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Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa son un grupo de medicamentos que actúan inhibiendo las enzimas fosfodiesterasas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tienen varios mecanismos de acción según el subtipo de la fosfodiesterasa diana, pero su acción principal es aumentar la cantidad de AMPc o GMPc intracelular, lo que a su vez produce efectos fisiológicos como la reducción de la inflamación, la promoción de la relajación del músculo liso y la vasodilatación. Los inhibidores de la fosfodiesterasa están indicados en una amplia variedad de afecciones médicas, como la claudicación intermitente, insuficiencia cardíaca descompensada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, dermatitis atópica, disfunción eréctil, hipertensión arterial pulmonar e hiperplasia prostática benigna. Las contraindicaciones, los efectos adversos y las precauciones dependen de la categoría y del medicamento.

Última actualización: Abr 21, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Enzimas fosfodiesterasas

  • Fosfodiesterasa:
    • Rompe los enlaces fosfodiéster
    • Degrada los segundos mensajeros, AMPc y GMPc
    • Regula las vías de transducción de señales
  • Funciones comunes:
    • Vasoconstricción
    • Contracción del músculo liso
    • Efectos inflamatorios

Mecanismo general de acción

Los mecanismos generales de acción de los inhibidores de la fosfodiesterasa son:

  • Inhibición de la fosfodiesterasa → ↑ niveles de AMPc y GMPc
  • Efecto: vasodilatación y relajación del músculo liso en:
    • Corazón
    • Vasculatura
    • Pulmones
    • Genitales

Clasificación

Los inhibidores de la fosfodiesterasa se clasifican según los subtipos afectados:

  • Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 3
    • Cilostazol
    • Dipiridamol
    • Milrinona
  • Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 4
    • Roflumilast
    • Apremilast
    • Crisaborola
  • Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5
    • Sildenafilo
    • Tadalafilo
    • Avanafilo
    • Vardenafilo
  • Inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa
    • Teofilina
    • Pentoxifilina

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-3

Medicamentos de esta clase

  • Cilostazol
  • Dipiridamol
  • Milrinona

Mecanismo de acción

  • La inhibición de la enzima fosfodiesterasa 3 puede causar los siguientes efectos:
    • Corazón: ↑ AMPc → entrada de Ca → ↑ cronotropía, isotropía y dromotropía cardíaca
    • Vasculatura:
      • ↑ AMPc → inhibición de la quinasa de cadena ligera de miosina → vasodilatación
      • También ↓ proliferación celular del músculo liso vascular
    • Plaquetas: ↑ AMPc → ↓ agregación plaquetaria
  • Sitios de acción de los medicamentos:
    • Cilostazol y dipiridamol: vasos y plaquetas
    • Milrinona: células vasculares y cardíacas
El mecanismo de acción de la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa-3 (pde3)

Mecanismo de acción de la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa-3 (PDE3):
Al bloquear el efecto de la PDE3, la milrinona aumenta la concentración de AMPc en las células cardíacas. Esto da como resultado una mayor fuerza de contracción (inotropía).

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3:

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3
Medicamento Vías de administración Distribución Metabolismo Excreción
Cilostazol Oral Alta unión a proteínas
  • Hepático
  • Citocromo P450
Principalmente en la orina
Dipiridamol
  • Oral
  • Intravenosa
  • Hepático
  • Glucuronidación
Heces
Milrinona Intravenosa (infusión continua) La mayoría no se metaboliza Orina

Indicaciones

  • Cilostazol:
    • Claudicación intermitente (reduce los síntomas)
    • Prevención secundaria del accidente cerebrovascular:
      • Ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés)
      • Accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico
    • Agente alternativo en la intervención coronaria percutánea (si el paciente es alérgico a la aspirina o al clopidogrel)
  • Dipiridamol:
    • Complemento de la warfarina en pacientes con reemplazos de válvulas cardíacas
    • Complemento de la aspirina en pacientes para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular. Si algún paciente tiene un accidente cerebrovascular mientras toma aspirina, se le puede agregar dipiridamol.
    • Prueba de estrés farmacológico (agente de diagnóstico)
  • Milrinona: soporte cardíaco para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y ↓ gasto cardíaco
    • ↓ Incidencia de disritmias en comparación con la dobutamina
    • El uso puede estar limitado por la hipotensión (debido al efecto de vasodilatación)

Efectos secundarios

Cilostazol:

  • SNC:
    • Cefalea
    • Mareo
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Diarrea y heces anormales
  • Cardiovasculares:
    • Palpitaciones
    • Taquicardia
    • Edema periférico
    • Hipotensión

Dipiridamol:

  • Riesgo de sangrado
  • Angina de pecho
  • Mareo
  • Cefalea
  • Insuficiencia hepática

Milrinona:

  • Arritmias ventriculares
  • Arritmia supraventricular
  • Hipotensión
  • Cefalea

Contraindicaciones

  • Cilostazol: insuficiencia cardíaca
  • Milrinona:
    • Hipertensión pulmonar grave → puede empeorar el desajuste de ventilación/perfusión
    • Insuficiencia renal grave

Interacciones medicamentosas

El cilostazol y el dipiridamol se asocian con un ↑ en el riesgo de hemorragia cuando se utilizan con:

  • Agentes antiplaquetarios
  • Anticoagulantes
  • Agentes trombolíticos

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4

Medicamentos de esta clase

  • Roflumilast
  • Apremilast
  • Crisaborola

Mecanismo de acción

La inhibición de las enzimas fosfodiesterasa 4 conducen a un ↑ AMPc intracelular en las células inmunitarias y/o pulmonares:

  • Efecto antiinflamatorio:
    • Supresión de la liberación de citoquinas
    • Regulan los mediadores inflamatorios (e.g., óxido nítrico, interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa)
  • ↓ Proliferación de células musculares lisas y remodelación pulmonar

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4:

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4
Medicamento Vías de administración Distribución Metabolismo Excreción
Roflumilast Oral Alta unión a proteínas
  • Hepático
  • Sistema del citocromo P450
Orina
Apremilast Oral 68% de unión a proteínas
  • Hepático
  • Sistema del citocromo P450
Orina y heces
Crisaborola Tópica Alta unión a proteínas Hepático Orina

Indicaciones

  • Roflumilast:
    • Prevención de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
    • No se utiliza para el broncoespasmo agudo
  • Apremilast:
    • Úlceras orales por enfermedad de Behçet
    • Psoriasis moderada a severa
    • Artritis psoriásica
  • Crisaborola: tratamiento tópico para la dermatitis atópica

Efectos secundarios

Roflumilast y apremilast:

  • Neurosiquiátricos:
    • Depresión
    • Cefalea
    • Mareo
    • Insomnio
    • Ideación suicida
  • Metabólicos: pérdida de peso
  • Gastrointestinales:
    • Diarrea
    • Náuseas
  • Respiratorios: infección del tracto respiratorio superior

Crisaborola:

  • Urticaria
  • Dermatitis alérgica de contacto

Contraindicaciones

Roflumilast:

  • Broncoespasmo agudo
  • Insuficiencia hepática (moderada a grave)
  • Se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión

Apremilast:

  • Falta de datos sobre el uso en el embarazo y la lactancia
  • Utilizar con precaución en pacientes con depresión

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5

Medicamentos de esta clase

  • Sildenafilo
  • Tadalafilo
  • Avanafilo
  • Vardenafilo

Mecanismo de acción

Disfunción eréctil:

  • Erección en los hombres:
    • Iniciada por la liberación de NO en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual
    • El NO activa la guanilato ciclasa → ↑ GMPc → relajación del músculo liso
    • ↑ Flujo de sangre en el cuerpo cavernoso → erección
  • Inhibidores de la fosfodiesterasa 5:
    • ↑ Efecto del NO: inhibe la fosfodiesterasa 5
    • Previene la degradación de GMPc en el cuerpo cavernoso → ↑ GMPc

Hipertensión arterial pulmonar:

  • La fosfodiesterasa 5 degrada el GMPc en el músculo liso de la vasculatura pulmonar.
  • Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 previenen la degradación de GMPc→ ↑ GMPc → ↑ relajación y vasodilatación en la vasculatura pulmonar

Hiperplasia prostática benigna (HBP):

  • Inhibición de la fosfodiesterasa 5 → ↓ proliferación de células endoteliales y del músculo liso
  • Efectos adicionales:
    • ↑ Efecto del NO → ↑ relajación del músculo liso
    • ↓ Actividad nerviosa aferente

Farmacocinética

  • Vía de administración:
    • Oral:
      • Deben ingerirse con el estómago vacío
      • Las comidas altas en grasas pueden retrasar la absorción.
    • El sildenafilo se puede administrar por vía intravenosa.
  • Distribución: alta unión a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Sistema del citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9)
    • La mayoría tienen metabolitos activos.
  • Excreción: principalmente fecal

Indicaciones

  • Disfunción eréctil:
    • Se pueden utilizar como terapia inicial
    • ↑ Número y duración de las erecciones
    • Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 funcionan solo en presencia de estimulación sexual.
  • Hipertensión arterial pulmonar:
    • Pueden estar indicados para:
      • Hipertensión arterial pulmonar no vasorreactiva
      • Hipertensión arterial pulmonar vasoreactiva y tratamiento fallido con bloqueadores de los canales de calcio
    • A menudo se utilizan en combinación con otra clase de medicamentos, como un antagonista del receptor de la endotelina
  • HPB:
    • Buena opción para hombres con disfunción eréctil concurrente
    • Pueden mejorar los síntomas
  • Otras indicaciones:
    • Edema pulmonar de las alturas
    • Fenómeno de Raynaud

Efectos secundarios

  • SNC:
    • Cefalea
    • Parestesia
    • Mareo
    • Insomnio
    • Alteraciones visuales (sildenafilo: visión azulada)
  • Respiratorios:
    • Congestión nasal
    • Rinitis
  • Cardiovasculares:
    • Enrojecimiento
    • Hipotensión
    • Síncope
    • Taquicardia
  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Dispepsia
  • Musculoesqueléticos:
    • Mialgia
    • Dolor de espalda
  • Genitourinario: priapismo

Precauciones

Se debe tener precaución en pacientes que pueden estar predispuestos al priapismo:

  • Enfermedad de células falciformes
  • Mieloma múltiple
  • Leucemia

Interacciones medicamentosas

Mayor riesgo de hipotensión asociados con:

  • Alcohol etílico
  • Bloqueadores alfa-1
  • Nitratos (contraindicación)
  • Nitroprusiato

Inhibidores No Selectivos de la Fosfodiesterasa

Medicamentos de esta clase

  • Teofilina
  • Pentoxifilina

Mecanismo de acción

Teofilina:

  • Inhibición de la fosfodiesterasa 3 y la fosfodiesterasa 4: ↑ AMPc → relajación del músculo liso pulmonar → broncodilatación
  • Adicionalmente:
    • Suprimen la respuesta de las vías aéreas a los estímulos
    • ↑ Captación de calcio a través de canales mediados por adenosina → ↑ contracción del músculo diafragmático

Pentoxifilina:

  • ↑ AMPc → vasodilatación
  • ↑ ATP y AMPc en los eritrocitos → ↑ flexibilidad de los eritrocitos
  • ↑ Fibrinólisis
  • ↓ Síntesis de tromboxano
  • Efectos:
    • ↓ Agregación de los eritrocitos
    • ↓ Viscosidad de la sangre
    • ↑ Flujo sanguíneo

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa:

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa
Medicamento Vías de administración Metabolismo Excreción
Teofilina
  • Oral
  • Intravenosa
  • Hepático
  • Sistema del citocromo P450
  • Metabolitos activos
Orina
Pentoxifilina Oral
  • Hepático
  • Extenso metabolismo de 1er paso
  • Metabolitos activos
Principalmente en la orina

Indicaciones

Teofilina:

  • EPOC y asma
  • Se utiliza para la terapia aguda y crónica
  • Su uso ahora es controvertido; no es el medicamento de preferencia
  • Reversión de las reacciones inducidas por el dipiridamol (e.g., durante la prueba de esfuerzo cardíaco)

Pentoxifilina:

  • Claudicación intermitente
  • Mejora los síntomas
  • Terapia no definitiva
  • Hepatitis alcohólica grave (cuando los corticoides están contraindicados)

Efectos secundarios

Teofilina:

  • Arritmias cardíacas
  • SNC:
    • Cefalea
    • Hiperactividad en niños
    • Inquietud e insomnio
    • Convulsiones y estatus epiléptico
    • Temblores
  • Gastrointestinales:
    • Reflujo gastroesofágico
    • Náuseas y vómitos

Pentoxifilina:

  • Náuseas
  • Vómitos

Contraindicaciones y precauciones

Las siguientes son contraindicaciones y precauciones para la teofilina.

  • Contraindicación: alergia a productos derivados del maíz (vía intravenosa)
  • Utilizar con precaución en:
    • Enfermedad arterial coronaria
    • Insuficiencia renal
    • Deterioro hepático
    • Hipertiroidismo
    • Epilepsia
    • Ancianos

Interacciones medicamentosas

  • Teofilina:
    • ↓ Concentración sérica de los derivados de teofilina:
      • Carbamazepina
      • Macrólidos
    • ↑ Concentración sérica de los derivados de teofilina:
      • Fluconazol
      • Isoniazida
      • Quinolonas
      • Verapamilo
      • Alopurinol
      • Agentes antitiroideos
    • ↓ Efecto broncodilatador: betabloqueadores
  • Pentoxifilina: ↑ riesgo de hemorragia:
    • Anticoagulantes
    • AINE
    • Agentes antiplaquetarios

Referencias

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  2. Hopkins, W., Rubin, L. (2021). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: pulmonary hypertension-specific therapy. UpToDate. Retrieved October 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy
  3. Cilostazol: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Cilostazol: Drug information – UpToDate
  4. Milrinone: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Milrinone: Drug information – UpToDate
  5. Manaker, A. (2021). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Use of vasopressors and inotropes – UpToDate
  6. Roflumilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Roflumilast: Drug information – UpToDate
  7. Apremilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Apremilast: Drug information – UpToDate
  8. Crisaborole: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Crisaborole: Drug information – UpToDate
  9. Sildenafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from Sildenafil: Drug information – UpToDate
  10. Tadalafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Tadalafil: Drug information – UpToDate
  11. Vardenafil: Drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Vardenafil: Drug information – UpToDate
  12. Avanafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Avanafil: Drug information – UpToDate
  13. Theophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Theophylline: Drug information – UpToDate
  14. Aminophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Aminophylline: Drug information – UpToDate
  15. Padda, I. S., Tripp, J. (2020). Phosphodiesterase inhibitors. StatPearls. Retrieved September 30, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559276/
  16. Boswell-Smith, V., Spina, D., Page, C. P. (2006). Phosphodiesterase inhibitors. British Journal of Pharmacology 147(Suppl 1):252–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760738/
  17. Giuliano, F., et al. (2012). The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. European Urology 63:506–516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163/

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