Inibidores da Recaptação de Serotonina e Fármacos Antidepressivos Semelhantes

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Os antidepressivos incluem várias classes farmacológicas e são utilizados para tratar indivíduos com depressão, ansiedade e outras patologias psiquiátricas, bem como doentes com dor crónica e nos sintomas da menopausa. Nestes fármacos incluem-se os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs, pela sigla em inglês) e muitos outros medicamentos com a sua própria classe. Os antidepressivos estão indicados como tratamento de 1ª linha nas perturbações de ansiedade e perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), estando contraindicados nos casos de utilização atual ou recente de inibidores da monoaminoxidase. Através da resposta celular a jusante necessária para iniciar uma resposta fisiológica, a ação terapêutica dos antidepressivos demora entre 2 a 4 semanas e o efeito completo não é observado até às 8 semanas. Em geral, os antidepressivos que atuam na serotonina são bem tolerados, mas deve-se ter cuidado ao prescrevê-los em combinação com outros medicamentos que inibam ou induzam as mesmas enzimas hepáticas do citocromo P450, de forma a evitar níveis aumentados de ambos os fármacos. Uma overdose pode ser fatal. É importante reconhecer os sinais e sintomas de overdose por SSRI/SNRI para permitir o tratamento imediato em contexto de emergência.

Última atualização: Jul 28, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Classificação e Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Overdose

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Mecanismos de ação

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs):
- A estrutura química é altamente variável entre eles
- Têm mecanismos de ação semelhantes, que resultam no aumento da serotonina na sinapse (também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT))
Os inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) têm um mecanismo de ação semelhante aos SSRIs:
- As estruturas químicas da duloxetina, milnaciprano e venlafaxina são diferentes.
- A desvenlafaxina e a venlafaxina são feniletilaminas bicíclicas com uma estrutura semelhante.
- A duloxetina é um derivado do naftaleno.
Antagonistas e inibidores de recaptaçãode serotonina (SARIs): trazodona e nefazodona
- Inibem a recaptação de serotonina bloqueando o recetor 5-HT_2A (antagonista)
- Induzem alterações significativas nos adrenoreceptores do recetor pré-sináptico 5-HT
- Bloqueiam os recetores de histamina (H₁) e α-1 adrenérgicos
Agonista parcial do recetor 5-HT_1A: vilazodona
- Inibe a captação de serotonina pelos neurónios do SNC
- Não apresenta um efeito significativo na recaptação de norepinefrina (NE) ou dopamina
Modulador e estimulador de serotonina(SMS): vortioxetina
- Inibe a recaptação de serotonina
- Tem uma ação agonista no recetor 5-HT_1A e antagonista no recetor 5-HT₃

Antidepressant mechanisms — Mecanismos dos antidepressivos:
Os mecanismos de ação básicos dos antidepressivos mais frequentemente prescritos encontram-se listados. Estes fármacos incluem os inibidores da monoamina oxidase (MAO), o antagonista α-2 mirtazapina, o inibidor seletivo de recaptação de serotonina fluoxetina, o antagonista e inibidor de recaptação de serotonina trazodona, o antidepressivo tricíclico desipramina e fármaco tetracíclico maprotilina.
Imagem por Lecturio.

Farmacodinâmica

SSRIs:
- “Seletivos”: têm afinidade pelo recetor de serotonina e muito pouca afinidade por outros recetores
- Existem muitos tipos de recetores de serotonina pré e pós-sinápticos (por exemplo, 5-HT2A e 5-HT2C).
- Os SSRIs diminuem a ação da bomba pré-sináptica de recaptação de serotonina em 60%–80% → aumento dos níveis de 5-HT na fenda sináptica
- Níveis elevados de serotonina não são suficientes para o tratamento da depressão. A objetivação de um efeito benéfico no humor demora várias semanas e ocorre devido a:
  - Aumento da produção de proteínas neuroprotetoras
  - O tratamento com um SSRI durante semanas modifica os recetores serotoninérgicos.
SNRIs:
- Têm uma afinidade variável pelos transportadores de serotonina e NE → ↑ Níveis de NE e 5-HT na fenda sináptica
- O grau de inibição da recaptação de serotonina e NE depende da dose e do fármaco.
SARIs:
- Ação relativamente mais direcionada para os recetores 5-HT_2A e 5-HT_2C
- O 5-HT_2A e o 5-HT_2C são recetores mediados pela proteína G localizados no neocórtex → ação antidepressiva
- Também bloqueiam os recetores H₁
Efeitos fisiológicos:
- Os sintomas físicos podem melhorar nas primeiras 1-2 semanas (energia, sono, apetite).
- Os sintomas afetivos melhoram após os sintomas físicos (humor, concentração, autoestima).

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SNRIs, Serotonin Antagonists and SSRIs – Antidepressants

Farmacocinética

Inibidores secundários de recaptação de serotonina

Absorção:
- Bem absorvidos no trato GI, sem alteração com a alimentação
- Alcançam em poucas horas os níveis máximos no plasma
Distribuição:
- Lipofílica
- Ampla distribuição corporal (incluindo no cérebro)
Metabolismo:
- Através das vias do citocromo P450 (CYP)2D6, CYP3A4 e CYP2C19: importantes para as interações medicamentosas
- As semi-vidas variam desde 21 horas (paroxetina) até 5 dias (após uma utilização prolongada da fluoxetina).
- A toma da fluoxetina pode ser em dias alternados graças à sua semi-vida muito longa.
- Todos os SSRIs, exceto a fluvoxamina, produzem metabolitos farmacologicamente ativos.
- A fluoxetina é o único fármaco cujo metabolito ativo tem ação antidepressiva.
Excretados nas fezes e urina

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

Absorção:
- Os alimentos diminuem a velocidade, mas não o grau, de absorção.
- A toma com as refeições pode reduzir as náuseas, que geralmente são o efeito colateral mais comum dos SNRIs.
Distribuição:
- A duloxetina tem uma ligação extensa às proteínas e sofre uma depuração predominantemente hepática.
- Os outros SNRIs não têm uma ligação tão extensa às proteínas quanto a duloxetina. A excreção renal desempenha um papel importante na depuração destes.
Metabolismo:
- Existem diferenças significativas interindividuais na depuração dos SNRIs
- As doses podem variar substancialmente entre os indivíduos.
Excreção:
- Parcialmente metabolizados pelos rins e excretados na urina
- Pode ser necessário ajustar a dose em indivíduos com DRC.

Antagonista e inibidor de recaptação de serotonina = trazodona (atualmente, a nefazodona não está disponível nos EUA)

Fármaco de curta ação com uma semi-vida de 7 horas
Metabolizado pela via CYP3A4
Excretado na urina

Modulador e estimulador de serotonina = vortioxetina

Ligação a proteínas: 98%
Metabolização hepática sobretudo através da oxidação pelas isoenzimas CYP450, principalmente a CYP2D6, e subsequente conjugação com o ácido glucurónico, formando um metabolito inativo de ácido carboxílico
Semi-vida de eliminação longa: aproximadamente 66 horas (causa menos sintomas de abstinência no caso de esquecimentos)
Excretado nas fezes e urina

Agonista parcial do recetor de 5-hidroxitriptamina_1A = vilazodona

Ligação a proteínas: aproximadamente 96%–99%
Metabolismo: extensivamente hepático via CYP3A4 (via principal), bem como pela CYP2C19 e CYP2D6 (vias secundárias)
Semi-vida de eliminação: aproximadamente 25 horas

Classificação e Indicações

Os medicamentos antidepressivos, que alteram os níveis cerebrais de serotonina e são utilizados no tratamento da depressão, ansiedade e outras patologias, são classificados em vários grupos. Os mais frequentemente prescritos são os SSRIs. Outras classes importantes de antidepressivos incluem os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e o inibidor de recaptação de NE/dopamina (NDRI, pela sigla em inglês) bupropiom.

Classificação

Para um maior entendimento, os nomes comerciais encontram-se listados entre parênteses.

SSRIs:
- Citalopram (Celexa)
- Escitalopram (Lexapro)
- Fluoxetina (Prozac)
- Fluvoxamina (Luvox)
- Paroxetina (Paxil)
- Sertralina (Zoloft)
SNRIs:
- Duloxetina (Cymbalta)
- Venlafaxina (Effexor)
- Desvenlafaxina (Pristiq)
- Milnaciprano (Savella)
SARIs:
- Trazodona (genérico)
- Nefazodona: atualmente não disponível nos EUA (agosto de 2021), mas pode ser disponibilizada em breve
SMS: vortioxetina (Trintellix)

Indicações

Os antidepressivos são utilizados no tratamento de várias patologias psiquiátricas, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS são utilizados mais frequentemente para tratar a perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), por exemplo a depressão unipolar, e nas perturbações de ansiedade, bem como no tratamento da dor crónica.

Indicações gerais dos medicamentos antidepressivos:

MDD:
- Geralmente, os agentes de 1ª linha preferidos são os SSRIs (exceto a fluvoxamina).
- Deve ser considerado o tratamento concomitante com terapia psicossocial/comportamental.
Perturbações de ansiedade:
- Perturbação de ansiedade generalizada
- Perturbação de ansiedade social
- Perturbação de pânico
POC: os SSRIs e SNRIs são eficazes.
Dor crónica:
- Dor neuropática
- Dor musculoesquelética crónica
- Fibromialgia:
  - Duloxetina
  - O milnaciprano (Savella) está indicado na fibromialgia, mas não na depressão
Utilizações pontuais de alguns medicamentos, em que estes podem ser preferidos em comparação com outros semelhantes:
- Ejaculação precoce: sertralina
- Sintomas vasomotores da menopausa: paroxetina, venlafaxina, escitalopram
- A vulvodinia pode responder aos SNRIs.
- Profilaxia da enxaqueca em indivíduos sem depressão: escitalopram, venlafaxina
- SSPT (síndrome de stress pós-traumático): venlafaxina, paroxetina
- Bulimia nervosa: fluoxetina
- Perturbação disfórica pré-menstrual (PDPM): fluoxetina, sertralina
- Insónia: A trazodona é mais utilizada como um sedativo, do que para tratar a depressão.
- A atomoxetina (Strattera) é usada na PHDA (perturbação de hiperatividade e défice de atenção) e narcolepsia:
  - O mecanismo de ação exato é desconhecido; no entanto, sabe-se que inibe seletivamente a recaptação de NE.
  - Não é utilizada na depressão

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Efeitos Adversos e Contraindicações

Nenhum dos SSRIs tem uma ação significativa sobre os recetores α-adrenérgicos, histaminérgicos ou colinérgicos, exceto a paroxetina, que tem um efeito antagónico fraco nos recetores colinérgicos. Os efeitos colaterais de todos os SSRIs devem-se à ação sobre os recetores de serotonina.

Efeitos adversos

SSRIs:

Gastrointestinais:
- Náuseas
- Diarreia (mais comum com a sertralina)
- Xerostomia (boca seca)
Diaforese
Disfunção sexual:
- Anorgasmia nas mulheres ou atraso da ejaculação nos homens (a sertralina pode ser utilizada no tratamento da ejaculação precoce)
- Diminuição da libido
- Disfunção erétil
Alterações do peso: também podem ser causadas pela própria depressão
- A paroxetina pode causar aumento de peso.
- A fluoxetina pode causar perda de peso.
Neurológicos:
- Tonturas
- Cefaleia
- Depressão do SNC
Insónias
Aumento do risco de hemorragias devido à inibição da captação plaquetária de serotonina (bem como interação medicamentosa com o clopidogrel)
Efeito hipoglicemiante (bem como interação medicamentosa com as sulfonilureias)
Hiponatrémia
Cardiovascular: o Citalopram pode provocar um prolongamento do intervalo QT.

SNRIs, vilazodona e vortioxetina:

Efeitos colaterais semelhantes aos SSRIs
Os SNRIs podem provocar um ligeiro aumento da pressão arterial.

Trazodona (SARI):

Gastrointestinais:
- Obstipação
- Náuseas
Xerostomia (boca seca)
Neurológicos/psiquiátricos:
- Tonturas
- Cefaleia
- Sedação
Visão turva

Síndrome de descontinuação:

Ocorre mais frequentemente nos indivíduos a realizar doses mais elevadas
Tipicamente observada com a toma de fármacos com semi-vidas mais curtas
Menor risco com a fluoxetina
Maior risco com a paroxetina e venlafaxina
Pode reduzir-se o risco através de uma diminuição lenta da dose, ao longo de várias semanas.
A interrupção abrupta dos SSRIs ou SNRIs pode causar:
- Tonturas
- Fadiga
- Cefaleia
- Náuseas
- Insónia
- Irritabilidade
- Parestesias: incluindo a sensação de choques “elétricos”

Síndrome serotoninérgica (um efeito adverso potencialmente fatal):

Geralmente causada por > 1 medicamento com ação no recetor de serotonina
Foi primeiramente descrita como uma reação entre os SSRIs e os IMAOs
Combinação de fármacos SSRIs/SNRIs/outros antidepressivos serotoninérgicos:
- Tratamento da enxaqueca: triptanos e ergots
- Antidepressivos: ADTs, IMAOs, antipsicóticos
- Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valpróico
- Ansiolítico: buspirona
- Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína
- Medicamento de venda livre utilizado na tosse: dextrometorfano
- Suplementos de ervanária para a depressão: Erva de São João, 5-HTP
- Antibiótico: linezolida
- Relaxante muscular: ciclobenzaprina
- Drogas: cocaína, metanfetaminas
Os sintomas resultam da estimulação do SNC, cardiovascular e GI:
- Rigidez muscular severa
- Midríase
- Mioclonias
- Hiperreflexia
- Hipertermia
- Crises epiléticas
- Taquicardia
- Pressão arterial instável
- Diarreia

Mnemónica para relembrar as manifestações da síndrome serotoninérgica: “Madam’s tips”

M = mental status changes (alteração do estado mental)
A = agitation (agitação)
D = diarrhea (diarreia)
A = ataxia (ataxia)
M = myoclonus (mioclonias)
S = shivering (arrepios intensos)
T = tachycardia (taquicardia)
I = increased reflexes (aumento dos reflexos)
P = pyrexia (febre)
S = sweating (aumento da sudorese)

Interações farmacológicas

Tanto fatores do fármaco como do doente podem contribuir para a ocorrência de toxicidade pelos SSRIs/SNRIs em alguns indivíduos.
- Fatores medicamentosos: Alguns SSRIs e SNRIs são inibidores moderados a potentes do citocromo P450 hepático → interações fármaco-fármaco com alteração dos níveis sanguíneos de outros medicamentos que dependem destas enzimas para a sua depuração ou ativação
- Fatores do doente: Nos indivíduos com variações significativas do gene CYP2D6, a enzima pode funcionar de maneira diferente.
  - “Metabolizadores lentos”
  - “Metabolizadores rápidos”
As CYPs são enzimas hepáticas que metabolizam vários medicamentos:
- Tornam o fármaco mais ou menos ativo
- A combinação de fármacos que utilizam a mesma via metabólica pode causar efeitos adversos importantes.
- Exemplos da família de proteínas CYP450, utilizadas pelos antidepressivos:
  - CYP2D6
  - CYP3A4
  - CYP2C9
  - CYP1A2
Interações medicamentosas dos SSRIs com outros fármacos metabolizados pelas enzimas CYP450:
- O citalopram e o escitalopram inibem muito menos as enzimas hepáticas do que outros SSRIs.
- A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da CYP2D6 provocando ↑ níveis de substrato 2D6
- Outros inibidores de CYP2D6 que podem interagir com os SSRIs e devem ser utilizados com cautela:
  - Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
  - Antagonista do recetor de histamina H₂: ranitidina
  - Bupropiom (antidepressivo de classe própria)
  - Cinacalcet (usado no hiperparatiroidismo)
- Outros substratos da CYP2D6 (os SSRIs podem interagir com outros medicamentos, aumentando os seus níveis e provocando efeitos adversos):
  - β-bloqueadores:
    - Utilizados na hipertensão ou patologias cardíacas: propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol
    - A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e causar hipotensão
  - Tamoxifeno: usado no tratamento do cancro de mama
  - Antieméticos: ondansetrona, metoclopramida
  - Outros antidepressivos:
    - Tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
    - A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
  - Antipsicóticos:
    - Aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona
    - A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
  - Anti-histamínicos de 1ª geração/antagonistas do recetor H₁: clorfeniramina, difenidramina
  - Relaxantes musculares: ciclobenzaprina
  - Medicação analgésica/opioides: codeína ou tramadol
Substratos da CYP3A4: os SSRIs podem interagir com:
- Alguns bloqueadores dos canais de cálcio
- Estatinas
- Benzodiazepinas
- Hipnóticos: zopiclona e zolpidem
- Macrólidos: claritromicina e azitromicina
- Medicação psiquiátrica: haloperidol, mirtazapina
- Antivíricos utilizados no tratamento do VIH
Inibidores e indutores da CYP3A4: os SSRIs também podem interagir com:
- Antifúngicos: cetoconazol
- Bloqueadores dos canais de cálcio: especificamente o diltiazem e o verapamil
- Sumo de toranja
- Antivíricos utilizados no tratamento do VIH (ter em atenção que, tal como está acima listado, eles também são substratos da CYP34)
- Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
- Rifampicina
- Erva de São João
Via da CYP2C9: a fluoxetina também pode interagir com:
- Antifúngicos: voriconazol
- Alguns ADTs
- Benzodiazepinas
- Inibidores da bomba de protões: omeprazol
- Sulfonilureias: glipizida ou glimepirida
A fluvoxamina (um SSRI diferente) é um potente inibidor da CYP2C9:
- ↑ Níveis dos antipsicóticos clozapina, tioridazina e olanzapina
- A utilização combinada com o fármaco hipnótico ramelteon (Rozerem), a melatonina e o relaxante muscular tizanidina (Zanaflex) está contraindicada, pelo risco associado ao aumento dos níveis do fármaco e depressão do SNC
Interações medicamentosas dos SNRI:
- A duloxetina é um inibidor moderadamente potente da CYP2D6 e pode interagir com outros fármacos:
  - ↑ Níveis de metoprolol
  - ↑ Níveis de tioridazina e risco de prolongamento do intervalo QT
- Os outros SNRIs (venlafaxina, desvenlafaxina e milnaciprano) não têm efeitos significativos no sistema enzimático CYP.
Interações medicamentosas do SARI (trazodona):
- A combinação com alguns sedativos ou depressores do SNC podem cursar com aumento da sedação:
  - Opioides
  - Benzodiazepinas
  - Barbitúricos
  - Etanol
- Constituem inibidores potentes da CYP2D6 (paroxetina, tansulosina): ↑ níveis de trazodona
Interações medicamentosas do agonista parcial do recetor 5-HT_1A (vilazodona):
- Efeitos adversos e contraindicações semelhantes aos dos SSRIs
- Interações medicamentosas: os inibidores potentes da CYP3A4 ↑ os níveis de vilazodona
  - Antibióticos: claritromicina, azitromicina
  - Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol
  - Antivíricos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir utilizados no tratamento da infeção pelo VIH
  - Nem todos os medicamentos de uma determinada classe farmacológica inibem a CYP3A4.
Interações medicamentosas da vortioxetina: A utilização combinada com outros inibidores de CYP2D6 pode ↑ os níveis de vortioxetina

Contraindicações

Todos os SSRIs estão contraindicados em indivíduos sob tratamento com IMAOs para a depressão.
- A combinação destes fármacos pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.
- Apresentam um risco adicional de depressão do SNC e comprometimento psicomotor
Uma vez que podem induzir mania, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS não estão recomendados em doentes com depressão bipolar (exceto a fluoxetina).
SNRIs:
- Contraindicada a associação com IMAOs
- A duloxetina está contraindicada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.

Overdose

Geralmente, uma overdose de SSRI/SNRI/fármacos similares pode causar sinais e sintomas de excitação neuromuscular e estimulação autonómica.

Sinais:
- Clónus
- Agitação
- Diaforese
- Tremores
- Hiperreflexia
- Hipertermia
Tratamento:
- Cuidados de suporte:
  - Interromper fármacos serotoninérgicos.
  - Podem ser necessárias benzodiazepinas para a agitação grave.
  - A intubação pode ser necessária para proteger a via aérea.
- Arrefecimento nos doentes com hipertermia
- Indivíduos com sintomas refratários podem ser tratados com ciproheptadina.

Clinical characteristics of serotonin syndrome — Características clínicas da síndrome serotoninérgica
Imagem por Lecturio.

Referências

O’Donnell, J.M., Bies, R.R., Shelton, R.C. (2018). Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC.(Eds.) Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics [Internet], 13th ed. New York, NY: McGraw-Hill.
Schatzberg, A.F., Nemeroff, C.B. (Eds.) (2017). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology [Internet], 5e. Arlington, VA: American Psychiatric Association Publishing. https://doi.org/10.1176/appi.books.9781615371624
Stahl, S.M. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications [Internet], 4th de. Cambridge University Press.
Neurotransmitters and Neuromodulators. (2019). In: Nelson, L.S., et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies [Internet], 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill.
Smink, F.R., van Hoeken, D., Hoek, H.W. (2013). Epidemiology, course, and outcome of eating disorders. Curr Opin Psychiatry. 26(6):543-8. https://doi.org/10.1097/yco.0b013e328365a24f
American Geriatrics Society. (2019). 2019 Updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
Hirsch, M., Birnbaum, R.J. (2021). Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate. Retrieved August 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin-reuptake-inhibitors-pharmacology-Administration-and-side-effects

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