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Insulinomas

Insulinomas

Um insulinoma é um tipo de tumor neuroendócrino funcional que se manifesta com hipoglicemia devido à secreção autóloga de insulina. Apresenta-se mais frequentemente como um tumor benigno solitário, mas, por vezes, pode estar associado à síndrome MEN tipo 1 (MEN1). Os pacientes apresentam hipoglicemia em jejum, que pode se manifestar com episódios de diaforese, palpitações, tremor e confusão. Geralmente o insulinoma é diagnosticado pelos níveis elevados de insulina, peptídeo C e pró-insulina, apesar da hipoglicemia do paciente. Através de exames de imagem é possível determinar a sua localização. A remoção cirúrgica do insulinoma é o tratamento de escolha, mas o tratamento com fármacos pode ser utilizado para prevenir a hipoglicemia em pacientes que não podem ser submetidos a cirurgia.

Última atualização: Jun 13, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Definição e Epidemiologia

Definição

Os insulinomas são tumores neuroendócrinos pancreáticos que derivam das células beta e secretam insulina.

Epidemiologia

  • Incidência: cerca de 1 – 4 casos por milhão de indivíduos por ano
  • Sem predisposição por género ou etnia
  • Atinge todas as faixas etárias
  • Em 5%–10% casos, os insulinomas são malignos.
  • 6% dos casos estão associados à síndrome MEN tipo 1 (MEN1) (associada a tumores da paratiróide, hipófise e pâncreas)

Vídeos recomendados

3:57
Insulinoma

Fisiopatologia

Fisiologia normal da insulina

Síntese:

  • Pró-insulina:
    • Armazenada em grânulos secretores
    • Composta por três cadeias peptídicas: A, B e C
    • Clivada no complexo de Golgi → insulina e peptídeo C
  • Insulina:
    • Consiste em 2 cadeias conectadas por 2 ligações dissulfeto: cadeias A e B
    • Libertada pelas células beta pancreáticas

Regulação:

  • Estimulação por:
    • Constituintes da refeição:
      • Glicose
      • Aminoácidos
      • Ácidos gordos livres
    • Hormonas entéricas:
      • Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
      • Polipeptídeo inibidor gástrico (GIP, pela sigla em inglês, também conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose)
      • Colecistoquinina
    • Agonistas neurais:
      • Estimulação do recetor beta adrenérgico via noradrenalina
      • Acetilcolina
      • Polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês)
  • Inibição por:
    • Estimulação do recetor alfa adrenérgico via noradrenalina
    • Somatostatina

Libertação:

  1. A glicose entra nas células beta.
  2. Produção de ATP a partir do metabolismo da glicose
  3. Fecho dos canais de K sensíveis a ATP
  4. Despolarização da célula beta
  5. Influxo de cálcio (Ca) devido à abertura do canal de Ca dependente de voltagem
  6. Exocitose de insulina e peptídeo C

Função:

  • ↑ Captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo via transportador de glicose tipo 4 (GLUT4, pela sigla em inglês, um transportador dependente de insulina)
  • ↑ Síntese de glicogénio
  • ↑ Síntese proteica e ↓ proteólise
  • ↑ Síntese de triglicerídeos e ↓ lipólise
  • ↓ Gliconeogénese e glicogenólise
  • ↓ Libertação de glucagon
A conversão de pró-insulina em insulina

A conversão da pró-insulina em insulina:
As cadeias A e B permanecem conectadas por ligações dissulfeto, enquanto o peptídeo C é clivado.

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia dos insulinomas

  • Os insulinomas são tumores neuroendócrinos funcionais que derivam das células dos ilhéus pancreáticos.
  • Resulta na secreção de insulina de forma autónoma, mesmo quando a concentração de glicose plasmática é baixa
  • Falha na supressão da insulina associada à inibição da síntese de glicose → hipoglicemia
  • Ocorre uma resposta catecolaminérgica → sintomas
  • ↓ Glicose cerebral → sintomas neuroglicopénicos

Vídeos recomendados

2:22
Insulin Basics
6:32
Insulin Secretion and Regulation
3:00
Insulin: Functions

Apresentação Clínica

Geralmente os pacientes apresentam hipoglicemia em jejum, que pode se manifestar por episódios de ativação simpática e/ou distúrbios do sistema nervoso central.

  • Sintomas de ativação simpática:
    • Tremor
    • Palidez
    • Ansiedade
    • Diaforese
    • Palpitações
  • Sintomas neuroglicopénicos:
    • Confusão
    • Visão turva
    • Ataxia
    • Convulsões
    • Coma

Diagnóstico

Tríade de Whipple

Um conjunto de critérios que ajudam a sinalizar os sintomas de um indivíduo associados a hipoglicemia, presentes em pacientes com insulinoma:

  • ↓ Glicose sérica
  • Sintomas de hipoglicemia
  • Resolução dos sintomas após a administração de glicose

Avaliação laboratorial

Os seguintes resultados laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico. Estes podem ser realizados durante uma avaliação em jejum de 48 ou 72 horas:

  • ↓ Nível da glicose sérica
  • ↑ Inapropriado da insulina sérica
  • ↑ Peptídeo-C
  • ↑ Pró-insulina
  • Teste negativo para sulfonilureias

O teste genético para a síndrome MEN1 pode ser realizado em:

  • Pacientes jovens
  • História familiar ou pessoal de outras endocrinopatias

Imagiologia

Os seguintes exames de imagem são úteis para localizar o insulinoma e planeamento pré-operatório:

  • TC ou RM abdominal:
    • Pode detetar 70%–85% dos insulinomas
    • Achados:
      • Massa pequena e sólida
      • Realce com contraste
  • Medicina nuclear: utilizar se ausência de alterações em exame de imagem convencional
  • Endoscopia digestiva alta (EDA) com ecografia endoscópica do pâncreas:
    • Invasiva
    • Pode ser utilizada se TC e RM sem alterações, mas permanece uma alta suspeita
Achados radiográficos e cirúrgicos insulinoma

Achados radiográficos e cirúrgicos de um insulinoma:
A: Um insulinoma extenso da cauda pancreática detetado em TC e imagem de medicina nuclear.
B: A aparência macroscópica do insulinoma após a sua resseção laparoscópica

Imagem: “Preoperative Glucagon-like peptide-1 receptor imaging reduces surgical trauma and pancreatic tissue loss in insulinoma patients: a report of three cases” por Wenning AS, Kirchner P, Antwi K, Fani M, Wild D, Christ E, Gloor B. Licença: CC BY 4.0

Vídeos recomendados

3:44
Insulinoma (Whipple triad) with Case

Tratamento

Resseção cirúrgica

A remoção do insulinoma é o tratamento de escolha e proporciona uma taxa de cura favorável.

Para tumores ressecáveis (dependendo do número e localização do tumor):

  • Apresenta o prognóstico mais favorável
  • Enucleação de tumores solitários
  • Pancreatectomia distal parcial
  • Pancreatectomia total
  • Procedimento de Whipple

Para doença metastática hepática:

  • Resseção
  • Crioterapia
  • Ablação por radiofrequência
  • Embolização

Tratamento médico

Podem ser utilizados fármacos para prevenir hipoglicemia sintomática, se o insulinoma for irressecável ou o paciente for um mau candidato cirúrgico.

  • Diazóxido:
    • Ativador do canal de potássio
    • Inibe a secreção de insulina
  • Octreótido:
    • Análogo da somatostatina
    • Tratamento de 2.ª linha após o diazóxido
    • Consegue inibir a secreção de:
      • Insulina
      • Glucagon
      • Gastrina

Diagnóstico Diferencial

  • Hipoglicemia factícia: pode resultar da autoadministração exógena de insulina. A hipoglicemia factícia é frequentemente observada em profissionais de saúde que apresentam sintomas de hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, uma análise laboratorial revelará baixos níveis de peptídeo C e pró-insulina, apesar dos altos níveis de insulina. A abordagem inclui a correção da hipoglicemia e tratamento psiquiátrico.
  • Toxicidade por sulfonilureias: pode ocorrer em pacientes que não se alimentam ou que apresentam insuficiência renal. Os pacientes apresentarão hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, o teste da sulfonilureia sérica será positivo. O tratamento inclui a remoção do agente causador e tratamento da hipoglicemia.
  • Hipoglicemia hiperinsulinémica persistente da infância (HHPI): causa mais comum de hipoglicemia persistente em recém-nascidos e lactentes, causada por mutações que envolvem diferentes proteínas, provocando a desregulação da libertação de insulina. Uma análise laboratorial mostrará níveis inapropriadamente detetáveis de insulina e peptídeo C, baixos níveis de beta-hidroxibutirato e ácidos gordos livres e uma resposta glicémica ao glucagon. São frequentemente realizados testes genéticos. O tratamento pode incluir diazóxido, octreótido ou cirurgia.
  • Hipoglicemia autoimune: ocorre em pacientes que apresentam autoanticorpos contra a insulina endógena ou recetor de insulina, o que resulta em hipoglicemia. A deteção dos anticorpos contra a insulina fornecerá o diagnóstico. Esta condição é controlada com refeições pequenas e frequentes; corticosteróides; e, em casos graves, plasmaferese.

Referências

  1. Vella, A. (2021). Insulinoma. In Mulder, J.E. (Ed.). UpToDate. Retrieved April 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/insulinoma
  2. Service, FJ, et al. (1991). Functioning insulinoma—Incidence, recurrence, and long-term survival of patients: A 60-year study. Mayo Clinic Proceedings. 66(7), 711–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1677058/
  3. Kavlie, H, White, TT. (1972). Pancreatic islet beta cell tumors and hyperplasia: Experience in 14 Seattle hospitals. Annals of Surgery. 175(3), 326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4342703/
  4. Lupsa, BC, et al. (2009). Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine. 88(3), 141–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440117/
  5. Nguyen, M. (2021). Insulinoma. MSD Manual Professional Version. Retrieved April 18, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/tumors-of-the-gastrointestinal-tract/insulinoma
  6. Zhuo, F, and Anastasopoulou, C. (2020). Insulinoma. StatPearls. Retrieved April 18, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544299/
  7. Ali, ZA. (2020). Insulinoma. In Radhakrishnan, N. (Ed.). Medscape. Retrieved April 18, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/283039-overview
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