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Inibidores da Fosfodiesterase

Os inibidores da fosfodiesterase (PDE, pela sigla em inglês) são um grupo de fármacos que atuam inibindo a enzima PDE. Os inibidores da fosfodiesterase têm vários mecanismos de ação dependendo do subtipo de PDE alvo, mas a sua principal ação é aumentar a quantidade de cAMP ou cGMP intracelular, que por sua vez resulta em efeitos fisiológicos como a redução da inflamação, a promoção do relaxamento da musculatura lisa e a vasodilatação. Os inibidores da fosfodiesterase estão indicados numa ampla variedade de condições médicas, como claudicação intermitente, insuficiência cardíaca descompensada, doença pulmonar obstrutiva crónica, psoríase, dermatite atópica, disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar e hipertrofia prostática benigna. As contraindicações, os efeitos adversos e os sinais de alarme são dependentes da categoria e do fármaco.

Última atualização: 19 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Fosfodiesterase

  • A fosfodiesterase:
    • Quebra ligações fosfodiéster
    • Degrada mensageiros secundários, cAMP e cGMP
    • Regula as vias de transdução de sinal
  • Funções comuns:
    • Vasoconstrição
    • Contração do músculo liso
    • Efeitos inflamatórios

Mecanismo geral de ação

Os mecanismos comuns dos inibidores da fosfodiesterase (PDE) são:

  • Inibição da fosfodiesterase → ↑ níveis de cAMP e cGMP
  • Efeito: vasodilatação e relaxamento do músculo liso no:
    • Coração
    • Vasculatura
    • Pulmões
    • Órgãos genitais

Classificação

Os inibidores da PDE são classificados com base no(s) subtipo(s) afetado(s):

  • Inibidores seletivos da PDE3
    • Cilostazol
    • Dipiridamol
    • Milrinona
  • Inibidores seletivos da PDE4
    • Roflumilaste
    • Apremilast
    • Crisaborol
  • Inibidores seletivos da PDE5
    • Sildenafil
    • Tadalafil
    • Avanafil
    • Vardenafil
  • Inibidores não seletivos da fosfodiesterase
    • Teofilina
    • Pentoxifilina

Inibidores da Fosfodiesterase-3

Fármacos desta classe

  • Cilostazol
  • Dipiridamol
  • Milrinona

Mecanismo de ação

  • A inibição da enzima PDE3 pode causar os seguintes efeitos:
    • Coração: ↑ AMPc → Influxo de Ca → ↑ cronotropia, isotropia e dromotropia cardíacas
    • Vasculatura:
      • ↑ cAMP → inibição da cinase da cadeia leve de miosina (MLCK, pela sigla em inglês) → vasodilatação
      • Também ↓ proliferação de células musculares lisas vasculares
    • Plaquetas: ↑ AMPc → ↓ agregação plaquetária
  • Alvos dos fármacos:
    • Cilostazol e dipiridamol: vasos e plaquetas
    • Milrinona: células vasculares e cardíacas
O mecanismo de ação da milrinona, um inibidor da fosfodiesterase-3 (pde3)

Mecanismo de ação da milrinona, um inibidor da fosfodiesterase-3 (PDE3, pela sigla em inglês):
Ao bloquear o efeito da PDE3, a milrinona aumenta a concentração de AMPc nas células cardíacas. Isto resulta num aumento da força de contração (inotropia).

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

A tabela seguinte resume a farmacocinética dos inibidores da PDE3:

Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE3
Fármaco Formulação Distribuição Metabolismo Excreção
Cilostazol Oral Altamente ligada a proteínas
  • Hepático
  • Citocromo P450
Principalmente na urina
Dipiridamol
  • Oral
  • IV
  • Hepático
  • Glicoronidação
Fezes
Milrinona IV (infusão contínua) Maioria não é metabolizada Urina

Indicações

  • Cilostazol:
    • Claudicação intermitente (reduz os sintomas)
    • Prevenção secundária do acidente vascular cerebral:
      • Acidente vascular isquémico transitório (AIT)
      • AVC isquémico não cardioembólico
    • Agente alternativo na intervenção coronária percutânea (se alergia à aspirina ou clopidogrel)
  • Dipiridamol:
    • Adjuvante à varfarina em indivíduos com substituição de válvulas cardíacas
    • Adjuvante à aspirina em indivíduos sob prevenção secundária de acidente vascular cerebral. Se um indivíduo tiver um AVC sob a toma de aspirina, pode ser adicionado o dipiridamol.
    • Teste de stress farmacológico (agente de diagnóstico)
  • Milrinona: suporte cardíaco se insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e ↓ débito cardíaco
    • ↓ Incidência de arritmia em comparação com a dobutamina
    • O uso pode ser limitado pela hipotensão (devido ao efeito vasodilatador)

Efeitos adversos

Cilostazol:

  • SNC:
    • Cefaleia
    • Tonturas
  • GI:
    • Náuseas
    • Diarreia e alteração das fezes
  • Cardiovascular:
    • Palpitações
    • Taquicardia
    • Edema periférico
    • Hipotensão

Dipiridamol:

  • Risco de hemorragia
  • Angina
  • Tonturas
  • Cefaleia
  • Insuficiência hepática

Milrinona:

  • Arritmias ventriculares
  • Arritmia supraventricular
  • Hipotensão
  • Cefaleia

Contraindicações

  • Cilostazol: insuficiência cardíaca
  • Milrinona:
    • Hipertensão pulmonar grave → pode agravar a incompatibilidade ventilação/perfusão
    • Disfunção renal grave

Interações farmacológicas

O cilostazol e o dipiridamol estão associados a ↑ risco de hemorragia quando usados com:

  • Agentes antiplaquetários
  • Anticoagulantes
  • Agentes trombolíticos

Inibidores da Fosfodiesterase-4

Fármacos desta classe

  • Roflumilaste
  • Apremilast
  • Crisaborol

Mecanismo de ação

A inibição da enzima PDE4 leva ao ↑ cAMP intracelular em células imunes e/ou pulmonares:

  • Efeito anti-inflamatório:
    • Supressão da libertação de citocinas
    • Regula mediadores inflamatórios (e.g., óxido nítrico, interleucinas, fator de necrose tumoral alfa)
  • ↓ Proliferação de células musculares lisas e a remodelação pulmonar

Farmacocinética

A tabela a seguir resume a farmacocinética dos inibidores da PDE4:

Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE4
Fármaco Formulação Distribuição Metabolismo Excreção
Roflumilaste Oral Altamente ligado às proteínas
  • Hepático
  • Sistema citocromo P450
Urina
Apremilast Oral 68% ligado às proteínas
  • Hepático
  • Sistema citocromo P450
Urina e fezes
Crisaborol Tópico Altamente ligado às proteínas Hepático Urina

Indicações

  • Roflumilaste:
    • Prevenção da exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
    • Não usado no broncoespasmo agudo
  • Apremilast:
    • Úlceras orais na doença de Behçet
    • Psoríase moderada a grave
    • Artrite psoriática
  • Crisaborol: tratamento tópico da dermatite atópica

Efeitos adversos

Roflumilaste e apremilast:

  • Manifestações neuropsiquiátricas:
    • Depressão
    • Cefaleia
    • Tonturas
    • Insónias
    • Ideação suicida
  • Metabólico: perda de peso
  • GI:
    • Diarreia
    • Náuseas
  • Respiratório: infeção do trato respiratório superior

Crisaborol:

  • Urticária
  • Dermatite de contacto alérgica

Contraindicações

Roflumilaste:

  • Broncoespasmo agudo
  • Insuficiência hepática (moderada a grave)
  • Usar com cautela em indivíduos com depressão

Apremilast:

  • Ausência de dados sobre o uso na gravidez e amamentação
  • Usar com cautela em indivíduos com depressão

Inibidores da Fosfodiesterase-5

Fármacos desta classe

  • Sildenafil
  • Tadalafil
  • Avanafil
  • Vardenafil

Mecanismo de ação

Disfunção erétil:

  • Ereção nos homens:
    • Iniciada pela libertação de NO, no corpo cavernoso, durante a estimulação sexual
    • O NO ativa a guanilato ciclase → ↑ cGMP → relaxa o músculo liso
    • ↑ Fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso → ereção
  • Inibidores da PDE5:
    • ↑ efeito do NO: inibe a PDE5
    • Previnem a degradação do cGMP no corpo cavernoso → ↑ cGMP

Hipertensão arterial pulmonar (HAP):

  • A PDE5 degrada o cGMP no músculo liso da vasculatura pulmonar.
  • Os inibidores da PDE5 previnem a degradação do cGMP → ↑ cGMP → ↑ relaxamento e vasodilatação na vasculatura pulmonar

Hiperplasia benigna da próstata (HBP):

  • Inibição da PDE5 → ↓ proliferação de células endoteliais e de músculo liso
  • Efeitos adicionais:
    • ↑ efeito do NO → ↑ relaxamento do músculo liso
    • ↓ Atividade do nervo aferente

Farmacocinética

  • Formulação:
    • Oral:
      • Devem ser tomados com o estômago vazio
      • Refeições gordurosas podem atrasar a absorção.
    • O sildenafil pode ser administrado IV.
  • Distribuição: altamente ligados às proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Sistema citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9)
    • A maioria tem metabolitos ativos.
  • Excreção: principalmente fecal

Indicações

  • Disfunção erétil:
    • Podem ser usados como terapêutica inicial
    • ↑ Número e duração das ereções
    • Os inibidores de PDE5 funcionam apenas na presença de estimulação sexual.
  • HAP:
    • Podem ser indicados na:
      • HAP não vasorreativa
      • HAP vasorreativa e falência da terapêutica com bloqueador dos canais de cálcio
    • Frequentemente usados em combinação com outra classe de fármacos, tais como um antagonista do recetor da endotelina
  • HPB:
    • Boa escolha em homens com disfunção erétil concomitante
    • Pode melhorar os sintomas
  • Outras indicações:
    • Edema pulmonar de grande altitude
    • Fenómeno de Raynaud

Efeitos adversos

  • SNC:
    • Cefaleia
    • Parestesias
    • Tonturas
    • Insónias
    • Distúrbios visuais (sildenafil: visão azulada)
  • Respiratório:
    • Congestão nasal
    • Rinite
  • Cardiovasculares:
    • Rubor / Flushing
    • Hipotensão
    • Síncope
    • Taquicardia
  • GI:
    • Náuseas
    • Dispépsia
  • Musculoesquelético:
    • Mialgia
    • Dor de costas
  • Geniturinário: priapismo

Precauções

Ser cauteloso com os indivíduos que podem ter predisposição ao priapismo:

  • Anemia falciforme
  • Mieloma múltiplo
  • Leucemia

Interações farmacológicas

Aumento do risco de hipotensão associado a:

  • Álcool etílico
  • Bloqueadores alfa-1
  • Nitratos (contraindicação)
  • Nitroprussiato

Inibidores de Fosfodiesterase Não Seletivos

Fármacos desta classe

  • Teofilina
  • Pentoxifilina

Mecanismo de ação

Teofilina:

  • Inibição da PDE3 e da PDE4: ↑ AMPc → relaxamento do músculo liso pulmonar → broncodilatação
  • Além disso:
    • Suprime a resposta das vias aéreas a estímulos
    • ↑ Captação de cálcio através de canais mediados por adenosina → ↑ contração do músculo diafragmático

Pentoxifilina:

  • ↑ AMPc → vasodilatação
  • ↑ ATP e cAMP eritrocitários → ↑ Flexibilidade eritrocitória
  • ↑ Fibrinólise
  • ↓ Síntese de tromboxano
  • Efeito:
    • ↓ Agregação de hemácias
    • ↓ Viscosidade do sangue
    • ↑ Fluxo de sangue

Farmacocinética

A tabela a seguir resume a farmacocinética dos inibidores da PDE não seletivos:

Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE não seletivos
Fármaco Formulação Metabolismo Excreção
Teofilina
  • Oral
  • IV
  • Hepático
  • Sistema citocromo P450
  • Metabolitos ativos
Urina
Pentoxifilina Oral
  • Hepático
  • 1ª passagem extensa
  • Metabolitos ativos
Principalmente na urina

Indicações

Teofilina:

  • DPOC e asma
  • Tem sido usada na terapêutica aguda e crónica
  • O uso agora é controverso; não é um fármaco predileto
  • Reversão de reações induzidas pelo dipiridamol (e.g., durante o teste de stress cardíaco)

Pentoxifilina:

  • Claudicação intermitente
  • Melhora os sintomas
  • Terapêutica não definitiva
  • Hepatite alcoólica grave (quando os corticosteroides estão contraindicados)

Efeitos adversos

Teofilina:

  • Arritmia cardíaca
  • SNC:
    • Cefaleias
    • Hiperatividade em crianças
    • Inquietação e insónia
    • Convulsões e estado de mal epilético
    • Tremores
  • Gastrointestinais:
    • Refluxo gastroesofágico
    • Náuseas e vómitos

Pentoxifilina:

  • Náuseas
  • Vómitos

Contraindicações e precauções

A seguir listam-se as contraindicações e precauções da teofilina.

  • Contraindicação: alergia a produtos derivados do milho (via IV)
  • Utilizar com precaução:
    • Doença arterial coronária
    • Insuficiência renal
    • Disfunção hepática
    • Hipertiroidismo
    • Epilepsia
    • Idosos

Interações farmacológicas

  • Teofilina:
    • ↓ Concentração sérica de derivados da teofilina:
      • Carbamazepina
      • Macrólidos
    • ↑ Concentração sérica de derivados da teofilina:
      • Fluconazol
      • Isoniazida
      • Quinolonas
      • Verapamil
      • Alopurinol
      • Agentes antitiroideus
    • ↓ Efeito broncodilatador: betabloqueadores
  • Pentoxifilina: ↑ risco de hemorragia:
    • Anticoagulantes
    • AINEs
    • Agentes antiplaquetários

Referências

  1. Khera, M. (2021). Treatment of male sexual dysfunction. UpToDate. Retrieved October 4, 2021, from Treatment of male sexual dysfunction – UpToDate
  2. Hopkins, W., Rubin, L. (2021). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: pulmonary hypertension-specific therapy. UpToDate. Retrieved October 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy
  3. Cilostazol: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Cilostazol: Drug information – UpToDate
  4. Milrinone: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Milrinone: Drug information – UpToDate
  5. Manaker, A. (2021). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Use of vasopressors and inotropes – UpToDate
  6. Roflumilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Roflumilast: Drug information – UpToDate
  7. Apremilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Apremilast: Drug information – UpToDate
  8. Crisaborole: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Crisaborole: Drug information – UpToDate
  9. Sildenafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from Sildenafil: Drug information – UpToDate
  10. Tadalafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Tadalafil: Drug information – UpToDate
  11. Vardenafil: Drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Vardenafil: Drug information – UpToDate
  12. Avanafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Avanafil: Drug information – UpToDate
  13. Theophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Theophylline: Drug information – UpToDate
  14. Aminophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Aminophylline: Drug information – UpToDate
  15. Padda, I. S., Tripp, J. (2020). Phosphodiesterase inhibitors. StatPearls. Retrieved September 30, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559276/
  16. Boswell-Smith, V., Spina, D., Page, C. P. (2006). Phosphodiesterase inhibitors. British Journal of Pharmacology 147(Suppl 1):252–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760738/
  17. Giuliano, F., et al. (2012). The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. European Urology 63:506–516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163/

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