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Leucemia Mielóide Crónica

A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, caracterizada por uma diferenciação relativamente normal. A anomalia genética subjacente é o cromossoma Filadélfia, uma alteração do cromossoma 22, que resulta da translocação recíproca (9;22)(q34; q11). O cromossoma contém o gene de fusão BCR-ABL1 (ABL1 no cromossoma 9 e BCR no cromossoma 22), que induz a ativação constitutiva da tirosina quinase e, consequentemente, a produção descontrolada de granulócitos. Os doentes com LMC podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. As análises laboratoriais revelam aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico mostra um aumento do número de células imaturas. A demonstração da translocação Filadélfia através de técnicas citogenéticas é considerada o melhor teste diagnóstico (gold standard). Sem tratamento, a LMC apresenta geralmente um curso trifásico, progredindo de uma fase crónica para uma fase acelerada e, por fim, uma crise blástica terminal. O tratamento inclui terapêutica com inibidores da tirosina quinase e agentes paliativos, bem como transplante de células hematopoéticas alogénico.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação descontrolada e desregulada da linhagem granulocítica (células maduras e em maturação), com capacidade de diferenciação mantida. A leucemia mielóide crónica também é conhecida como leucemia mielocítica crónica ou leucemia mielógena crónica.

Epidemiologia

  • 20% de todas as leucemias nos adultos
  • Incidência:
    • Nos Estados Unidos: 1–2 casos por 100.000 habitantes
    • Aumenta com a idade
  • Idade média de apresentação: cerca de 55 anos
  • Ligeira predominância no sexo masculino
  • Sem predisposição familiar conhecida
  • A prevalência da LMC está a aumentar em países desenvolvidos devido ao efeito dos inibidores da quinase ABL1.

Etiologia

  • Desconhecida na maioria dos casos
  • A radiação ionizante em altas doses é um importante fator de risco.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

  • As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos.
  • As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
    • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de precursores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoetina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea:
Proliferação e diferenciação dos elementos sanguíneos:
Na LMC, ocorre proliferação sustentada de células da linhagem granulocítica (mieloblastos → neutrófilos, basófilos, eosinófilos). É possível observar células maduras e células em maturação; assim, existem células que são apenas parcialmente eficazes.
CFU-GEMM (pela sigla em inglês): unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
GM-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de macrófagos e granulócitos
M-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF (pela sigla em inglês): fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: natural killer

Imagem por Lecturio.

Mutação

A leucemia mielóide crónica é uma anomalia adquirida das células estaminais hematopoiéticas na medula óssea.

  • A mutação ocorre no gene de fusão BCR-ABL1:
    • Envolve BCR no cromossoma 22 e ABL1 no cromossoma 9
    • Normalmente, resulta de uma translocação recíproca (9;22)(q34; q11), dando origem ao cromossoma Filadélfia (Ph):
      • Cromossoma 22 alterado
      • Anomalia genética característica da LMC
    • O gene de fusão BCR-ABL1 produz um produto único, a proteína de fusão BCR-ABL1.
  • Proteína BCR-ABL1:
    • Proteína oncogénica que induz um aumento persistente da atividade tirosina quinase
    • A desregulação da atividade tirosina quinase provoca LMC devido a:
      • Proliferação de células mielóides na medula óssea
      • Maturação discordante de células
      • ↓ Apoptose
  • A LMC caracteriza-se pela produção descontrolada de granulócitos maduros e imaturos:
    • Predominantemente neutrófilos
    • Alguns basófilos e eosinófilos
  • ↑ Divisão celular → ↑ expansão da medula óssea
Diagrama esquemático de translocação do cromossoma filadélfia

Diagrama esquemático da translocação genética característica do cromossoma Filadélfia e representação esquemática dos genes BCR e ABL.
Os genes ABL1 e BCR pertencem aos braços longos dos cromossomas 9 e 22, respetivamente. O gene de fusão BCR-ABL é formado pela translocação do gene ABL1 (do cromossoma 9) para o braço longo do cromossoma 22, criando um cromossoma 22 alterado (o chamado cromossoma Filadélfia).

Imagem: “Figure 1” por Ewelina Trela, Sylwester Glowacki, and Janusz Błasiak. Licença: CC BY 3.0

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

  • Pela anemia e pelo aumento da renovação celular:
    • Febre, suores noturnos
    • Mal-estar, fadiga
    • Perda ponderal
  • Pela esplenomegalia e isquemia esplénica:
    • Dor ou desconforto no quadrante superior esquerdo (QSE)
    • Saciedade precoce
  • Pela disfunção plaquetária:
    • Petéquias
    • Equimoses
    • Hemorragia
  • Pela expansão da medula óssea:
    • Dor/desconforto esternal
    • Dor óssea
  • Pelo aumento de produção de ácido úrico (ácido úrico libertado como resultado da degradação celular): artrite gotosa
  • Por eventos associados a hiperviscosidade ou trombóticos (devido a leucocitose e/ou trombocitose graves):
    • Confusão
    • Cefaleia
    • Visão turva
    • Priapismo

Fases da doença

Os sintomas acima descritos variam em gravidade, dependendo das 3 fases de doença da LMC (com base em leucócitos imaturos ou blastos no sangue ou medula óssea).

Fase crónica estável:

  • Células blásticas (blastos): < 10%
  • A maioria dos doentes apresenta-se na fase crónica estável.
  • Início insidioso com sintomas geralmente ligeiros:
    • Até 50% dos doentes são assintomáticos (diagnóstico baseado em análises laboratoriais).
    • Fadiga, mal-estar
    • Perda ponderal, sudorese
    • Desconforto abdominal
  • Curso clínico indolente com duração de vários anos
  • A resposta ao tratamento é excelente.

Fase acelerada:

  • A LMC não tratada geralmente progride para a fase acelerada.
  • ≥ 1 das seguintes características:
    • Células blásticas: aumentam para 10%–19%.
    • Basófilos no sangue periférico: > 20%
    • Plaquetas: < 100.000 / µL, não associado ao tratamento
    • Plaquetas: > 1 milhão/µL, sem resposta ao tratamento
    • Esplenomegalia progressiva e aumento de leucócitos, resistente ao tratamento
    • Novas alterações cromossómicas (evolução das células leucémicas com anomalias cromossómicas, além do cromossoma Filadélfia)
  • As células multiplicam-se intensivamente e provocam:
    • Febre
    • Perda de peso significativa
    • Fadiga severa
    • Dores ósseas e articulares significativas
    • Desconforto/dor abdominal
    • Hemorragia
    • Sintomas trombóticos ou de hiperviscosidade
  • A resposta ao tratamento é menos favorável.

Crise blástica (ou fase aguda):

  • Proliferação de blastos mielóides ou linfóides de forma descontrolada.
  • Presença de ≥ 1 dos seguintes:
    • > 20% blastos no sangue periférico ou na medula óssea
    • Grandes aglomerados de blastos na biópsia da medula óssea
    • Proliferação de blastos extramedular (noutros tecidos/órgãos além da medula)
  • Indistinguível de uma leucemia aguda: febre, hemorragia, petéquias, equimoses, palidez e esplenomegalia progressiva
  • A resposta ao tratamento é fraca.

Diagnóstico

Análises hematológicas e bioquímicas

  • Resultados hematológicos:
    • Hemograma: aumento de leucócitos
    • Esfregaço de sangue periférico:
      • Aumento do número de células imaturas da série granulocítica
      • Predominância de mielócitos (mielócitos > metamielócitos)
      • Anemia
      • Trombocitose
      • Basofilia, eosinofilia
  • Resultados bioquímicos:
    • Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa
    • ↑ Ácido úrico, ↑ Lactato desidrogenase (LDH)

Medula óssea e resultados citogenéticos

  • Biópsia da medula óssea:
    • Hipercelular (↑ precursores granulocíticos)
    • Hiperplasia mielóide com razão mielóide:eritróide de 15:1 — 20: 1
    • Histiócitos azul-marinho (macrófagos dispersos com citoplasma verde-azulado aumentado)
    • ↑ Deposição de reticulina
  • Estudos citogenéticos:
    • Testar para:
      • Cromossoma Filadélfia
      • Gene de fusão BCR-ABL1
      • Produto do gene de fusão de mRNA
    • Técnicas:
      • Cariótipo
      • Hibridização fluorescente in situ (FISH, pela sigla em inglês)
      • Reação em cadeia de polimerase em tempo real (RT-PCR, pela sigla em inglês)

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS):

Tabela: Tipos clássicos de neoplasias mieloproliferativas
Doença Mutações Pontos chave
LMC BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia) Proliferação de granulócitos maduros e em maturação
Trombocitemia essencial JAK2, CALR ou MPL Produção clonal excessiva de plaquetas
Policitemia vera JAK2 Aumento da massa eritróide
Mielofibrose primária JAK2, CALR ou MPL Fibrose obliterativa da medula óssea
JAK: Janus Kinase 2
CALR: calreticulina

Outros tipos:

  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
  • Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
  • Neoplasia mieloproliferativa, sem classificação

Tratamento

Objetivos e opções terapêuticas

  • Objetivos do tratamento:
    • Remissão hematológica: alcançar hemograma e tamanho do baço normais
    • Remissão citogenética: sem células positivas para o cromossoma Filadélfia
    • Remissão molecular: gene de fusão BCR-ABL1 negativo na PCR
  • O tratamento é baseado na fase específica da doença e as opções incluem:
    • Inibidores da tirosina quinase (ITKs):
      • Inibem a tirosina quinase constitutivamente ativa e provocam apoptose de células neoplásicas
      • Tratamento inicial preferencial
      • Imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib
      • Efeitos adversos: náuseas, diarreia, edema, mielossupressão, prolongamento do intervalo QT
    • Transplante de células hematopoéticas (TCH) alogénico
    • Outros agentes (utilizados se LMC refratária ao tratamento inicial e/ou o doente não é candidato a transplante):
      • Hidroxiureia: para diminuir a leucocitose
      • Interferão alfa (com/sem citarabina)
      • Bussulfano
      • Mepesuccinato de omacetaxina (inibidor da síntese proteica)

Abordagem terapêutica

Fase crónica estável:

  • ITKs:
    • Tratamento de escolha para a maioria dos doentes recém diagnosticados
    • Para alcançar o controlo a longo prazo na maioria dos pacientes, com respostas citogenéticas e moleculares
  • O prognóstico é bom.

Fase acelerada:

  • Tende a ser de difícil controlo
  • ITKs:
    • Pode ser observada uma resposta inicial, mas geralmente é de curta duração.
    • Taxa de recaída significativa, mesmo após o tratamento bem sucedido com ITKs
  • TCH alogénico:
    • Potencialmente curativo
    • A referenciação para transplante (com a procura de um dador) é também iniciada durante o tratamento com ITKs para todos os doentes elegíveis.
  • O prognóstico é mau.

Crise blástica:

  • Doença agressiva
  • Todas as terapêuticas descritas até agora são opções viáveis.
  • Tratar como a leucemia aguda.
  • Tratamento paliativo para alívio sintomático
  • O prognóstico é péssimo.

Monitorização e tratamento de suporte

  • Monitorizar o seguinte:
    • Hemograma para determinar a resposta hematológica
    • Análise de bandas cromossómicas (percentagem de células positivas para o cromossoma Filadélfia) para determinar a resposta citogenética
    • BCR-ABL1 por PCR quantitativa para determinar a resposta molecular
  • O acompanhamento da resposta é fundamental para prever quando devem ser considerados outros tratamentos além dos ITKs.
  • Tratamento de suporte:
    • Transfusões sanguíneas para a anemia
    • Transfusões de plaquetas para a trombocitopenia
  • Síndrome de lise tumoral:
    • Emergência médica causada por distúrbios metabólicos que ocorrem em consequência da morte de um grande número de células cancerígenas.
    • A lise das células tumorais provoca a libertação de conteúdo intracelular na corrente sanguínea:
      • Desequilíbrios eletrolíticos (↑ potássio, ↑ fosfato, ↓ cálcio) → complicações neurológicas, cardíacas e gastrointestinais
      • Aumento da degradação de ácidos nucleicos → hiperuricemia, que pode causar lesão renal aguda (LRA)
    • Tratamento:
      • Hidratação
      • Alopurinol
      • Rasburicase

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

  • Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado: a mielofibrose primária está associada a mutações JAK2, CALR e MPL. Não existe gene de fusão BCR-ABL1. Os sintomas incluem fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado com um exame da medula óssea e testes moleculares. O tratamento inclui TCH alogénico e terapêutica com ruxolitinib e fedratinib.
  • Policitemia vera: produção desregulada de células estaminais hematopoéticas, principalmente eritrócitos, apesar dos baixos níveis de EPO: na policitemia vera, existe uma mutação de ganho de função no gene JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomia, aspirina em doses baixas e terapêutica mielossupressora.
  • Trombocitemia essencial: proliferação de megacariócitos, geralmente devido a mutações JAK2, CALR e MPL, que resulta em trombocitose: as manifestações clínicas da trombocitemia essencial são cefaleias, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragias. O tratamento tem como objetivo a redução da contagem de plaquetas (com hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiagregantes).
  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara caracterizada pela proliferação de granulócitos maduros no sangue e medula óssea: pode ocorrer a infiltração de órgãos, causando hepatoesplenomegalia. Não existe cromossoma Filadélfia, mas observa-se um aumento da FAL. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para leucemia mielóide aguda (LMA). As opções de tratamento não estão bem definidas, mas o inibidor JAK1/2, ruxolitinib, é uma opção.
  • Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada: doença mieloproliferativa clonal crónica rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, levando à sua proliferação no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia): de acordo com a citogenética da LEC, esta não apresenta o cromossoma Filadélfia ou o gene de fusão BCR-ABL1. O tratamento é de suporte e envolve o uso de imatinib.

Outras doenças que se assemelham à LMC

  • Reação leucemóide: condição caracterizada por leucócitos > 50.000 / µL por outras causas além da leucemia: é típica a presença de neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos, FAL elevada, ausência de predominância em mielócitos e, o mais importante, a presença de uma causa óbvia para neutrofilia. Se não for possível descartar a presença de LMC, deve ser realizado teste citogenético ou molecular. O tratamento é de suporte e envolve o tratamento da etiologia subjacente. A leucaferese é indicada em caso de hiperviscosidade.
  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara com aumento da produção de células monocíticas em maturação e, por vezes, neutrófilos displásicos. A leucemia mielomonocítica crónica é frequentemente acompanhada por sintomas constitucionais, esplenomegalia, anemia e/ou trombocitopenia. A morfologia da medula óssea revela displasia proeminente em pelo menos 2 das 3 linhagens mielóides. Não existe cromossoma Filadélfia ou gene BCR-ABL1. O tratamento inclui terapêutica de suporte, hidroxiureia, um agente hipometilante e TCH alogénico.

Referências

  1. Chen, Y., Wang, H., Kantarjian, H., Cortes, J. (2013). Trends in chronic myeloid leukemia incidence and survival in the United States from 1975 to 2009. Leuk Lymphoma 54:1411–1417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23121646/
  2. Cortes, J.E., Talpaz, M., O’Brien, S., et al. (2006). Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106:1306–1315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16463391/
  3. Konopka, J.B., Witte, O.N. (1985). Detection of c-abl tyrosine kinase activity in vitro permits direct comparison of normal and altered abl gene products. Mol Cell Biol 5:3116–3123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3879812/
  4. Schiffer, C., Atallah, E. (2021). Overview of the treatment of chronic myeloid leukemia. In Larson, R. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-chronic-myeloid-leukemia
  5. Van Etten, R. (2021). Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. In Larson, R. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-chronic-myeloid-leukemia
  6. Van Etten, R. (2021). Molecular genetics of chronic myeloid leukemia. In Larson, R. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/molecular-genetics-of-chronic-myeloid-leukemia
  7. Van Etten, R. (2003). c-Abl regulation: a tail of two lipids. Curr Biol 13:R608–R610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12906815/
  8. Vardiman, J.W., Harris, N.L., Brunning, R.D. (2002). The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100:2292–2302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12239137/

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