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Linfócitos

Linfócitos

Os linfócitos são leucócitos heterogéneos envolvidos na resposta imune. Os linfócitos desenvolvem-se na medula óssea, a partir de células estaminais hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) e progredem para progenitores linfoides comuns (CLPs, pela sigla em inglês). Os linfócitos B e T e as células natural killer (NK) surgem desta linhagem. Os linfócitos B e T desempenham um papel na imunidade adaptativa e as células NK fornecem defesa do hospedeiro contra proteínas atípicas, como células tumorais. Embora todos os estaios de desenvolvimento comecem na medula óssea, a maturação dos linfócitos é diferente. Os linfócitos B e as células NK diferenciam-se na medula óssea antes de migrar para os órgãos linfoides secundários (como os gânglios linfáticos). Os linfócitos T, no entanto, seguem para o timo para posterior maturação.

Última atualização: Aug 1, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definições e descrição

Os linfócitos são células sanguíneas envolvidas na resposta imune, que surgem do progenitor linfoide comum (CLP, pela sigla em inglês).

  • Descrição:
    • 30% dos leucócitos circulantes
    • Células esféricas e/ou ovoides
    • Diâmetro: 6–15 μm
    • Tempo de vida: semanas a anos
  • Pertencem a um grupo heterogéneo de células chamadas leucócitos, divididos da seguinte forma:
    • Granulócitos: derivados do progenitor mieloide
    • Agranulócitos: inclui linfócitos (do progenitor linfoide) e monócitos (do progenitor mieloide)
  • Tipo de linfócitos e função:
    • Linfócitos B ou células B (derivados da bursa): imunidade adaptativa humoral
    • Linfócitos T ou células T (derivados do timo): imunidade adaptativa mediada por células
    • Células natural killer (NK): imunidade inata com alguma resposta imune adaptativa:
      • Papel importante na defesa do hospedeiro de células tumorais, células infetadas por vírus e outras proteínas atípicas “não próprias”
      • 5%–20% de linfócitos no sangue periférico
  • Tecidos linfoides envolvidos:
    • Primário: participa da geração inicial de linfócitos B e T:
      • Na medula óssea
      • Timo
    • Secundária:
      • Gânglios linfáticos
      • Baço
      • Amígdalas
      • Agregações de tecido linfoide no trato GI e respiratório

Estrutura

  • Difícil distinguir tipos de linfócitos na microscopia
  • Núcleo:
    • Oval ou em forma de rim com cromatina nuclear densamente compactada
    • Ocupa aproximadamente 90% da célula (alta relação núcleo-citoplasma)
  • No citoplasma azul-claro:
    • Ribossomas livres
    • Lisossomas
    • Retículo endoplasmático rugoso
    • Golgi
    • As mitocôndrias e os centríolos estão adjacentes à membrana.
  • As proteínas do citoesqueleto incluem tubulina, miosina e actina (entre outras) dispostas em microtúbulos e microfilamentos.
  • Os linfócitos T citotóxicos e as células NK possuem grânulos citoplasmáticos abundantes:
    • Perforina: enzima proteolítica formadora de poros
    • Granzimas: serina proteinases que facilitam a apoptose (armazenadas como proenzimas inativas)
    • Serpinas (inibidores da serina-proteinase): previnem a autólise por grânulos
Glóbulos brancos

Glóbulos brancos (WBCs, pela sigla em inglês), ou leucócitos, no sangue:
Os granulócitos incluem basófilos, eosinófilos e neutrófilos; os agranulócitos incluem linfócitos e monócitos.

Imagem: “Blausen 0909 WhiteBloodCells” por Blausen. Licença: CC BY 3.0

Vídeos recomendados

3:17
Blood: Lymphocytes and Monocytes

Linfopoiese

Produção de linfócitos

  • Hematopoiese:
    • 1º ao 2º mês no útero: mesoderme do saco vitelino
    • No 2º mês: move-se para o fígado (e baço)
    • Até o 5º mês: ocorre na medula óssea, tornando-se a fonte predominante de células sanguíneas
  • A linfopoiese começa com células estaminais hematopoiéticas multipotentes (HSCs, pela sigla em inglês) na medula óssea.
  • HSCs → células progenitoras multipotentes (MPP, pela sigla em inglês) → CLPs (tornam-se células T, células B e células NK):
    • Linfócitos B → órgãos linfoides periféricos
    • Os linfócitos migram para o timo → linfócitos T → órgãos linfoides periféricos:
      • O timo mantém a produção de células T até a puberdade.
      • Na puberdade, o timo sofre involução → ↓ massa de tecido linfoide e ↓ produção de células T
    • Células NK → órgãos linfoides periféricos
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos formados de sangue.
IL-3: interleucina-3
CFU-GEMM: unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
IL-2: interleucina-2
IL-6: interleucina-6
CFU-GM: unidade formadora de colónias granulócitos-macrófagos
GM-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos
M-CSF: fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos
IL-5: interleucina-5
NK: “natural killer”
TPO: trombopoietina
EPO: eritropoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Regulação

Tabela: Interleucinas
Citocinas Atividades Origem
Fator de células estaminais (SCF, pela sigla em inglês) Estimula todas as células progenitoras hematopoiéticas Células estromais da medula óssea
Interleucina-2 (IL-2)
  • Mitogénio para células T e B ativadas
  • Diferenciação de células NK
 Células T auxiliares
Interleucina-4 (IL-4)
  • Desenvolvimento de basófilos e mastócitos
  • Ativação do linfócito B
 Células T auxiliares
Interleucina-6 (IL-6)
  • Mitogénio para leucócitos
  • Ativação de células B e células T reguladoras
  • Macrófagos
  • Neutrófilos
  • Células endoteliais
Interleucina-7 (IL-7) Estimulação de todas as células estaminais linfoides Células estromais da medula óssea

Células B

Desenvolvimento

  • Começa na medula óssea: HSCs → CLPs
  • Para produzir uma célula B madura e funcional a partir de CLP:
    • Expressão da molécula de Ig da superfície celular (parte do recetor de células B (BCR))
    • O DNA da linhagem germinativa não possui os genes completos para codificar uma molécula de Ig completa.
    • São necessários rearranjos génicos (unindo diferentes segmentos génicos) dentro das células B para montar a molécula de Ig.
    • O processo também produz um repertório de diversas células B, criando proteção contra diferentes tipos de infeções.
  • Molécula de superfície celular (Ig):
    • Possui cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε) ligadas por dissulfeto a cadeias leves (κ ou λ)
    • Os genes de cadeia pesada (encontrados num único locus génico, IGH), são montados a partir de 4 segmentos de genes:
      • Região variável (V)
      • Segmento de diversidade (D)
      • Região de junção (J)
      • Região constante (C)
    • Os genes da cadeia leve (encontrados como dois loci génicos separados – o locus κ[IGK] e o locus λ[IGL] ) vêm de 3 segmentos de genes:
      • Região variável (V)
      • Região de junção (J)
      • Região constante (C)
Receptor de células b (bcr)

O recetor de células B (BCR, pela sigla em inglês) consiste na molécula de imunoglobulina (Ig) e na molécula de sinalização. A imunoglobina contém 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas ligadas por uma ponte dissulfeto; a Ig ligada à membrana é ancorada à superfície da célula.

Imagem: “Figure 42 02 06” por OpenStax. Licença: CC BY 4.0

Estadios

Para atingir a funcionalidade, a célula B passa por etapas na medula óssea e nos órgãos linfoides secundários.

  • Nos estadios iniciais que ocorrem na medula óssea, o objetivo é construir o recetor (não requer antigénio).
  • Quando libertado para os órgãos linfoides secundários, o antigénio (com ou sem ajuda de células T) ativa a célula B para continuar o processo de maturação.
Tabela: Estadios independentes de antigénio na diferenciação de células B
Estadio de maturação Genes Ig BCR Eventos associados
Célula Pré-pro-B DNA germinativo Nenhum Sem expressão de cadeia pesada ou leve
Célula Pro-B Rearranjo IGH D-J Nenhum Começa a expressar CD19, CD34 e HLA-DR (antigénio de histocompatibilidade de classe II)
Célula Pré-B Rearranjo IGH V-D-J É formado Pré-BCR:
  • A cadeia pesada está presente.
  • Está presente a cadeia leve substituta.
 Aparecem outros marcadores (por exemplo, CD79, CD10, CD20, CD40, TdT)
Célula B imatura
  • Rearranjo IGH V-D-J
  • Rearranjo cadeia leve V-J
 BCR maduro (molécula IgM) A expressão de HLA-DR, CD19, CD20 e CD40 continua, mas não outros marcadores (por exemplo, CD10, CD34, TdT)
Célula B madura (naive)
  • Rearranjo IGH V-D-J
  • Rearranjo cadeia leve V-J
 Com BCR maduro (IgM) → saída da medula óssea Expressão de CD19 e CD20 por todos
Ig: imunoglobulina
BCR: recetor de células B
IGH: cadeia pesada de imunoglobulina
Região variável (V)
Segmento de diversidade (D)
Região de junção (J)
TdT: desoxitransferase terminal
Tabela: Estadios dependentes de antigénio na diferenciação de células B
Estadio de maturação BCR Eventos associados
Célula B madura (em tecidos linfoides secundários) Maduro (expressa IgM e IgD quando nos tecidos linfoides secundários) As células podem descansar, ou pode ocorrer a ativação das células B (as células B interagem com o antigénio exógeno e/ou células T auxiliares).
Célula B ativada Mudança de classe Uma vez ativado, pode permanecer como IgM ou mudar para IgE, IgG ou IgA
Célula B de memória
  • Célula B ativada → algumas tornam-se células B de memória
  • Circula, reage à estimulação do antigénio, gera células plasmáticas
Célula plasmática
  • Célula B ativada → algumas tornam-se células plasmáticas
  • Células grandes secretam anticorpos e combatem infeções
  • Migra para a medula óssea
BCR: recetor de células B
Differentiation stages of the b cell

Fases de diferenciação da célula B:
Em estadios independentes de antigénio, a produção de células B começa com a célula estaminal hematopoiética (HSC, pela sigla em inglês), que se torna um progenitor linfoide comum (CLP, pela sigla em inglês), depois uma célula pré-pró-B ou célula B-progenitora. Os próximos passos incluem o rearranjo génico para montagem da molécula de imunoglobulina (Ig). As cadeias pesadas de imunoglobulinas começam com o rearranjo da diversidade e a junção de segmentos para formar a célula pró-B. Na próxima etapa (pré-célula B), é completada a recombinação da cadeia pesada de Ig (variável, diversidade, junção) e forma-se o recetor pré-célula B. O rearranjo da cadeia leve (kappa (κ) ou lambda (λ)) ocorre como resulta da expressão de uma molécula de anticorpo IgM completa por uma célula B imatura. Segue-se a formação da célula B madura (naive) com IgM e IgD.
Os estadios dependentes de antigénio ocorrem em tecidos linfoides secundários. Uma vez que a célula B madura produz IgM e IgD, pode ocorrer a mudança de classe para produzir IgE, IgG e IgA. As células B são ativadas e tornam-se células plasmáticas ou células de memória.

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

12:29
B-Cell Development in the Bone Marrow – Lymphocyte Development

Células T

Desenvolvimento

  • HSCs → CLPs → células progenitoras tímicas precoces → timo
  • As células T em desenvolvimento no timo são chamadas timócitos.
  • Rearranjos génicos formam o recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês):
    • A maioria das células T contém cadeias ɑ e β e os correcetores CD4 ou CD8.
    • As células T restantes contêm cadeias ɣ e δ.
    • TCR + CD3 formam o complexo TCR.
    • CD3: O marcador mais frequentemente usado para identificar células T.
Comparação do receptor de células b (bcr) e do receptor de células t (tcr)

Comparação do recetor de células B (BCR, pela sigla em inglês) e do recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês)

Imagem : “Antigen receptor chem114A” por Tinastella. Licença: Public Domain

Estadios

Para atingir a funcionalidade, a célula T passa por etapas, libertadas da medula óssea como células progenitoras para continuar o desenvolvimento no timo.

  • Nos estadios iniciais, o objetivo é construir o recetor (não requer antigénio).
  • Seguem-se outras etapas para ativar a célula T (com um antigénio) e diferenciar-se em célula T auxiliar ou célula T citotóxica.
Tabela: Estadios de diferenciação de células T
Estadio de maturação Recetor de células T Eventos associados
Células progenitoras Nenhum
  • Medula óssea → timo para maior maturação
  • Tornam-se células duplamente negativas (ainda sem CD4 e CD8)
Células duplamente negativas Rearranjo da cadeia β (pré-TCR) (a falha no rearranjo leva à apoptose)
  • Expressão de CD3
  • CD4-, CD8- (sem CD4 e CD8)
Células duplamente positivas Rearranjo da cadeia ɑ → montagem de cadeias ɑ com cadeias β → complexo ɑ-β–TCR-CD3 completo (expresso na superfície)
  • CD4+, CD8+
  • Células duplamente positivas interagem com auto-antigénios (no contexto de moléculas de MHC)
  • Com a apresentação do MHC, algumas células sofrem seleção positiva no córtex tímico:
    • Interação intermediária ou moderada entre MHC e TCR
    • Produção de células funcionais
  • Algumas células sofrem seleção negativa na medula tímica:
    • Alta afinidade ou forte interação entre MHC e TCR
    • Morte celular (apoptose)
    • Previne a libertação de células T disfuncionais (pode ativar a autoimunidade)
  • Falha na interação → apoptose
Células T simples-positivas
  • Os sinais celulares desencadeiam a expressão celular de CD4 ou CD8 (não ambos).
    • Th com CD4: interage com células para expressar MHC classe II
    • Tc com CD8: interage com células para expressar MHC classe I
  • Naive Th e Tc circulam (sangue → tecidos linfoides → linfa) e aguardam ativação por APCs (transportam complexo peptídeo-MHC complementar)
MHC: complexo principal de histocompatibilidade
TCR: recetor de células T
Th: células T auxiliares
Tc: células T citotóxicas
APCs: células apresentadoras de antigénios
Estágios de diferenciação de células t

Estadios de diferenciação da célula T:
Da medula óssea, as células progenitoras vão para o timo para posterior maturação. As células duplamente negativas (sem expressão de CD4/CD8 ou CD4-/CD8 -) não desenvolveram o recetor de células T (TCR). As células duplamente negativas sofrem rearranjo do gene TCR e tornam-se células pró-T, depois células pré-T. Através da série, são expressos CD4 e CD8, e o TCR é montado por rearranjos génicos (células duplamente positivas). O timo apresenta moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) para as células T em desenvolvimento. Algumas células sofrem seleção positiva (interação intermediária entre MHC e TCR) e produzem células funcionais. Algumas células sofrem seleção negativa (forte interação entre MHC e TCR), o que resulta em morte celular. A libertação de células T disfuncionais, que podem ativar a autoimunidade, é evitada. Algumas células T não interagem, levando à apoptose. As células T maduras expressam CD4 (células T auxiliares) ou CD8 (células T citotóxicas), mas não ambos.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Vídeos recomendados

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T-Cell Development – Lymphocyte Development
5:05
T-Cell Development in Thymus and Genetic Recombination of TCR – Lymphocyte Development

Células Natural Killer

  • HSCs na medula óssea → CLPs → linfoblastos → prolinfócitos → células NK
  • Produção estimulada pela interleucina-15 (IL-15)
  • Ativadas pela exposição a células infetadas por vírus ou células com padrões anormais de expressão de antigénio de superfície (células cancerosas)
  • Também envolvidas na citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês)

Relevância Clínica

  • Linfoma de Hodgkin: malignidade de linfócitos B com origem em gânglios linfáticos. O achado patognomónico é a célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS, pela sigla em inglês) (uma célula B gigante multinucleada com inclusões eosinofílicas). A doença apresenta-se mais frequentemente com linfadenopatia, sudorese noturna, perda de peso e febre. Podem estar presentes esplenomegalia ou hepatomegalia. O teste diagnóstico inclui análise histológica de gânglios linfáticos para mostrar células HRS, análises sanguíneas e estudos de imagem.
  • Linfoma não Hodgkin (LNH): grupo diversificado de malignidades com origem em células B, células T ou (raramente) células NK. Dois terços dos LNH envolvem gânglios linfáticos; o restante é extranodal. O linfoma não Hodgkin afeta todas as idades. Os LNH de células B incluem linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto e linfoma de zona marginal. Os LNH de células T incluem linfoma de células T adultas e micose fungoide. Os sinais e sintomas comuns são febre, perda de peso, sudorese noturna, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia.
  • Leucemia linfoblástica aguda: forma mais comum de cancro que afeta crianças. A leucemia linfoblástica aguda é caracterizada pela proliferação descontrolada de células precursoras linfoides (aumento de linfoblastos). A medula normal é substituída por linfoblastos, que entram em circulação e infiltram-se em outros órgãos. Os sinais e sintomas estão relacionados com anemia, trombocitopenia e falta de leucócitos funcionais. O esfregaço de sangue periférico e a biópsia de medula óssea identificam linfoblastos. A imunofenotipagem, histoquímica e estudos genéticos auxiliam no diagnóstico e tratamento.
  • Leucemia linfocítica crónica: cancro do sangue e medula óssea de crescimento lento caracterizado pelo excesso de produção de linfócitos B monoclonais no sangue periférico. Quando o envolvimento é principalmente nodal, a condição é chamada linfoma linfocítico pequeno. A doença geralmente apresenta-se de forma assintomática em adultos mais velhos. O diagnóstico é feito a partir de linfocitose anormal em testes laboratoriais. As células B são linfócitos funcionalmente incompetentes, o que pode resultar em infeções recorrentes.
  • Mieloma múltiplo: condição maligna de células plasmáticas (linfócitos B ativados). A proliferação monoclonal de células plasmáticas resulta em secreção excessiva de anticorpos IgG e atividade osteoclástica induzida por citocinas (dores ósseas, fraturas patológicas e distúrbios metabólicos). A secreção excessiva de anticorpos resulta em proteinúria, lesão renal e produção/deposição tecidual de fibrilas amiloides. O diagnóstico é feito por eletroforese de plasma e biópsia de medula óssea.

Referências

  1. Abel, A., Yang, C., Thakar, M., Malarkannan, S. (2018). Natural Killer Cells: development, maturation and clinical utilization. Front. Immunol. 9, 1869. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01869
  2. Aster, J. (2021). Normal B and T lymphocyte development. UpToDate. Retrieved June 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/normal-b-and-t-lymphocyte-development
  3. Aster, J.C., & Scadden, D. (2016). Hematopoiesis. In Aster, J.C., & Bunn, H. (Eds.), Pathophysiology of Blood Disorders, 2e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1900&sectionid=137394642
  4. Mescher, A.L. (Ed.). (2021). Hemopoiesis. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3047&sectionid=255121548
  5. Muthusamy, N., & Caligiuri, M.A. (2021). The structure of lymphocytes and plasma cells. In Kaushansky K, et al.(Eds.), Williams Hematology, 10e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2962&sectionid=252532359
  6. Seet, C.S., & Crooks, G.M. (2021). Lymphopoiesis. In Kaushansky K, et al. (Eds.), Williams Hematology, 10e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2962&sectionid=252532458
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