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Linfocitos: Histología

Los linfocitos son leucocitos heterogéneos que participan en la respuesta inmunitaria. Los linfocitos se desarrollan a partir de la médula ósea, empezando por las células madre hematopoyéticas y progresando hacia los progenitores linfoides comunes. De este linaje surgen los linfocitos B y T y las células asesinas naturales. Los linfocitos B y T desempeñan un papel en la inmunidad adaptativa, y las células asesinas naturales proporcionan la defensa del huésped contra las proteínas atípicas, como las células tumorales. Aunque todas las etapas de desarrollo comienzan en la médula ósea, la maduración de los linfocitos es diferente. Los linfocitos B y las células asesinas naturales se diferencian en la médula ósea antes de migrar a los órganos linfoides secundarios (como los ganglios linfáticos). Sin embargo, los linfocitos T pasan al timo para seguir madurando.

Última actualización: Ago 1, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definiciones y descripción

Los linfocitos son células sanguíneas que participan en la respuesta inmunitaria y que surgen del progenitor linfoide común.

  • Descripción:
    • 30% de los leucocitos circulantes
    • Células esféricas y/u ovoides
    • Diámetro: 6–15 μm
    • Vida útil: de semanas a años
  • Pertenecen a un grupo heterogéneo de células llamadas leucocitos, que se dividen de la siguiente manera
    • Granulocitos: derivados del progenitor mieloide
    • Agranulocitos: incluye linfocitos (del progenitor linfoide) y monocitos (del progenitor mieloide)
  • Tipos de linfocitos y función:
    • Linfocitos B, o células B (derivadas de la bursa): inmunidad adaptativa humoral
    • Linfocitos T, o células T (derivadas del timo): inmunidad adaptativa celular
    • Células asesinas naturales: inmunidad innata con cierta respuesta inmunitaria adaptativa:
      • Un papel importante en la defensa del huésped de las células tumorales, las células infectadas por virus y otras proteínas atípicas, “no propias”
      • 5%–20% de los linfocitos en la sangre periférica
  • Tejidos linfoides implicados:
    • Primario: participa en la generación inicial de linfocitos B y T:
      • Médula ósea
      • Timo
    • Secundario:
      • Ganglios linfáticos
      • Bazo
      • Amígdalas
      • Agregados de tejido linfoide en el tracto gastrointestinal y respiratorio

Estructura

  • Dificultad para distinguir los tipos de linfocitos en la microscopía
  • Núcleo:
    • Forma ovoide o de riñón con cromatina nuclear densamente empaquetada
    • Ocupa aproximadamente el 90% de la célula (alta proporción entre el núcleo y el citoplasma)
  • En el citoplasma azul pálido:
    • Ribosomas libres
    • Lisosomas
    • Retículo endoplásmico de superficie rugosa
    • Golgi
    • Las mitocondrias y los centríolos son adyacentes a la membrana.
  • Las proteínas del citoesqueleto incluyen la tubulina, miosina y actina (entre otras) organizadas en microtúbulos y microfilamentos.
  • Los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales tienen abundantes gránulos citoplasmáticos:
    • Perforina: enzima proteolítica formadora de poros
    • Granzimas: proteinasas de serina que facilitan la apoptosis (almacenadas como proenzimas inactivas)
    • Serpinas (inhibidores de la serina-proteínasa): impiden la autolisis de los gránulos
Glóbulos blancos

Los glóbulos blancos (WBC), o leucocitos, en la sangre:
Los granulocitos incluyen basófilos, eosinófilos y neutrófilos; los agranulocitos incluyen linfocitos y monocitos.

Imagen: “Blausen 0909 WhiteBloodCells” por Blausen. Licencia: CC BY 3.0

Linfopoyesis

Producción de linfocitos

  • Hematopoyesis:
    • Del 1er al 2do mes en el útero: mesodermo del saco vitelino
    • Al 2do mes: se desplaza al hígado (y al bazo)
    • Al 5to mes: se produce en la médula ósea, convirtiéndose en la fuente predominante de células sanguíneas
  • La linfopoyesis comienza con las células madre hematopoyéticas multipotenciales de la médula ósea.
  • Células madre hematopoyéticas → células progenitoras multipotenciales → progenitores linfoides comunes (se convierten en células T, células B y células asesinas naturales):
    • Linfocitos B → órganos linfoides periféricos
    • Los linfocitos migran al timo → linfocitos T → órganos linfoides periféricos:
      • El timo mantiene la producción de células T hasta la pubertad.
      • En la pubertad, el timo sufre una involución → ↓ masa de tejido linfoide y ↓ producción de células T
    • Células asesinas naturales → órganos linfoides periféricos
Hematopoyesis de la médula ósea

Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos formados de la sangre.
IL-3: interleuquina-3
CFU-GEMM: unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos
IL-2: interleuquina-2
IL-6: interleuquina-6
CFU-GM: unidad formadora de colonias-granulocitos-macrófagos
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
IL-5: interleuquina-5
NK: asesina natural
TPO: trombopoyetina
EPO: eritropoyetina

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Regulación

Tabla: Interleuquinas
Citoquinas Actividades Fuente
Factor de células madre Estimula todas las células progenitoras hematopoyéticas Células estromales de la médula ósea
Interleuquina-2 (IL-2)
  • Mitógeno para las células T y B activadas
  • Diferenciación de las células asesinas naturales
Células T colaboradoras
Interleuquina-4 (IL-4)
  • Desarrollo de basófilos y mastocitos
  • Activación de los linfocitos B
Células T colaboradoras
Interleuquina-6 (IL-6)
  • Mitógeno para los leucocitos
  • Activación de células B y células T reguladoras
  • Macrófagos
  • Neutrófilos
  • Células endoteliales
Interleuquina-7 (IL-7) Estimulación de todas las células madre linfoides Células estromales de la médula ósea

Células B

Desarrollo

  • Comienza en la médula ósea: células madre hematopoyéticas → progenitores linfoides comunes
  • Para producir una célula B funcional y madura a partir del progenitor linfoide común:
    • Expresión de la molécula inmunoglobulina de la superficie celular (parte del receptor de células B)
    • El ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal no tiene los genes completos para codificar una molécula de inmunoglobulina completa.
    • Los reordenamientos genéticos (unión de diferentes segmentos de genes) dentro de las células B son necesarios para ensamblar la molécula de inmunoglobulina.
    • El proceso también produce un repertorio de células B diversas, creando una protección contra diferentes tipos de infecciones.
  • Molécula de superficie celular (inmunoglobulina):
    • Tiene cadenas pesadas (μ, δ, γ, α, o ε) unidas por disulfuro a las cadenas ligeras (κ o λ)
    • Los genes de la cadena pesada (que se encuentran en un único locus genético, el IGH), se ensamblan a partir de 4 segmentos genéticos:
      • Región variable (V)
      • Segmento de diversidad (D)
      • Región de unión (J)
      • Región constante (C)
    • Los genes de la cadena ligera (que se encuentran como dos loci génicos separados -el locus κ [IGK] y el locus λ [IGL]) provienen de 3 segmentos génicos:
      • Región variable (V)
      • Región de unión (J)
      • Región constante (C)
Receptor de células b (bcr)

El receptor de células B está formado por la molécula de inmunoglobulina (Ig) y la molécula de señalización. La inmunoglobina contiene 2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas ligeras idénticas unidas por un puente disulfuro; la inmunoglobulina unida a la membrana está anclada a la superficie celular.

Imagen: “Figure 42 02 06” por OpenStax. Licencia: CC BY 4.0

Etapas

Para alcanzar la funcionalidad, la célula B pasa por etapas en la médula ósea y en los órganos linfoides secundarios.

  • En las etapas iniciales que se producen en la médula ósea, el objetivo es construir el receptor (que no requiere ningún antígeno).
  • Cuando se libera en los órganos linfoides secundarios, un antígeno (con o sin ayuda de las células T) activará la célula B para continuar el proceso de maduración.
Tabla: Etapas independientes del antígeno en la diferenciación de las células B
Etapa de maduración Genes Ig BCR Eventos asociados
Célula pre-pro-B ADN de la línea germinal Ninguno No hay expresión de la cadena pesada o ligera
Célula pro-B IGH D-J reordenado Ninguno Comienza a expresar CD19, CD34 y HLA-DR (antígeno de histocompatibilidad de clase II)
Célula pre-B IGH V-D-J reordenado Se forma el pre-BCR:
  • La cadena pesada está presente.
  • La cadena ligera sustituta está presente.
Aparecen otros marcadores (e.g., CD79, CD10, CD20, CD40, TdT)
Célula B inmadura
  • IGH V-D-J reordenado
  • Cadena ligera V-J reordenada
BCR maduro (molécula IgM) Continúa la expresión de HLA-DR, CD19, CD20 y CD40, pero no de otros marcadores (e.g., CD10, CD34, TdT)
Célula B madura (virgen)
  • IGH V-D-J reordenado
  • Cadena ligera V-J reordenada
Con BCR maduro (IgM) → salida de la médula ósea Expresión de CD19 y CD20 por todas
Ig: inmunoglobulina
BCR: Receptor de células B
IGH: cadena pesada de inmunoglobulina
Región variable (V)
Segmento de diversidad (D)
Región de unión (J)
TdT: desoxitransferasa terminal
Tabla: Etapas dependientes del antígeno en la diferenciación de las células B
Etapa de maduración BCR Eventos asociados
Célula B madura (en los tejidos linfoides secundarios) Madura (expresa IgM e IgD cuando está en los tejidos linfoides secundarios) Las células pueden descansar o puede producirse la activación de las células B (las células B interactúan con el antígeno exógeno y/o las células T colaboradoras).
Célula B activada Conmutación de clases Una vez activado, puede permanecer como IgM o cambiar a IgE, IgG o IgA
Memoria de la célula B
  • Célula B activada → algunas se convierten en células B de memoria
  • Circulan, reaccionan a la estimulación de antígenos, generan células plasmáticas
Célula plasmática
  • Célula B activada → algunas se convierten en células plasmáticas
  • Las células grandes segregan anticuerpos y combaten las infecciones
  • Migran a la médula ósea
BCR: Receptor de células B
Differentiation stages of the b cell

Etapas de diferenciación de la célula B:
En las etapas independientes del antígeno, la producción de células B comienza con la célula madre hematopoyética, que se convierte en un progenitor linfoide común, y luego en una célula pre-pro-B o en una célula progenitora B. Los siguientes pasos incluyen el reordenamiento de los genes para ensamblar la molécula de inmunoglobulina (Ig). Las cadenas pesadas de inmunoglobulina comienzan con el reordenamiento del segmento de diversidad y de unión para formar la célula pro-B. En el siguiente paso (célula pre-B), se completa la recombinación de la cadena pesada de Ig (variable, diversidad, unión) y se forma el receptor de la célula pre-B. Se produce un reordenamiento de la cadena ligera (kappa (κ) o lambda (λ)) que da lugar a la expresión de una molécula completa de anticuerpos IgM por parte de una célula B inmadura. A continuación se produce la formación de la célula B madura (virgen) con IgM e IgD.
Las etapas dependientes del antígeno tienen lugar en los tejidos linfoides secundarios. Una vez que la célula B madura produce IgM e IgD, puede producirse un cambio de clase para fabricar IgE, IgG e IgA. Las células B se activan y se convierten en células plasmáticas o células de memoria.

Imagen por Lecturio.

Células T

Desarrollo

  • Células madre hematopoyéticas → progenitores linfoides comunes → células progenitoras tímicas tempranas → timo
  • Las células T en desarrollo en el timo se denominan timocitos.
  • Los reordenamientos genéticos forman el receptor de células T:
    • La mayoría de las células T contienen cadenas ɑ y β y los coreceptores CD4 o CD8.
    • Las células T restantes contienen cadenas ɣ y δ.
    • Receptor de célula T + CD3 forman el complejo TCR.
    • CD3: El marcador más utilizado para identificar las células T.
Comparación del receptor de células b (bcr) y del receptor de células t (tcr)

Comparación del receptor de células B y del receptor de células T

Imagen: “Antigen receptor chem114A” por Tinastella. Licencia: Dominio Público

Etapas

Para alcanzar la funcionalidad, la célula T pasa por etapas, liberándose de la médula ósea como células progenitoras para continuar su desarrollo en el timo.

  • En las etapas iniciales, el objetivo es construir el receptor (que no requiere ningún antígeno).
  • A continuación, se dan otros pasos para activar la célula T (con un antígeno) y para diferenciarse en célula T colaboradora o célula T citotóxica.
Tabla: Etapas de la diferenciación de las células T
Etapa de maduración Receptor de células T Eventos asociados
Células progenitoras Ninguno
  • Médula ósea → timo para su posterior maduración
  • Se convierten en células doblemente negativas (todavía sin CD4 y CD8)
Células doblemente negativas Reordenamiento de la cadena β (pre-TCR) (la falta de reordenamiento conduce a la apoptosis)
  • Expresión de CD3
  • CD4-, CD8- (sin CD4 y CD8)
Células doblemente positivas Reordenamiento de la cadena ɑ → las cadenas ɑ se ensamblan con las cadenas β → complejo completo ɑ-β-TCR-CD3 (expresado en la superficie)
  • CD4+, CD8+
  • Las células doblemente positivas interactúan con los autoantígenos (en el contexto de las moléculas MHC)
  • Con la presentación del MHC, algunas células sufren una selección positiva en la corteza tímica:
    • Interacción intermedia o moderada entre el MHC y el TCR
    • Producción de células funcionales
  • Algunas células se someten a una selección negativa en la médula tímica:
    • Alta afinidad o fuerte interacción entre el MHC y el TCR
    • Muerte celular (apoptosis)
    • Evita la liberación de células T disfuncionales (puede activar la autoinmunidad)
  • Falta de interacción → apoptosis
Células T monopositivas
  • Las señales celulares desencadenan la expresión celular de CD4 o CD8 (no de ambos).
    • Th con CD4: interactúan con las células para expresar MHC clase II
    • Tc con CD8: interactúan con las células para expresar MHC clase I
  • Los Th y Tc virgenes circulan (sangre → tejidos linfáticos → linfa) y esperan a ser activados por las CPA (que llevan un complejo péptido-MHC complementario)
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
TCR: receptor de células T
Th: Células T colaboradoras
Tc: células T citotóxicas
CPAs: células presentadoras de antígenos
Etapas de diferenciación de las células t

Etapas de diferenciación de las células T:
Desde la médula ósea, las células progenitoras pasan al timo para su posterior maduración. Las células doblemente negativas (sin expresión de CD4/CD8 o CD4-/CD8 -) no han desarrollado el receptor de células T (TCR). Las células doblemente negativas sufren un reordenamiento del gen TCR y se convierten en células pro-T, y luego en células pre-T. A través de la serie, se expresan los CD4 y CD8, y el TCR se ensambla a través de reordenamientos genéticos (células doblemente positivas). A continuación, el timo presenta las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T en desarrollo. Algunas células se someten a una selección positiva (se produce una interacción intermedia entre el MHC y el TCR) y producen células funcionales. Algunas células se someten a una selección negativa (fuerte interacción entre el MHC y el TCR), lo que provoca la muerte celular. Se evita la liberación de células T disfuncionales, que pueden activar la autoinmunidad. Algunas células T no logran interactuar, lo que conduce a la apoptosis. Las células T maduras expresan o bien CD4 (células T colaboradoras) o bien CD8 (células T citotóxicas), pero no ambas.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Células Asesinas Naturales

  • Células madre hematopoyéticas en la médula ósea → progenitores linfoides comunes → linfoblastos → prolinfocitos → células asesinas naturales
  • Producción estimulada por la interleuquina-15 (IL-15)
  • Se activan por la exposición a células infectadas por virus o células con patrones anormales de expresión de antígenos de superficie (células cancerosas)
  • También participan en la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos

Relevancia Clínica

  • Linfoma de Hodgkin: neoplasia de los linfocitos B que se originan en los ganglios linfáticos. El hallazgo patognomónico es una célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (una célula B gigante multinucleada con inclusiones eosinófilas). La enfermedad se presenta más comúnmente con linfadenopatía, sudores nocturnos, pérdida de peso y fiebre. Puede haber esplenomegalia o hepatomegalia. Las pruebas de diagnóstico incluyen el análisis histológico de los ganglios linfáticos para mostrar las células de Hodgkin/Reed-Sternberg, análisis de sangre y estudios de imagenología.
  • Linfoma no Hodgkin: un grupo diverso de neoplasias malignas que se originan en las células B, en las células T o (raramente) en las células asesinas naturales. Dos tercios de los linfomas no Hodgkin afectan a los ganglios linfáticos; el resto son extraganglionares. El linfoma no Hodgkin afecta a todas las edades. Los linfomas no Hodgkin de células B incluyen el linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto y linfoma de la zona marginal. Los linfomas no Hodgkin de células T incluyen el linfoma de células T del adulto y la micosis fungoide. Los signos y síntomas más comunes son fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.
  • Leucemia linfoblástica aguda: la forma más común de cáncer que afecta a los niños. La leucemia linfoblástica aguda se caracteriza por la proliferación incontrolada de células precursoras linfoides (aumento de linfoblastos). La médula normal es sustituida por linfoblastos, que pasan a la circulación y se infiltran en otros órganos. Los signos y síntomas están relacionados con anemia, trombocitopenia y falta de leucocitos funcionales. El frotis de sangre periférica y la biopsia de médula ósea identifican linfoblastos. Los estudios inmunofenotípicos, histoquímicos y genéticos ayudan al diagnóstico y al tratamiento.
  • Leucemia linfocítica crónica: cáncer de la sangre y de la médula ósea de crecimiento lento caracterizado por una producción excesiva de linfocitos monoclonales B en la sangre periférica. Cuando la afectación es principalmente ganglionar, la enfermedad se denomina linfoma linfocítico pequeño. La enfermedad suele presentarse de forma asintomática en los adultos mayores. El diagnóstico se realiza a partir de una linfocitosis anormal en las pruebas de laboratorio. Las células B son linfocitos funcionalmente incompetentes, lo que puede dar lugar a infecciones recurrentes.
  • Mieloma múltiple: afección maligna de las células plasmáticas (linfocitos B activados). La proliferación monoclonal de células plasmáticas da lugar a una secreción excesiva de anticuerpos IgG y a una actividad osteoclástica impulsada por las citoquinas (dolores óseos, fracturas patológicas y alteraciones metabólicas). La secreción excesiva de anticuerpos provoca proteinuria, daño renal y producción/deposición tisular de fibrillas amiloides. El diagnóstico se realiza mediante electroforesis de plasma y biopsia de médula ósea.

Referencias

  1. Abel, A., Yang, C., Thakar, M., Malarkannan, S. (2018). Natural Killer Cells: development, maturation and clinical utilization. Front. Immunol. 9, 1869. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01869
  2. Aster, J. (2021). Normal B and T lymphocyte development. UpToDate. Retrieved June 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/normal-b-and-t-lymphocyte-development
  3. Aster, J.C., & Scadden, D. (2016). Hematopoiesis. In Aster, J.C., & Bunn, H. (Eds.), Pathophysiology of Blood Disorders, 2e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1900&sectionid=137394642
  4. Mescher, A.L. (Ed.). (2021). Hemopoiesis. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3047&sectionid=255121548
  5. Muthusamy, N., & Caligiuri, M.A. (2021). The structure of lymphocytes and plasma cells. In Kaushansky K, et al.(Eds.), Williams Hematology, 10e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2962&sectionid=252532359
  6. Seet, C.S., & Crooks, G.M. (2021). Lymphopoiesis. In Kaushansky K, et al. (Eds.), Williams Hematology, 10e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2962&sectionid=252532458

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