Inibidores da Recaptação de Serotonina e Fármacos Antidepressivos Semelhantes

Os antidepressivos incluem várias classes farmacológicas e são utilizados para tratar indivíduos com depressão, ansiedade e outras patologias psiquiátricas, bem como doentes com dor crónica e nos sintomas da menopausa. Nestes fármacos incluem-se os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs, pela sigla em inglês) e muitos outros medicamentos com a sua própria classe. Os antidepressivos estão indicados como tratamento de 1ª linha nas perturbações de ansiedade e perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), estando contraindicados nos casos de utilização atual ou recente de inibidores da monoaminoxidase. Através da resposta celular a jusante necessária para iniciar uma resposta fisiológica, a ação terapêutica dos antidepressivos demora entre 2 a 4 semanas e o efeito completo não é observado até às 8 semanas. Em geral, os antidepressivos que atuam na serotonina são bem tolerados, mas deve-se ter cuidado ao prescrevê-los em combinação com outros medicamentos que inibam ou induzam as mesmas enzimas hepáticas do citocromo P450, de forma a evitar níveis aumentados de ambos os fármacos. Uma overdose pode ser fatal. É importante reconhecer os sinais e sintomas de overdose por SSRI/SNRI para permitir o tratamento imediato em contexto de emergência.

Última atualização: 6 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Mecanismos de ação

  • Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs):
    • A estrutura química é altamente variável entre eles
    • Têm mecanismos de ação semelhantes, que resultam no aumento da serotonina na sinapse (também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT))
  • Os inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) têm um mecanismo de ação semelhante aos SSRIs:
    • As estruturas químicas da duloxetina, milnaciprano e venlafaxina são diferentes.
    • A desvenlafaxina e a venlafaxina são feniletilaminas bicíclicas com uma estrutura semelhante.
    • A duloxetina é um derivado do naftaleno.
  • Antagonistas e inibidores de recaptação de serotonina (SARIs): trazodona e nefazodona
    • Inibem a recaptação de serotonina bloqueando o recetor 5-HT2A (antagonista)
    • Induzem alterações significativas nos adrenoreceptores do recetor pré-sináptico 5-HT
    • Bloqueiam os recetores de histamina (H₁) e α-1 adrenérgicos
  • Agonista parcial do recetor 5-HT1A: vilazodona
    • Inibe a captação de serotonina pelos neurónios do SNC
    • Não apresenta um efeito significativo na recaptação de norepinefrina (NE) ou dopamina
  • Modulador e estimulador de serotonina (SMS): vortioxetina
    • Inibe a recaptação de serotonina
    • Tem uma ação agonista no recetor 5-HT1A e antagonista no recetor 5-HT3
Mecanismos antidepressivos

Mecanismos dos antidepressivos:
Os mecanismos de ação básicos dos antidepressivos mais frequentemente prescritos encontram-se listados. Estes fármacos incluem os inibidores da monoamina oxidase (MAO), o antagonista α-2 mirtazapina, o inibidor seletivo de recaptação de serotonina fluoxetina, o antagonista e inibidor de recaptação de serotonina trazodona, o antidepressivo tricíclico desipramina e fármaco tetracíclico maprotilina.

Imagem por Lecturio.

Farmacodinâmica

  • SSRIs:
    • “Seletivos”: têm afinidade pelo recetor de serotonina e muito pouca afinidade por outros recetores
    • Existem muitos tipos de recetores de serotonina pré e pós-sinápticos (por exemplo, 5-HT2A e 5-HT2C).
    • Os SSRIs diminuem a ação da bomba pré-sináptica de recaptação de serotonina em 60%–80% → aumento dos níveis de 5-HT na fenda sináptica
    • Níveis elevados de serotonina não são suficientes para o tratamento da depressão. A objetivação de um efeito benéfico no humor demora várias semanas e ocorre devido a:
      • Aumento da produção de proteínas neuroprotetoras
      • O tratamento com um SSRI durante semanas modifica os recetores serotoninérgicos.
  • SNRIs:
    • Têm uma afinidade variável pelos transportadores de serotonina e NE → ↑ Níveis de NE e 5-HT na fenda sináptica
    • O grau de inibição da recaptação de serotonina e NE depende da dose e do fármaco.
  • SARIs:
    • Ação relativamente mais direcionada para os recetores 5-HT2A e 5-HT2C
    • O 5-HT2A e o 5-HT2C são recetores mediados pela proteína G localizados no neocórtex → ação antidepressiva
    • Também bloqueiam os recetores H₁
  • Efeitos fisiológicos:
    • Os sintomas físicos podem melhorar nas primeiras 1-2 semanas (energia, sono, apetite).
    • Os sintomas afetivos melhoram após os sintomas físicos (humor, concentração, autoestima).

Farmacocinética

Inibidores secundários de recaptação de serotonina

  • Absorção:
    • Bem absorvidos no trato GI, sem alteração com a alimentação
    • Alcançam em poucas horas os níveis máximos no plasma
  • Distribuição:
    • Lipofílica
    • Ampla distribuição corporal (incluindo no cérebro)
  • Metabolismo:
    • Através das vias do citocromo P450 (CYP)2D6, CYP3A4 e CYP2C19: importantes para as interações medicamentosas
    • As semi-vidas variam desde 21 horas (paroxetina) até 5 dias (após uma utilização prolongada da fluoxetina).
    • A toma da fluoxetina pode ser em dias alternados graças à sua semi-vida muito longa.
    • Todos os SSRIs, exceto a fluvoxamina, produzem metabolitos farmacologicamente ativos.
    • A fluoxetina é o único fármaco cujo metabolito ativo tem ação antidepressiva.
  • Excretados nas fezes e urina

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

  • Absorção:
    • Os alimentos diminuem a velocidade, mas não o grau, de absorção.
    • A toma com as refeições pode reduzir as náuseas, que geralmente são o efeito colateral mais comum dos SNRIs.
  • Distribuição:
    • A duloxetina tem uma ligação extensa às proteínas e sofre uma depuração predominantemente hepática.
    • Os outros SNRIs não têm uma ligação tão extensa às proteínas quanto a duloxetina. A excreção renal desempenha um papel importante na depuração destes.
  • Metabolismo:
    • Existem diferenças significativas interindividuais na depuração dos SNRIs
    • As doses podem variar substancialmente entre os indivíduos.
  • Excreção:
    • Parcialmente metabolizados pelos rins e excretados na urina
    • Pode ser necessário ajustar a dose em indivíduos com DRC.

Antagonista e inibidor de recaptação de serotonina = trazodona (atualmente, a nefazodona não está disponível nos EUA)

  • Fármaco de curta ação com uma semi-vida de 7 horas
  • Metabolizado pela via CYP3A4
  • Excretado na urina

Agonista parcial do recetor de 5-hidroxitriptamina1A = vortioxetina

  • Ligação a proteínas: 98%
  • Metabolização hepática sobretudo através da oxidação pelas isoenzimas CYP450, principalmente a CYP2D6, e subsequente conjugação com o ácido glucurónico, formando um metabolito inativo de ácido carboxílico
  • Semi-vida de eliminação longa: aproximadamente 66 horas (causa menos sintomas de abstinência no caso de esquecimentos)
  • Excretado nas fezes e urina

Modulador e estimulador de serotonina = vilazodona

  • Ligação a proteínas: aproximadamente 96%–99%
  • Metabolismo: extensivamente hepático via CYP3A4 (via principal), bem como pela CYP2C19 e CYP2D6 (vias secundárias)
  • Semi-vida de eliminação: aproximadamente 25 horas

Classificação e Indicações

Os medicamentos antidepressivos, que alteram os níveis cerebrais de serotonina e são utilizados no tratamento da depressão, ansiedade e outras patologias, são classificados em vários grupos. Os mais frequentemente prescritos são os SSRIs. Outras classes importantes de antidepressivos incluem os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e o inibidor de recaptação de NE/dopamina (NDRI, pela sigla em inglês) bupropiom.

Classificação

Para um maior entendimento, os nomes comerciais encontram-se listados entre parênteses.

  • SSRIs:
    • Citalopram (Celexa)
    • Escitalopram (Lexapro)
    • Fluoxetina (Prozac)
    • Fluvoxamina (Luvox)
    • Paroxetina (Paxil)
    • Sertralina (Zoloft)
  • SNRIs:
    • Duloxetina (Cymbalta)
    • Venlafaxina (Effexor)
    • Desvenlafaxina (Pristiq)
    • Milnaciprano (Savella)
  • SARIs:
    • Trazodona (genérico)
    • Nefazodona: atualmente não disponível nos EUA (agosto de 2021), mas pode ser disponibilizada em breve
  • SMS: vortioxetina (Trintellix)

Indicações

Os antidepressivos são utilizados no tratamento de várias patologias psiquiátricas, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS são utilizados mais frequentemente para tratar a perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), por exemplo a depressão unipolar, e nas perturbações de ansiedade, bem como no tratamento da dor crónica.

Indicações gerais dos medicamentos antidepressivos:

  • MDD:
    • Geralmente, os agentes de 1ª linha preferidos são os SSRIs (exceto a fluvoxamina).
    • Deve ser considerado o tratamento concomitante com terapia psicossocial/comportamental.
  • Perturbações de ansiedade:
    • Perturbação de ansiedade generalizada
    • Perturbação de ansiedade social
    • Perturbação de pânico
  • POC: os SSRIs e SNRIs são eficazes.
  • Dor crónica:
    • Dor neuropática
    • Dor musculoesquelética crónica
    • Fibromialgia:
      • Duloxetina
      • O milnaciprano (Savella) está indicado na fibromialgia, mas não na depressão
  • Utilizações pontuais de alguns medicamentos, em que estes podem ser preferidos em comparação com outros semelhantes:
    • Ejaculação precoce: sertralina
    • Sintomas vasomotores da menopausa: paroxetina, venlafaxina, escitalopram
    • A vulvodinia pode responder aos SNRIs.
    • Profilaxia da enxaqueca em indivíduos sem depressão: escitalopram, venlafaxina
    • SSPT (síndrome de stress pós-traumático): venlafaxina, paroxetina
    • Bulimia nervosa: fluoxetina
    • Perturbação disfórica pré-menstrual (PDPM): fluoxetina, sertralina
    • Insónia: A trazodona é mais utilizada como um sedativo, do que para tratar a depressão.
    • A atomoxetina (Strattera) é usada na PHDA (perturbação de hiperatividade e défice de atenção) e narcolepsia:
      • O mecanismo de ação exato é desconhecido; no entanto, sabe-se que inibe seletivamente a recaptação de NE.
      • Não é utilizada na depressão

Efeitos Adversos e Contraindicações

Nenhum dos SSRIs tem uma ação significativa sobre os recetores α-adrenérgicos, histaminérgicos ou colinérgicos, exceto a paroxetina, que tem um efeito antagónico fraco nos recetores colinérgicos. Os efeitos colaterais de todos os SSRIs devem-se à ação sobre os recetores de serotonina.

Efeitos adversos

SSRIs:

  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Diarreia (mais comum com a sertralina)
    • Xerostomia (boca seca)
  • Diaforese
  • Disfunção sexual:
    • Anorgasmia nas mulheres ou atraso da ejaculação nos homens (a sertralina pode ser utilizada no tratamento da ejaculação precoce)
    • Diminuição da libido
    • Disfunção erétil
  • Alterações do peso: também podem ser causadas pela própria depressão
    • A paroxetina pode causar aumento de peso.
    • A fluoxetina pode causar perda de peso.
  • Neurológicos:
    • Tonturas
    • Cefaleia
    • Depressão do SNC
  • Insónias
  • Aumento do risco de hemorragias devido à inibição da captação plaquetária de serotonina (bem como interação medicamentosa com o clopidogrel)
  • Efeito hipoglicemiante (bem como interação medicamentosa com as sulfonilureias)
  • Hiponatrémia
  • Cardiovascular: o Citalopram pode provocar um prolongamento do intervalo QT.

SNRIs, vilazodona e vortioxetina:

  • Efeitos colaterais semelhantes aos SSRIs
  • Os SNRIs podem provocar um ligeiro aumento da pressão arterial.

Trazodona (SARI):

  • Gastrointestinais:
    • Obstipação
    • Náuseas
  • Xerostomia (boca seca)
  • Neurológicos/psiquiátricos:
    • Tonturas
    • Cefaleia
    • Sedação
  • Visão turva

Síndrome de descontinuação:

  • Ocorre mais frequentemente nos indivíduos a realizar doses mais elevadas
  • Tipicamente observada com a toma de fármacos com semi-vidas mais curtas
  • Menor risco com a fluoxetina
  • Maior risco com a paroxetina e venlafaxina
  • Pode reduzir-se o risco através de uma diminuição lenta da dose, ao longo de várias semanas.
  • A interrupção abrupta dos SSRIs ou SNRIs pode causar:
    • Tonturas
    • Fadiga
    • Cefaleia
    • Náuseas
    • Insónia
    • Irritabilidade
    • Parestesias: incluindo a sensação de choques “elétricos”

Síndrome serotoninérgica (um efeito adverso potencialmente fatal):

  • Geralmente causada por > 1 medicamento com ação no recetor de serotonina
  • Foi primeiramente descrita como uma reação entre os SSRIs e os IMAOs
  • Combinação de fármacos SSRIs/SNRIs/outros antidepressivos serotoninérgicos:
    • Tratamento da enxaqueca: triptanos e ergots
    • Antidepressivos: ADTs, IMAOs, antipsicóticos
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valpróico
    • Ansiolítico: buspirona
    • Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína
    • Medicamento de venda livre utilizado na tosse: dextrometorfano
    • Suplementos de ervanária para a depressão: Erva de São João, 5-HTP
    • Antibiótico: linezolida
    • Relaxante muscular: ciclobenzaprina
    • Drogas: cocaína, metanfetaminas
  • Os sintomas resultam da estimulação do SNC, cardiovascular e GI:
    • Rigidez muscular severa
    • Midríase
    • Mioclonias
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
    • Crises epiléticas
    • Taquicardia
    • Pressão arterial instável
    • Diarreia

Mnemónica para relembrar as manifestações da síndrome serotoninérgica: Madam’s tips

  • M = mental status changes (alteração do estado mental)
  • A = agitation (agitação)
  • D = diarrhea (diarreia)
  • A = ataxia (ataxia)
  • M = myoclonus (mioclonias)
  • S = shivering (arrepios intensos)
  • T = tachycardia (taquicardia)
  • I = increased reflexes (aumento dos reflexos)
  • P = pyrexia (febre)
  • S = sweating (aumento da sudorese)

Interações farmacológicas

  • Tanto fatores do fármaco como do doente podem contribuir para a ocorrência de toxicidade pelos SSRIs/SNRIs em alguns indivíduos.
    • Fatores medicamentosos: Alguns SSRIs e SNRIs são inibidores moderados a potentes do citocromo P450 hepático → interações fármaco-fármaco com alteração dos níveis sanguíneos de outros medicamentos que dependem destas enzimas para a sua depuração ou ativação
    • Fatores do doente: Nos indivíduos com variações significativas do gene CYP2D6, a enzima pode funcionar de maneira diferente.
      • “Metabolizadores lentos”
      • “Metabolizadores rápidos”
  • As CYPs são enzimas hepáticas que metabolizam vários medicamentos:
    • Tornam o fármaco mais ou menos ativo
    • A combinação de fármacos que utilizam a mesma via metabólica pode causar efeitos adversos importantes.
    • Exemplos da família de proteínas CYP450, utilizadas pelos antidepressivos:
      • CYP2D6
      • CYP3A4
      • CYP2C9
      • CYP1A2
  • Interações medicamentosas dos SSRIs com outros fármacos metabolizados pelas enzimas CYP450:
    • O citalopram e o escitalopram inibem muito menos as enzimas hepáticas do que outros SSRIs.
    • A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da CYP2D6 provocando ↑ níveis de substrato 2D6
    • Outros inibidores de CYP2D6 que podem interagir com os SSRIs e devem ser utilizados com cautela:
      • Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
      • Antagonista do recetor de histamina H₂: ranitidina
      • Bupropiom (antidepressivo de classe própria)
      • Cinacalcet (usado no hiperparatiroidismo)
    • Outros substratos da CYP2D6 (os SSRIs podem interagir com outros medicamentos, aumentando os seus níveis e provocando efeitos adversos):
      • β-bloqueadores:
        • Utilizados na hipertensão ou patologias cardíacas: propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e causar hipotensão
      • Tamoxifeno: usado no tratamento do cancro de mama
      • Antieméticos: ondansetrona, metoclopramida
      • Outros antidepressivos:
        • Tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
      • Antipsicóticos:
        • Aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
      • Anti-histamínicos de 1ª geração/antagonistas do recetor H₁: clorfeniramina, difenidramina
      • Relaxantes musculares: ciclobenzaprina
      • Medicação analgésica/opioides: codeína ou tramadol
  • Substratos da CYP3A4: os SSRIs podem interagir com:
    • Alguns bloqueadores dos canais de cálcio
    • Estatinas
    • Benzodiazepinas
    • Hipnóticos: zopiclona e zolpidem
    • Macrólidos: claritromicina e azitromicina
    • Medicação psiquiátrica: haloperidol, mirtazapina
    • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH
  • Inibidores e indutores da CYP3A4: os SSRIs também podem interagir com:
    • Antifúngicos: cetoconazol
    • Bloqueadores dos canais de cálcio: especificamente o diltiazem e o verapamil
    • Sumo de toranja
    • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH (ter em atenção que, tal como está acima listado, eles também são substratos da CYP34)
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
    • Rifampicina
    • Erva de São João
  • Via da CYP2C9: a fluoxetina também pode interagir com:
    • Antifúngicos: voriconazol
    • Alguns ADTs
    • Benzodiazepinas
    • Inibidores da bomba de protões: omeprazol
    • Sulfonilureias: glipizida ou glimepirida
  • A fluvoxamina (um SSRI diferente) é um potente inibidor da CYP2C9:
    • ↑ Níveis dos antipsicóticos clozapina, tioridazina e olanzapina
    • A utilização combinada com o fármaco hipnótico ramelteon (Rozerem), a melatonina e o relaxante muscular tizanidina (Zanaflex) está contraindicada, pelo risco associado ao aumento dos níveis do fármaco e depressão do SNC
  • Interações medicamentosas dos SNRI:
    • A duloxetina é um inibidor moderadamente potente da CYP2D6 e pode interagir com outros fármacos:
      • ↑ Níveis de metoprolol
      • ↑ Níveis de tioridazina e risco de prolongamento do intervalo QT
    • Os outros SNRIs (venlafaxina, desvenlafaxina e milnaciprano) não têm efeitos significativos no sistema enzimático CYP.
  • Interações medicamentosas do SARI (trazodona):
    • A combinação com alguns sedativos ou depressores do SNC podem cursar com aumento da sedação:
      • Opioides
      • Benzodiazepinas
      • Barbitúricos
      • Etanol
    • Constituem inibidores potentes da CYP2D6 (paroxetina, tansulosina): ↑ níveis de trazodona
  • Interações medicamentosas do agonista parcial do recetor 5-HT1A (vilazodona):
    • Efeitos adversos e contraindicações semelhantes aos dos SSRIs
    • Interações medicamentosas: os inibidores potentes da CYP3A4 ↑ os níveis de vilazodona
      • Antibióticos: claritromicina, azitromicina
      • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol
      • Antivíricos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir utilizados no tratamento da infeção pelo VIH
      • Nem todos os medicamentos de uma determinada classe farmacológica inibem a CYP3A4.
  • Interações medicamentosas da vortioxetina: A utilização combinada com outros inibidores de CYP2D6 pode ↑ os níveis de vortioxetina

Contraindicações

  • Todos os SSRIs estão contraindicados em indivíduos sob tratamento com IMAOs para a depressão.
    • A combinação destes fármacos pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.
    • Apresentam um risco adicional de depressão do SNC e comprometimento psicomotor
  • Uma vez que podem induzir mania, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS não estão recomendados em doentes com depressão bipolar (exceto a fluoxetina).
  • SNRIs:
    • Contraindicada a associação com IMAOs
    • A duloxetina está contraindicada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.

Overdose

Geralmente, uma overdose de SSRI/SNRI/fármacos similares pode causar sinais e sintomas de excitação neuromuscular e estimulação autonómica.

  • Sinais:
    • Clónus
    • Agitação
    • Diaforese
    • Tremores
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
  • Tratamento:
    • Cuidados de suporte:
      • Interromper fármacos serotoninérgicos.
      • Podem ser necessárias benzodiazepinas para a agitação grave.
      • A intubação pode ser necessária para proteger a via aérea.
    • Arrefecimento nos doentes com hipertermia
    • Indivíduos com sintomas refratários podem ser tratados com ciproheptadina.

Referências

  1. O’Donnell, J.M., Bies, R.R., Shelton, R.C. (2018). Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC.(Eds.) Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics [Internet], 13th ed. New York, NY: McGraw-Hill. 
  2. Schatzberg, A.F., Nemeroff, C.B. (Eds.) (2017). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology [Internet], 5e. Arlington, VA: American Psychiatric Association Publishing. https://doi.org/10.1176/appi.books.9781615371624 
  3. Stahl, S.M. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications [Internet], 4th de. Cambridge University Press.
  4. Neurotransmitters and Neuromodulators. (2019). In: Nelson, L.S., et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies [Internet], 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill.
  5. Smink, F.R., van Hoeken, D., Hoek, H.W. (2013). Epidemiology, course, and outcome of eating disorders. Curr Opin Psychiatry. 26(6):543-8. https://doi.org/10.1097/yco.0b013e328365a24f
  6. American Geriatrics Society. (2019). 2019 Updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
  7. Hirsch, M., Birnbaum, R.J. (2021). Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate. Retrieved August 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin-reuptake-inhibitors-pharmacology-Administration-and-side-effects

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