Inibidores da Recaptação de Serotonina e Fármacos Antidepressivos Semelhantes

Os antidepressivos incluem várias classes farmacológicas e são utilizados para tratar indivíduos com depressão, ansiedade e outras patologias psiquiátricas, bem como doentes com dor crónica e nos sintomas da menopausa. Nestes fármacos incluem-se os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs, pela sigla em inglês) e muitos outros medicamentos com a sua própria classe. Os antidepressivos estão indicados como tratamento de 1ª linha nas perturbações de ansiedade e perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), estando contraindicados nos casos de utilização atual ou recente de inibidores da monoaminoxidase. Através da resposta celular a jusante necessária para iniciar uma resposta fisiológica, a ação terapêutica dos antidepressivos demora entre 2 a 4 semanas e o efeito completo não é observado até às 8 semanas. Em geral, os antidepressivos que atuam na serotonina são bem tolerados, mas deve-se ter cuidado ao prescrevê-los em combinação com outros medicamentos que inibam ou induzam as mesmas enzimas hepáticas do citocromo P450, de forma a evitar níveis aumentados de ambos os fármacos. Uma overdose pode ser fatal. É importante reconhecer os sinais e sintomas de overdose por SSRI/SNRI para permitir o tratamento imediato em contexto de emergência.

Última atualização: Oct 20, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Mecanismos de ação

  • Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs):
    • A estrutura química é altamente variável entre eles
    • Têm mecanismos de ação semelhantes, que resultam no aumento da serotonina na sinapse (também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT))
  • Os inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) têm um mecanismo de ação semelhante aos SSRIs:
    • As estruturas químicas da duloxetina, milnaciprano e venlafaxina são diferentes.
    • A desvenlafaxina e a venlafaxina são feniletilaminas bicíclicas com uma estrutura semelhante.
    • A duloxetina é um derivado do naftaleno.
  • Antagonistas e inibidores de recaptação de serotonina (SARIs): trazodona e nefazodona
    • Inibem a recaptação de serotonina bloqueando o recetor 5-HT2A (antagonista)
    • Induzem alterações significativas nos adrenoreceptores do recetor pré-sináptico 5-HT
    • Bloqueiam os recetores de histamina (H₁) e α-1 adrenérgicos
  • Agonista parcial do recetor 5-HT1A: vilazodona
    • Inibe a captação de serotonina pelos neurónios do SNC
    • Não apresenta um efeito significativo na recaptação de norepinefrina (NE) ou dopamina
  • Modulador e estimulador de serotonina (SMS): vortioxetina
    • Inibe a recaptação de serotonina
    • Tem uma ação agonista no recetor 5-HT1A e antagonista no recetor 5-HT3
Mecanismos antidepressivos

Mecanismos dos antidepressivos:
Os mecanismos de ação básicos dos antidepressivos mais frequentemente prescritos encontram-se listados. Estes fármacos incluem os inibidores da monoamina oxidase (MAO), o antagonista α-2 mirtazapina, o inibidor seletivo de recaptação de serotonina fluoxetina, o antagonista e inibidor de recaptação de serotonina trazodona, o antidepressivo tricíclico desipramina e fármaco tetracíclico maprotilina.

Imagem por Lecturio.

Farmacodinâmica

  • SSRIs:
    • “Seletivos”: têm afinidade pelo recetor de serotonina e muito pouca afinidade por outros recetores
    • Existem muitos tipos de recetores de serotonina pré e pós-sinápticos (por exemplo, 5-HT2A e 5-HT2C).
    • Os SSRIs diminuem a ação da bomba pré-sináptica de recaptação de serotonina em 60%–80% → aumento dos níveis de 5-HT na fenda sináptica
    • Níveis elevados de serotonina não são suficientes para o tratamento da depressão. A objetivação de um efeito benéfico no humor demora várias semanas e ocorre devido a:
      • Aumento da produção de proteínas neuroprotetoras
      • O tratamento com um SSRI durante semanas modifica os recetores serotoninérgicos.
  • SNRIs:
    • Têm uma afinidade variável pelos transportadores de serotonina e NE → ↑ Níveis de NE e 5-HT na fenda sináptica
    • O grau de inibição da recaptação de serotonina e NE depende da dose e do fármaco.
  • SARIs:
    • Ação relativamente mais direcionada para os recetores 5-HT2A e 5-HT2C
    • O 5-HT2A e o 5-HT2C são recetores mediados pela proteína G localizados no neocórtex → ação antidepressiva
    • Também bloqueiam os recetores H₁
  • Efeitos fisiológicos:
    • Os sintomas físicos podem melhorar nas primeiras 1-2 semanas (energia, sono, apetite).
    • Os sintomas afetivos melhoram após os sintomas físicos (humor, concentração, autoestima).

Farmacocinética

Inibidores secundários de recaptação de serotonina

  • Absorção:
    • Bem absorvidos no trato GI, sem alteração com a alimentação
    • Alcançam em poucas horas os níveis máximos no plasma
  • Distribuição:
    • Lipofílica
    • Ampla distribuição corporal (incluindo no cérebro)
  • Metabolismo:
    • Através das vias do citocromo P450 (CYP)2D6, CYP3A4 e CYP2C19: importantes para as interações medicamentosas
    • As semi-vidas variam desde 21 horas (paroxetina) até 5 dias (após uma utilização prolongada da fluoxetina).
    • A toma da fluoxetina pode ser em dias alternados graças à sua semi-vida muito longa.
    • Todos os SSRIs, exceto a fluvoxamina, produzem metabolitos farmacologicamente ativos.
    • A fluoxetina é o único fármaco cujo metabolito ativo tem ação antidepressiva.
  • Excretados nas fezes e urina

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

  • Absorção:
    • Os alimentos diminuem a velocidade, mas não o grau, de absorção.
    • A toma com as refeições pode reduzir as náuseas, que geralmente são o efeito colateral mais comum dos SNRIs.
  • Distribuição:
    • A duloxetina tem uma ligação extensa às proteínas e sofre uma depuração predominantemente hepática.
    • Os outros SNRIs não têm uma ligação tão extensa às proteínas quanto a duloxetina. A excreção renal desempenha um papel importante na depuração destes.
  • Metabolismo:
    • Existem diferenças significativas interindividuais na depuração dos SNRIs
    • As doses podem variar substancialmente entre os indivíduos.
  • Excreção:
    • Parcialmente metabolizados pelos rins e excretados na urina
    • Pode ser necessário ajustar a dose em indivíduos com DRC.

Antagonista e inibidor de recaptação de serotonina = trazodona (atualmente, a nefazodona não está disponível nos EUA)

  • Fármaco de curta ação com uma semi-vida de 7 horas
  • Metabolizado pela via CYP3A4
  • Excretado na urina

Modulador e estimulador de serotonina = vortioxetina

  • Ligação a proteínas: 98%
  • Metabolização hepática sobretudo através da oxidação pelas isoenzimas CYP450, principalmente a CYP2D6, e subsequente conjugação com o ácido glucurónico, formando um metabolito inativo de ácido carboxílico
  • Semi-vida de eliminação longa: aproximadamente 66 horas (causa menos sintomas de abstinência no caso de esquecimentos)
  • Excretado nas fezes e urina

Agonista parcial do recetor de 5-hidroxitriptamina1A = vilazodona

  • Ligação a proteínas: aproximadamente 96%–99%
  • Metabolismo: extensivamente hepático via CYP3A4 (via principal), bem como pela CYP2C19 e CYP2D6 (vias secundárias)
  • Semi-vida de eliminação: aproximadamente 25 horas

Classificação e Indicações

Os medicamentos antidepressivos, que alteram os níveis cerebrais de serotonina e são utilizados no tratamento da depressão, ansiedade e outras patologias, são classificados em vários grupos. Os mais frequentemente prescritos são os SSRIs. Outras classes importantes de antidepressivos incluem os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e o inibidor de recaptação de NE/dopamina (NDRI, pela sigla em inglês) bupropiom.

Classificação

Para um maior entendimento, os nomes comerciais encontram-se listados entre parênteses.

  • SSRIs:
    • Citalopram (Celexa)
    • Escitalopram (Lexapro)
    • Fluoxetina (Prozac)
    • Fluvoxamina (Luvox)
    • Paroxetina (Paxil)
    • Sertralina (Zoloft)
  • SNRIs:
    • Duloxetina (Cymbalta)
    • Venlafaxina (Effexor)
    • Desvenlafaxina (Pristiq)
    • Milnaciprano (Savella)
  • SARIs:
    • Trazodona (genérico)
    • Nefazodona: atualmente não disponível nos EUA (agosto de 2021), mas pode ser disponibilizada em breve
  • SMS: vortioxetina (Trintellix)

Indicações

Os antidepressivos são utilizados no tratamento de várias patologias psiquiátricas, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS são utilizados mais frequentemente para tratar a perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), por exemplo a depressão unipolar, e nas perturbações de ansiedade, bem como no tratamento da dor crónica.

Indicações gerais dos medicamentos antidepressivos:

  • MDD:
    • Geralmente, os agentes de 1ª linha preferidos são os SSRIs (exceto a fluvoxamina).
    • Deve ser considerado o tratamento concomitante com terapia psicossocial/comportamental.
  • Perturbações de ansiedade:
    • Perturbação de ansiedade generalizada
    • Perturbação de ansiedade social
    • Perturbação de pânico
  • POC: os SSRIs e SNRIs são eficazes.
  • Dor crónica:
    • Dor neuropática
    • Dor musculoesquelética crónica
    • Fibromialgia:
      • Duloxetina
      • O milnaciprano (Savella) está indicado na fibromialgia, mas não na depressão
  • Utilizações pontuais de alguns medicamentos, em que estes podem ser preferidos em comparação com outros semelhantes:
    • Ejaculação precoce: sertralina
    • Sintomas vasomotores da menopausa: paroxetina, venlafaxina, escitalopram
    • A vulvodinia pode responder aos SNRIs.
    • Profilaxia da enxaqueca em indivíduos sem depressão: escitalopram, venlafaxina
    • SSPT (síndrome de stress pós-traumático): venlafaxina, paroxetina
    • Bulimia nervosa: fluoxetina
    • Perturbação disfórica pré-menstrual (PDPM): fluoxetina, sertralina
    • Insónia: A trazodona é mais utilizada como um sedativo, do que para tratar a depressão.
    • A atomoxetina (Strattera) é usada na PHDA (perturbação de hiperatividade e défice de atenção) e narcolepsia:
      • O mecanismo de ação exato é desconhecido; no entanto, sabe-se que inibe seletivamente a recaptação de NE.
      • Não é utilizada na depressão

Efeitos Adversos e Contraindicações

Nenhum dos SSRIs tem uma ação significativa sobre os recetores α-adrenérgicos, histaminérgicos ou colinérgicos, exceto a paroxetina, que tem um efeito antagónico fraco nos recetores colinérgicos. Os efeitos colaterais de todos os SSRIs devem-se à ação sobre os recetores de serotonina.

Efeitos adversos

SSRIs:

  • Gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Diarreia (mais comum com a sertralina)
    • Xerostomia (boca seca)
  • Diaforese
  • Disfunção sexual:
    • Anorgasmia nas mulheres ou atraso da ejaculação nos homens (a sertralina pode ser utilizada no tratamento da ejaculação precoce)
    • Diminuição da libido
    • Disfunção erétil
  • Alterações do peso: também podem ser causadas pela própria depressão
    • A paroxetina pode causar aumento de peso.
    • A fluoxetina pode causar perda de peso.
  • Neurológicos:
    • Tonturas
    • Cefaleia
    • Depressão do SNC
  • Insónias
  • Aumento do risco de hemorragias devido à inibição da captação plaquetária de serotonina (bem como interação medicamentosa com o clopidogrel)
  • Efeito hipoglicemiante (bem como interação medicamentosa com as sulfonilureias)
  • Hiponatrémia
  • Cardiovascular: o Citalopram pode provocar um prolongamento do intervalo QT.

SNRIs, vilazodona e vortioxetina:

  • Efeitos colaterais semelhantes aos SSRIs
  • Os SNRIs podem provocar um ligeiro aumento da pressão arterial.

Trazodona (SARI):

  • Gastrointestinais:
    • Obstipação
    • Náuseas
  • Xerostomia (boca seca)
  • Neurológicos/psiquiátricos:
    • Tonturas
    • Cefaleia
    • Sedação
  • Visão turva

Síndrome de descontinuação:

  • Ocorre mais frequentemente nos indivíduos a realizar doses mais elevadas
  • Tipicamente observada com a toma de fármacos com semi-vidas mais curtas
  • Menor risco com a fluoxetina
  • Maior risco com a paroxetina e venlafaxina
  • Pode reduzir-se o risco através de uma diminuição lenta da dose, ao longo de várias semanas.
  • A interrupção abrupta dos SSRIs ou SNRIs pode causar:
    • Tonturas
    • Fadiga
    • Cefaleia
    • Náuseas
    • Insónia
    • Irritabilidade
    • Parestesias: incluindo a sensação de choques “elétricos”

Síndrome serotoninérgica (um efeito adverso potencialmente fatal):

  • Geralmente causada por > 1 medicamento com ação no recetor de serotonina
  • Foi primeiramente descrita como uma reação entre os SSRIs e os IMAOs
  • Combinação de fármacos SSRIs/SNRIs/outros antidepressivos serotoninérgicos:
    • Tratamento da enxaqueca: triptanos e ergots
    • Antidepressivos: ADTs, IMAOs, antipsicóticos
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valpróico
    • Ansiolítico: buspirona
    • Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína
    • Medicamento de venda livre utilizado na tosse: dextrometorfano
    • Suplementos de ervanária para a depressão: Erva de São João, 5-HTP
    • Antibiótico: linezolida
    • Relaxante muscular: ciclobenzaprina
    • Drogas: cocaína, metanfetaminas
  • Os sintomas resultam da estimulação do SNC, cardiovascular e GI:
    • Rigidez muscular severa
    • Midríase
    • Mioclonias
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
    • Crises epiléticas
    • Taquicardia
    • Pressão arterial instável
    • Diarreia

Mnemónica para relembrar as manifestações da síndrome serotoninérgica: Madam’s tips

  • M = mental status changes (alteração do estado mental)
  • A = agitation (agitação)
  • D = diarrhea (diarreia)
  • A = ataxia (ataxia)
  • M = myoclonus (mioclonias)
  • S = shivering (arrepios intensos)
  • T = tachycardia (taquicardia)
  • I = increased reflexes (aumento dos reflexos)
  • P = pyrexia (febre)
  • S = sweating (aumento da sudorese)

Interações farmacológicas

  • Tanto fatores do fármaco como do doente podem contribuir para a ocorrência de toxicidade pelos SSRIs/SNRIs em alguns indivíduos.
    • Fatores medicamentosos: Alguns SSRIs e SNRIs são inibidores moderados a potentes do citocromo P450 hepático → interações fármaco-fármaco com alteração dos níveis sanguíneos de outros medicamentos que dependem destas enzimas para a sua depuração ou ativação
    • Fatores do doente: Nos indivíduos com variações significativas do gene CYP2D6, a enzima pode funcionar de maneira diferente.
      • “Metabolizadores lentos”
      • “Metabolizadores rápidos”
  • As CYPs são enzimas hepáticas que metabolizam vários medicamentos:
    • Tornam o fármaco mais ou menos ativo
    • A combinação de fármacos que utilizam a mesma via metabólica pode causar efeitos adversos importantes.
    • Exemplos da família de proteínas CYP450, utilizadas pelos antidepressivos:
      • CYP2D6
      • CYP3A4
      • CYP2C9
      • CYP1A2
  • Interações medicamentosas dos SSRIs com outros fármacos metabolizados pelas enzimas CYP450:
    • O citalopram e o escitalopram inibem muito menos as enzimas hepáticas do que outros SSRIs.
    • A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da CYP2D6 provocando ↑ níveis de substrato 2D6
    • Outros inibidores de CYP2D6 que podem interagir com os SSRIs e devem ser utilizados com cautela:
      • Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
      • Antagonista do recetor de histamina H₂: ranitidina
      • Bupropiom (antidepressivo de classe própria)
      • Cinacalcet (usado no hiperparatiroidismo)
    • Outros substratos da CYP2D6 (os SSRIs podem interagir com outros medicamentos, aumentando os seus níveis e provocando efeitos adversos):
      • β-bloqueadores:
        • Utilizados na hipertensão ou patologias cardíacas: propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e causar hipotensão
      • Tamoxifeno: usado no tratamento do cancro de mama
      • Antieméticos: ondansetrona, metoclopramida
      • Outros antidepressivos:
        • Tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
      • Antipsicóticos:
        • Aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona
        • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
      • Anti-histamínicos de 1ª geração/antagonistas do recetor H₁: clorfeniramina, difenidramina
      • Relaxantes musculares: ciclobenzaprina
      • Medicação analgésica/opioides: codeína ou tramadol
  • Substratos da CYP3A4: os SSRIs podem interagir com:
    • Alguns bloqueadores dos canais de cálcio
    • Estatinas
    • Benzodiazepinas
    • Hipnóticos: zopiclona e zolpidem
    • Macrólidos: claritromicina e azitromicina
    • Medicação psiquiátrica: haloperidol, mirtazapina
    • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH
  • Inibidores e indutores da CYP3A4: os SSRIs também podem interagir com:
    • Antifúngicos: cetoconazol
    • Bloqueadores dos canais de cálcio: especificamente o diltiazem e o verapamil
    • Sumo de toranja
    • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH (ter em atenção que, tal como está acima listado, eles também são substratos da CYP34)
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
    • Rifampicina
    • Erva de São João
  • Via da CYP2C9: a fluoxetina também pode interagir com:
    • Antifúngicos: voriconazol
    • Alguns ADTs
    • Benzodiazepinas
    • Inibidores da bomba de protões: omeprazol
    • Sulfonilureias: glipizida ou glimepirida
  • A fluvoxamina (um SSRI diferente) é um potente inibidor da CYP2C9:
    • ↑ Níveis dos antipsicóticos clozapina, tioridazina e olanzapina
    • A utilização combinada com o fármaco hipnótico ramelteon (Rozerem), a melatonina e o relaxante muscular tizanidina (Zanaflex) está contraindicada, pelo risco associado ao aumento dos níveis do fármaco e depressão do SNC
  • Interações medicamentosas dos SNRI:
    • A duloxetina é um inibidor moderadamente potente da CYP2D6 e pode interagir com outros fármacos:
      • ↑ Níveis de metoprolol
      • ↑ Níveis de tioridazina e risco de prolongamento do intervalo QT
    • Os outros SNRIs (venlafaxina, desvenlafaxina e milnaciprano) não têm efeitos significativos no sistema enzimático CYP.
  • Interações medicamentosas do SARI (trazodona):
    • A combinação com alguns sedativos ou depressores do SNC podem cursar com aumento da sedação:
      • Opioides
      • Benzodiazepinas
      • Barbitúricos
      • Etanol
    • Constituem inibidores potentes da CYP2D6 (paroxetina, tansulosina): ↑ níveis de trazodona
  • Interações medicamentosas do agonista parcial do recetor 5-HT1A (vilazodona):
    • Efeitos adversos e contraindicações semelhantes aos dos SSRIs
    • Interações medicamentosas: os inibidores potentes da CYP3A4 ↑ os níveis de vilazodona
      • Antibióticos: claritromicina, azitromicina
      • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol
      • Antivíricos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir utilizados no tratamento da infeção pelo VIH
      • Nem todos os medicamentos de uma determinada classe farmacológica inibem a CYP3A4.
  • Interações medicamentosas da vortioxetina: A utilização combinada com outros inibidores de CYP2D6 pode ↑ os níveis de vortioxetina

Contraindicações

  • Todos os SSRIs estão contraindicados em indivíduos sob tratamento com IMAOs para a depressão.
    • A combinação destes fármacos pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.
    • Apresentam um risco adicional de depressão do SNC e comprometimento psicomotor
  • Uma vez que podem induzir mania, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS não estão recomendados em doentes com depressão bipolar (exceto a fluoxetina).
  • SNRIs:
    • Contraindicada a associação com IMAOs
    • A duloxetina está contraindicada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.

Overdose

Geralmente, uma overdose de SSRI/SNRI/fármacos similares pode causar sinais e sintomas de excitação neuromuscular e estimulação autonómica.

  • Sinais:
    • Clónus
    • Agitação
    • Diaforese
    • Tremores
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
  • Tratamento:
    • Cuidados de suporte:
      • Interromper fármacos serotoninérgicos.
      • Podem ser necessárias benzodiazepinas para a agitação grave.
      • A intubação pode ser necessária para proteger a via aérea.
    • Arrefecimento nos doentes com hipertermia
    • Indivíduos com sintomas refratários podem ser tratados com ciproheptadina.
Clinical characteristics of serotonin syndrome

Características clínicas da síndrome serotoninérgica

Imagem por Lecturio.

Referências

  1. O’Donnell, J.M., Bies, R.R., Shelton, R.C. (2018). Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC.(Eds.) Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics [Internet], 13th ed. New York, NY: McGraw-Hill. 
  2. Schatzberg, A.F., Nemeroff, C.B. (Eds.) (2017). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology [Internet], 5e. Arlington, VA: American Psychiatric Association Publishing. https://doi.org/10.1176/appi.books.9781615371624 
  3. Stahl, S.M. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications [Internet], 4th de. Cambridge University Press.
  4. Neurotransmitters and Neuromodulators. (2019). In: Nelson, L.S., et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies [Internet], 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill.
  5. Smink, F.R., van Hoeken, D., Hoek, H.W. (2013). Epidemiology, course, and outcome of eating disorders. Curr Opin Psychiatry. 26(6):543-8. https://doi.org/10.1097/yco.0b013e328365a24f
  6. American Geriatrics Society. (2019). 2019 Updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
  7. Hirsch, M., Birnbaum, R.J. (2021). Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate. Retrieved August 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin-reuptake-inhibitors-pharmacology-Administration-and-side-effects

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