Inibidores da Monoamina Oxidase

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os diferentes inibidores da monoamina oxidase Oxidase Neisseria (IMAOs, pela sigla em inglês) têm estruturas químicas variáveis.

• Alguns são compostos de hidralazina:
  • Isocarboxazida
  • Fenelzina
• Outros agentes (ou os seus metabolitos) assemelham-se às anfetaminas → contém algumas propriedades estimuladoras do SNC:
  • Tranilcipromina
  • Metabolitos ativos da selegilina

Mecanismo de ação

Monoamina oxidase Oxidase Neisseria (MAO, pela sigla em inglês):

• Enzima mitocondrial
• Metaboliza os neurotransmissores monoamina:
  • Serotonina (5-hidroxitriptamina ( 5-HT 5-HT A biochemical messenger and regulator, synthesized from the essential amino acid l-tryptophan. In humans it is found primarily in the central nervous system, gastrointestinal tract, and blood platelets. Serotonin mediates several important physiological functions including neurotransmission, gastrointestinal motility, hemostasis, and cardiovascular integrity. Receptors and Neurotransmitters of the CNS))
  • Noradrenalina (NA)
  • Dopamina
• 2 isómeros:
  • A MAO-A metaboliza a 5-HT 5-HT A biochemical messenger and regulator, synthesized from the essential amino acid l-tryptophan. In humans it is found primarily in the central nervous system, gastrointestinal tract, and blood platelets. Serotonin mediates several important physiological functions including neurotransmission, gastrointestinal motility, hemostasis, and cardiovascular integrity. Receptors and Neurotransmitters of the CNS, NA e dopamina.
  • A MAO-B metaboliza a dopamina.
• Nota: A MAO também metaboliza a tiramina (aminoácido simpaticomimético).

IMAOs:

• Inibição (reversível ou irreversível) da MAO na terminação nervosa → prevenção da degradação de monoaminas
• Provocam um ↑ concentração de neurotransmissores nas vesículas de armazenamento terminais → aumento da libertação na fenda sináptica

Classificação

A classificação dos IMAOs tem por base a seletividade para a MAO-A e MAO-B.

• Não seletivos (inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B):
  • Isocarboxazida
  • Fenelzina
  • Tranilcipromina
• Seletivo para a MAO-A: moclobemida (não aprovada nos Estados Unidos)
• Seletivos para a MAO-B:
  • Selegilina
  • Rasagilina

Farmacocinética

Absorção e distribuição

• Tendem a ser bem absorvidos e de forma rápida pela via oral
• Grande volume de distribuição
• Ligação extensa às proteínas

Metabolismo e excreção

• Os IMAOs não seletivos tendem a sofrer uma extensa metabolização de 1ª passagem no fígado.
• Os inibidores da MAO-B são metabolizados pelo sistema do citocromo P450.
• A selegilina possui metabolitos ativos.
• Excretados principalmente na urina (sobretudo na forma de metabolitos)

Indicações

• Depressão:
  • Não são uma terapêutica de 1ª linha
  • Podem ser considerados na:
    • Depressão atípica
    • Depressão persistente (não responsiva a outra farmacoterapia)
• Doença de Parkinson:
  • Os inibidores da MAO-B (selegilina, rasagilina) podem ser utilizados em monoterapia ou como tratamento adjuvante.
  • Podem ser usados no tratamento inicial da doença em estadio precoce e com sintomas mínimos
• Outras patologias nas quais os IMAOs podem ser úteis:
  • Bulimia Bulimia Eating an excess amount of food in a short period of time, as seen in the disorder of bulimia nervosa. It is caused by an abnormal craving for food, or insatiable hunger also known as ‘ox hunger’. Bulimia Nervosa nervosa
  • Perturbação de pânico
  • Perturbação de ansiedade social

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Bradicardia
  • Hipotensão ortostática
  • Crise hipertensiva
• Gastrointestinais:
  • Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
  • Náuseas
  • Diarreia ou obstipação
  • ↑ Transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis
• Metabólicos: aumento de peso
• Neurológicos/psiquiátricos:
  • Cefaleia
  • Insónia
  • Sedação
  • Parestesias
  • Disfunção sexual

Contraindicações

• Alimentos que contenham tiramina:
  • Desencadeiam a libertação de NA → vasoconstrição → ↑ risco de crise hipertensiva
  • Incluem (esta lista não é exaustiva):
    • Queijo envelhecido
    • Carnes maturadas/fumadas
    • Cerveja
    • Vinho tinto
    • Chucrute
    • Soja
    • Molho de soja
    • Tofu
• Qualquer fármaco com potencial para ↑ monoaminas
• Insuficiência renal ou hepática graves
• Não recomendados durante a gravidez

Interações medicamentosas

• Fármacos que ↑ o risco de síndrome serotoninérgica:
  • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ( SSRIs SSRIs Serotonin Reuptake Inhibitors and Similar Antidepressants, pela sigla em inglês)
  • Inibidores da recaptação de serotonina/noreadrenalina ( SNRIs SNRIs Serotonin Reuptake Inhibitors and Similar Antidepressants, pela sigla em inglês)
  • Antidepressivos tricíclicos ( TCAs TCAs Tricyclic antidepressants (TCAs) are a class of medications used in the management of mood disorders, primarily depression. These agents, named after their 3-ring chemical structure, act via reuptake inhibition of neurotransmitters (particularly norepinephrine and serotonin) in the brain. Tricyclic Antidepressants, pela sigla em inglês)
  • Trazodona, nefazodona
  • Ergotaminas
  • Triptanos
  • Opioides serotoninérgicos (por exemplo, fentanil, meperidina, metadona, tramadol Tramadol A narcotic analgesic proposed for severe pain. It may be habituating. Opioid Analgesics)
  • Carbamazepina
  • Dextrometorfano
  • Linezolida
• Fármacos que ↑ o risco de crise hipertensiva:
  • Anfetaminas, metilfenidato
  • Descongestionantes (por exemplo, oximetazolina, pseudoefedrina)
  • Fentermina
  • Bupropiom

Overdose

Apresentação clínica

• Podem decorrer várias horas até que uma overdose se torne clinicamente aparente.
• Os sinais e sintomas podem incluir:
  • Agitação
  • Midríase
  • Vómitos
  • Diaforese
  • Taquicardia e disritmias
  • Hiper ou hipotensão
  • Mioclonias e hiperreflexia
  • Rigidez muscular
  • Hipertermia
  • Alteração do estado mental
  • Depressão do SNC
  • Crise epilética
  • Depressão respiratória

Tratamento

• Em primeiro lugar, deve ser mantida a via aérea, a respiração e a circulação.
• Naqueles que se encontram na 1ª hora após a ingestão, pode ser administrado carvão ativado (evitar quando o estado mental está alterado ou o doente está em risco de ter uma crise epilética)
• Tratamento da hipertermia:
  • Fluidos IV
  • Arrefecimento (molhar a pele, ventiladores)
• Tratamento da agitação grave ou crises epiléticas: benzodiazepinas
• Para os sintomas refratários: ciproheptadina (um anti-histamínico de 1ª geração)