (WHO), los linfomas de Hodgkin tienen los siguientes tipos y subtipos según el inmunofenotipo y la morfología.

Linfoma de Hodgkin clásico (95%):

• Esclerosis nodular:
  • 80% de los linfomas de Hodgkin
  • Hombre = mujer
  • Adultos jóvenes
  • Células lacunares
  • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg clásicas
  • Fondo de células mixtas
  • Bandas de fibrosis
  • Por lo general, estadio I o II (mediastínico)
• Celularidad mixta:
  • 30% de linfomas de Hodgkin
  • Hombre > mujer
  • Todas las edades
  • Tipo histológico más comúnmente observado en pacientes con VIH
  • Típicamente estadio III o IV
  • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg mononucleares y clásicas
  • Fondo de células mixtas
  • Eosinofilia presente
• Rico en linfocitos:
  • 4% de linfomas de Hodgkin
  • Predominantemente hombres en los 30
  • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg mononucleares y clásicas
  • Células de fondo: linfocitos T
  • Mejor pronóstico
• Con depleción linfocítica:
  • 2% de linfomas de Hodgkin
  • Asociado a edad avanzada
  • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg clásicas junto con variantes
  • Pocas células de fondo
  • Algo de fibrosis difusa
  • Normalmente en hombres mayores
  • Asociación con VIH
  • Linfadenopatía abdominal
  • Peor pronóstico

Linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares:

• 5% de linfomas de Hodgkin
• Entidad clínica distinta y no considerada parte del tipo clásico de linfoma de Hodgkin
• Hombres > mujeres: 3:1
• La presentación típica es la linfadenopatía periférica asintomática crónica.
• Fuerte componente genético
• Células neoplásicas, linfocíticas e histiocíticas (palomitas de maíz):
  • Expresan antígeno CD20
  • Negativas para CD15 y CD30
• Las células de Hodgkin/Reed-Sternberg típicas son infrecuentes o están ausentes.
• Los linfocitos B y las células dendríticas son las células de fondo.
• Más común en pacientes más jóvenes
• Compromiso cervical y axilar típico

Fisiopatología

Células de Hodgkin/Reed-Sternberg

• Células neoplásicas en el linfoma de Hodgkin clásico
• Núcleos bilobulados con nucleolos prominentes (aspecto de ojo de búho)
• El linfoma de Hodgkin clásico expresa antígenos CD15 (Leu-M1) y CD30 (Ki-1)
• Constituyen solo 1%–2% de la masa total de células tumorales
• Producen citoquinas (e.g., interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)), que estimulan la proliferación celular
• Resultan de la transformación clonal de células de la estirpe de los linfocitos B:
  • Derivadas de centros de ganglios linfáticos germinales
  • Las células de origen adquieren múltiples mutaciones
• Pierden la capacidad de sufrir apoptosis:
  • La proteína de membrana latente 1, que se expresa en las células infectadas con Epstein-Barr, es responsable de la activación de la vía del factor nuclear kappa-B (NF-kappaB), que es apoptótica.
  • NF-kappaB se transloca al núcleo de las células Reed-Sternberg.
  • NF-kappaB también es responsable de la proliferación de las células de Hodgkin/Reed-Sternberg y la secreción de citoquinas proinflamatorias que son responsables de las características sistémicas del linfoma de Hodgkin clásico.
• Dejan de ser capaces de producir anticuerpos
• Algunas células de Hodgkin/Reed-Sternberg muestran evidencia de infección por EBV y anomalías citogenéticas frecuentes:
  • El EBV es un virus oncogénico asociado con linfoma de Hodgkin.
  • Se cree que el EBV es responsable de la producción de señales que hacen que las células sean inmortales (i.e., ya no sufren apoptosis).
  • La detección del EBV en células de Hodgkin/Reed-Sternberg varía según el subtipo histológico, la geografía y la inmunocompetencia.

Estroma inflamatorio circundante

• Células reactivas benignas que son atraídas y proliferan con la expresión de citoquinas por parte de las células de Hodgkin/Reed-Sternberg.
• Comprende la mayor parte del tumor
• Mezcla de macrófagos, linfocitos, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas
• Las células de Hodgkin/Reed-Sternberg también activan los fibroblastos y la deposición de colágeno.

Mutaciones genéticas

• Afecta la proliferación y supervivencia de las células malignas
• Mutaciones que producen anomalías en la señalización intracelular:
  • NF-kappaB
  • JAK-STAT
  • NOTCH
• Mutaciones que producen evasión inmune: genes relacionados con PD-1

Diseminación

• Procede de un solo ganglio linfático a los ganglios adyacentes a través de los canales linfáticos
• Propagación distante posteriormente

Presentación Clínica

Evolución:

• El linfoma de Hodgkin clásico generalmente progresa lentamente.
• Alguna variabilidad

Presentaciones más comunes:

• Linfadenopatía asintomática:
  • 66% de los casos de linfoma de Hodgkin clásico
  • No dolorosa
  • Firme
  • Consistencia gomosa
  • El cuello es el sitio más común
  • Menos frecuente en ganglios axilares e inguinales
  • Compromiso de los ganglios retroperitoneales en el 30% de los pacientes
• Masa torácica en la imagenología:
  • Ganglios mediastínicos comprometidos en más del 50% de los pacientes.
  • No detectable en el examen físico

Síntomas “B” (constitucionales) presentes en el 40% de los casos:

• Fiebre
• Sudores nocturnos
• Pérdida de peso involuntaria
• Fatiga

Otros síntomas:

• Prurito (10%–15%)
• Dolor asociado al alcohol (raro): el consumo de alcohol induce dolor en los ganglios linfáticos (patognomónico).
• Lesiones cutáneas (ictiosis, acroqueratosis, eritema nodoso, urticaria, eritema multiforme)
• Dolor óseo (si hay compromiso óseo)
• Síndromes paraneoplásicos:
  • Neurológico
  • Nefrótico

Diagnóstico y Estadificación

Antecedentes

• Linfadenopatía:
  • Indolora
  • Síntoma más común
  • Extensión contigua o ganglio único
  • Unilateral
  • Cervical/supraclavicular → axilar → inguinal
  • No sensible, gomosa
• Síntomas B constitucionales:
  • Fiebre leve
  • Sudores nocturnos
  • Pérdida de peso
• Prurito
• Dolor de espalda o de huesos
• Fiebre de Pel-Ebstein: oleadas de fiebre durante semanas
• Dolor relacionado al alcohol
• Antecedentes familiares: particularmente útil en el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular

Examen físico

• Ganglios linfáticos:
  • Palpables
  • Indoloros
  • Cuello: 60%–80%
  • Axila: 6%–20%
  • Inguinales: 6%–20%
• Síndrome de la vena cava superior:
  • Si hay suficiente obstrucción de la vena cava superior por infiltración de los ganglios mediastínicos
  • Distensión venosa de miembros superiores y cuello
  • Edema y congestión facial
  • Derrame pleural: dificultad para respirar
  • Tos
• Raras manifestaciones extraganglionares:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Disminución de los sonidos respiratorios y taquipnea (derrame pleural)
  • Dolor óseo

Pruebas de diagnóstico

Estudios de laboratorio:

• Hemograma con diferencial:
  • Anemia
  • Linfopenia
  • Neutrofilia
  • Eosinofilia
• Velocidad de eritrosedimentación (VES):
  • Marcador general de inflamación
  • Puede estar elevada
  • Asociada a peor pronóstico
• Química sérica:
  • Elevación de calcio sérico
  • Elevación de sodio sérico
  • Aumento de la creatinina sérica en síndrome nefrótico
• Pruebas de función hepática:
  • La fosfatasa alcalina puede aumentar si hay compromiso de:
    • Hígado
    • Hueso
  • Lactato deshidrogenasa aumentada
  • Pueden correlacionarse con la extensión y el volumen de la enfermedad
• Albúmina
• Prueba de VIH
• Pruebas de hepatitis B y C

Imagenología:

• Radiografía de tórax (masas o ensanchamiento mediastínico)
• TC para evaluar:
  • Agrandamiento de los ganglios linfáticos
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Pulmón:
    • Nódulos
    • Derrames
    • Infiltrados
• PET:
  • Se considera esencial para la estadificación inicial de linfoma de Hodgkin:
  • Inyección de fluorodesoxiglucosa, que es un análogo de la glucosa:
    • Ingresa a las células tumorales
    • Emite rayos gamma
    • Los rayos gamma son detectados por el escáner.
  • Distingue entre tumor activo y necrótico o fibroso
  • A menudo se realiza junto con una TC
  • Guía la necesidad de tratamiento adicional

Biopsia:

• Biopsia por escisión de un ganglio linfático periférico (preferida):
  • Prueba obligatoria
  • Microscopía:
    • Células de Hodgkin/Reed-Sternberg
    • Infiltrado de células inflamatorias pleomórficas
    • Fibrosis
  • Inmunofenotipo:
    • CD30 (linfoma de Hodgkin clásico)
    • CD15 (linfoma de Hodgkin clásico)
    • CD20 (linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares)
    • Ausencia de CD45 y CD3
• Biopsia de médula ósea: para determinar la extensión de la enfermedad

Estadificación

La estadificación se basa en la clasificación de Ann Arbor.

• Estadio I:
  • 1 grupo de ganglios linfáticos (I): principalmente cervical o
  • Un único sitio extralinfático (Ie)
• Estadio II:
  • ≥2 ganglios linfáticos en 1 lado del diafragma (II) o
  • Focos extraganglionares localizados e infestación de ≥ 1 ganglios linfáticos en 1 lado del diafragma (IIe)
• Estadio III:
  • Compromiso de los ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), que puede incluir el bazo (IIIs) u
  • Órgano o sitio extralinfático contiguo limitado (IIIe, IIIes)
• Estadio IV: compromiso diseminado de ≥ 1 órganos extralinfáticos sin afectación de ganglios linfáticos
• “A” indica la ausencia de síntomas sistémicos.
• “B” indica la presencia de síntomas sistémicos.

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

• Objetivos de la terapia:
  • Maximizar la cura en todos los estadios.
  • Minimizar las complicaciones a corto y largo plazo.
  • Minimizar los riesgos de toxicidad.
• Principalmente guiado por el estadio clínico
• Estadio IA:
  • Quimioterapia con ABVD (doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina)
  • Seguida de radioterapia localizada o regional
• Estadio IB/II:
  • 4–6 cursos de ABVD
  • Radioterapia para ganglios voluminosos
• Estadios III y IV:
  • 6–8 cursos de ABVD
  • Radioterapia para linfadenopatía voluminosa residual
• Casos refractarios:
  • Trasplante autólogo de células madre
  • Diferentes quimioterapias
  • Anticuerpos para bloquear PD-L1
  • Anticuerpos contra CD30

Pronóstico

• International Prognostic Score (IPS): basado en 7 características desfavorables en el momento del diagnóstico:
  • Sexo masculino
  • Edad > 45 años
  • Enfermedad en estadio IV
  • Hipoalbuminemia: albúmina sérica < 4 g/dL
  • Hemoglobina < 10,5 g/dL
  • Recuento de linfocitos < 600/µL y/o < 8% de los leucocitos
  • Leucocitos ≥ 15 000/µL
• Libertad de progresión a los 5 años:
  • 0 factores: 84% (7% de los pacientes)
  • 1 factor: 77% (22% de los pacientes)
  • 2 factores: 67% (29% de los pacientes)
  • 3 factores: 60% (23% de los pacientes)
  • 4 factores: 51% (12% de los pacientes)
  • 5 o más factores: 42% (7% de los pacientes)

Complicaciones

• Complicaciones de la radioterapia:
  • Mielodisplasia
  • Leucemia aguda
  • Sarcoma
  • Mayor riesgo de cáncer de pulmón o enfermedad pulmonar fibrótica, particularmente en fumadores
• Complicaciones de la quimioterapia:
  • La adriamicina es cardiotóxica.
  • La bleomicina causa neumonitis.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva y mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias
  • Inmunodeficiencia a largo plazo
  • Neuropatía y atrofia muscular

Diagnóstico Diferencial

• Procesos reactivos: los procesos infecciosos, autoinmunes y otros procesos inflamatorios pueden provocar linfadenopatía, visceromegalia, fiebre y otros síntomas sistémicos. Los procesos reactivos tienen un infiltrado polimorfo, pero carecen de células de Reed-Sternberg. El diagnóstico se realiza mediante análisis histológicos, análisis de sangre e imagenología. El tratamiento se adapta a la enfermedad subyacente.
• Linfoma no Hodgkin: comprende todas las formas de neoplasias malignas de linfocitos que histológicamente no tienen células de Hodgkin/Reed-Sternberg. Los signos y síntomas incluyen linfadenopatía y síntomas constitucionales. El diagnóstico se realiza mediante exámenes histológicos del tejido linfoide o de la médula ósea. Se realiza imagenología para ayudar con la estadificación. El tratamiento es con quimioterapia, radioterapia y trasplante de células madre.
• Linfoma anaplásico de células grandes: neoplasia originada de linfocitos T que produce respuestas inflamatorias y fibrosis tisular (un subtipo de linfoma no Hodgkin). Los signos y síntomas incluyen linfadenopatía, pero los síntomas constitucionales son raros. El linfoma anaplásico de células grandes tiene un curso agresivo. El diagnóstico se realiza mediante una combinación de evaluaciones morfológicas e inmunofenotípicas. El tratamiento es con quimioterapia y trasplante de células madre.
• Úlcera mucocutánea EBV-positiva: trastorno caracterizado por lesiones ulcerativas circunscritas aisladas que ocurren en pacientes mayores o en el marco de inmunosupresión. Las lesiones suelen estar en la orofaringe, pero pueden verse comprometidos la piel o los tejidos gastrointestinales. Las lesiones contienen infiltrados inflamatorios polimorfos con linfocitos B infectados por EBV dispersos que se asemejan a las células de Hodgkin/Reed-Sternberg. La úlcera mucocutánea positiva para EBV tiene una presentación extraganglionar, curso benigno y frecuentes regresiones espontáneas, y responde al tratamiento conservador.