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Imunoterapia no Cancro

A imunoterapia contra neoplasias é uma terapêutica médica de rápido avanço, que aproveita o sistema imunológico para conter ou eliminar as células cancerígenas. Atualmente, as imunoterapias têm sido incorporadas aos regimes de tratamento estabelecidos para diferentes tipos de neoplasias. Existem várias abordagens terapêuticas, incluindo o uso de citocinas, vacinas, vírus oncolíticos, manipulação de células T ou imunoterapia celular adotiva, ou anticorpos contra moléculas do checkpoint imunológico. Estas terapêuticas oferecem novas opções em neoplasias avançadas, incluindo no melanoma, no carcinoma de células renais, no adenocarcinoma da próstata, na neoplasia do pulmão, no carcinoma urotelial, no linfoma de Hodgkin e na LLA de células B refratária. Por envolverem o sistema imunológico, estes agentes apresentam efeitos adversos e toxicidades graves e potencialmente fulminantes.

Última atualização: 14 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Imunologia Tumoral

Sistema imunológico

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas, e os seus componentes estão interconectados pelo sangue e pela circulação linfática.

As 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

  • A imunidade inata (que é inespecífica) envolve:
    • Células dendríticas
    • Células natural killer (NK, pela sigla em inglês)
    • Macrófagos
    • Neutrófilos
    • Eosinófilos
    • Basófilos
    • Mastócitos
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento de antigénios específicos):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa das células/tecidos envolvendo as células T (que incluem células T auxiliares CD4+ e células T citotóxicas CD8+)
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (“humor”) envolvendo células B e imunoglobulinas

Reconhecimento tumoral

Ocorrem por dia mais de 20.000 eventos que danificam o DNA, os quais são reparados por vias específicas, não causando nenhum efeito duradouro.

  • As células não reparadas têm o potencial de possuirem alterações malignas.
  • Podem ocorrer mais de 11.000 mutações genómicas e podem ser expressos muitos outros antigénios novos.
    • Antigénios associados a tumores (TAAs, pela sigla em inglês): proteínas que podem ser expressas em células tumorais ou normais, às quais o sistema imunológico é tolerante. Estes antigénios podem incluir:
      • Produtos de proto-oncogenes mutados e de genes supressores tumorais (e.g., mutações p53)
      • Oncogenes superexpressos (e.g., HER2/Neu)
      • Proteínas não-oncogénicas superexpressas ou expressas de forma aberrante (e.g., gp100 no melanoma)
      • Antigénios tumorais produzidos por vírus oncogénicos
      • Antigénios oncofetais (substâncias produzidas por tumores e pelos tecidos fetais)
      • Glicolípidos e glicoproteínas alterados
      • Antigénios de diferenciação específicos do tipo de célula (e.g., antigénio específico da próstata)
    • Antigénios específicos de tumor (TSAs, pela sigla em inglês): restritos a células cancerígenas (não encontrados em células saudáveis)
  • Os linfócitos T conseguem distinguir antigénios próprios de não próprios (vigilância imunológica).
    • Esta resposta requer sinais coestimulatórios adicionais:
      • (1) O recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) reconhece o seu antigénio associado, conforme apresentado pela célula apresentadora de antigénio (e.g., célula dendrítica).
      • (2) Coestimulação: melhor caracterizada pela proteína B7 (CD80/86) na célula apresentadora de antigénio, que interage com o CD28 da célula T
    • Esta combinação do recetor CD28-B7, ou “sinapse imunológica”, estimula as células T.
    • São possíveis outras combinações recetor-ligante entre células T ativadas e outras células.
  • Regulação da resposta:
    • A estimulação da resposta ocorre através das ações de moléculas agonistas (e.g., OX40).
    • As células T reguladoras (Tregs) balanceiam a resposta das células T.
    • A inibição do sinal coestimulatório (e, portanto, a redução da atividade das células T) é realizada através de moléculas de checkpoint imunológico (IC, pela sigla em inglês), tais como:
      • Morte celular programada-1 (PD-1, pela sigla em inglês)
      • Proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4, pela sigla em inglês)
    • A remoção desta inibição (imunoterapia de bloqueio de checkpoint) aumenta a resposta imune contra o tumor.
O modelo de 2 sinais de dependência de células t na coestimulação

Modelo de 2 sinais representativos da dependência da coestimulação pelas células T:
Quando tanto o sinal 1 (recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) liga-se ao antigénio associado, apresentado pela molécula do MHC na célula apresentadora de antigénio) como o sinal 2 (interação da molécula coestimuladora entre a célula apresentadora de antigénio e a célula T) estão presentes, a célula T madura é totalmente ativada.
A mancha laranja indica a ligação adequada entre o antigénio e o TCR.

Image by Lecturio.

Imunoedição no cancro

A imunoedição é um processo que consiste na supressão imunológica do tumor, mas pode levar à progressão do mesmo. A imunoedição ocorre em 3 fases principais:

  • Eliminação:
    • Dano inicial e destruição das células tumorais pela imunidade inata e adaptativa
    • A conclusão desta fase significa que não existe crescimento do cancro.
  • Equilíbrio:
    • Ocorre quando as células tumorais sobrevivem à tentativa inicial de eliminação
    • Estas células não são capazes de progredir, mantendo-se em estado de dormência pelo sistema imune adaptativo.
    • Nesta fase, a imunogenicidade do tumor é editada, sendo que as células T continuam a atacar seletivamente as células tumorais altamente imunogénicas.
    • Este ataque deixa espaço a que outras células com menos imunogenicidade desenvolvam, potencialmente, resistência à resposta imune.
  • Escape:
    • Com mecanismos imunológicos constantes a manter as células tumorais instáveis em equilíbrio, podem surgir variantes das células tumorais.
    • Estas células neoplásicas podem expressar menos antigénio nas suas superfícies ou perder a sua expressão de MHC classe I.
    • As variantes também podem proteger-se do ataque de células T através da expressão de moléculas IC nas suas superfícies, tal como são expressas nas células normais.
    • A criação de um estado imunossupressor no microambiente é outra forma de crescer sem interferência imunológica.
Carcinogênese por evasão imune

Carcinogénese por evasão imune:
Quando as células tumorais se transformam a partir de células normais, os sistemas imunológicos inato e adaptativo detetam e eliminam as células transformadas, antes mesmo que a doença seja clinicamente aparente (eliminação). O processo entra em equilíbrio, porque as variantes de células tumorais podem não ser completamente eliminadas. No entanto, o sistema imunológico tenta controlar o crescimento de células tumorais exercendo pressão seletiva sobre as células tumorais altamente imunogénicas. A imunogenicidade das células tumorais é editada, deixando-as crescer e escapar à imunovigilância célular pela imunogenicidade reduzida, o que leva à progressão para a fase de escape, onde as células menos imunogénicas crescem progressivamente e se tornam num cancro clinicamente aparente.

Image by Lecturio.

Imunoterapia no cancro

A imunoterapia contra o cancro estimula o sistema imunológico a responder a uma malignidade, ativando diferentes aspetos do sistema imunológico para atacar as células cancerígenas.

  • O sistema imunológico é manipulado através do:
    • Fortalecimento das respostas imunes do hospedeiro contra tumores
    • Fornecimento de componentes modificados do sistema imunológico
    • Contrariando os sinais produzidos pelas células neoplásicas que suprimem as respostas imunes
  • Objetivos da imunoterapia:
    • Usar a especificidade e a memória de longo prazo da resposta imune adaptativa.
    • Alcançar uma regressão tumoral durável.
    • Curar a doença.
    • Melhorar a sobrevida global.
  • Opções terapêuticas:
    • Alguns agentes atuam em diferentes componentes do sistema imunológico:
      • Citocinas
      • Células T e outros tipos de células
      • Moléculas de checkpoint
    • Outros agentes usam a resposta produzida por vírus ou bactérias no sistema imunológico.

Terapêutica

Citocinas e vacinas

  • Interleucina-2 (IL-2)
    • Tem efeitos pleiotrópicos em células T citotóxicas e Tregs
    • Doses altas:
      • Promovem a atividade de células T efetoras CD8+ e de células natural killer (NK)
      • Promovem a diferenciação de células CD4+ em subclasses T helper tipo 1 (Th1) e Th2
    • Doses baixas:
      • ↑ Expansão de Tregs
      • Inibe a formação de células Th17 envolvidas na autoimunidade
    • Usada no melanoma e no carcinoma de células renais (CCR)
  • Interferão alfa-2b (IFN⍺-2b):
    • Melhora os efeitos mediados por Th1
    • Efeitos citolíticos e antiproliferativos
    • Usado como tratamento adjuvante no melanoma de alto risco
  • Lenalidomida e pomalidomida:
    • Atividade imunomoduladora (↓ fator de necrose tumoral-⍺, ↑ células natural killer e IL-2) e antiangiogénica
    • Induz paragem do ciclo celular e morte → inibição do crescimento da célula tumoral
  • Vacinas (terapêuticas):
    • Sipuleucel-T (provenge):
      • Atualmente, terapia baseada em vacinas, aprovada para neoplasias da próstata avançadas (refratárias a hormonas e resistentes à castração)
      • Preparação de células dendríticas autólogas tendo como alvo a fosfatase ácida prostática (PAP, pela sigla em inglês)
      • As células mononucleares do sangue são obtidas através de leucaferese.
      • Isolam-se células apresentadoras de antigénio e posteriormente são ativadas in vitro pela PAP fundida com o fator estimulador de colónias de macrófagos granulocítico (GM-CSF, pela sigla em inglês).
      • A reinfusão do produto produz atividade de células T contra tumores que expressam PAP.
    • Bacille Calmette-Guérin (BCG, pela sigla em inglês)
      • Derivado de uma estirpe atenuada de Mycobacterium bovis
      • Aprovado para o tratamento intravesical da neoplasia da bexiga em estádio inicial
      • Ativa uma reação imune contra o tumor

Vírus oncolíticos

  • Classe emergente de terapêuticas contra o cancro usando vírus para infetar e destruir células tumorais
  • Os vírus são geneticamente modificados para lisar preferencialmente células cancerígenas e poupar as células normais.
  • Talimogene laherparepvec (T-VEC, pela sigla em inglês)
    • A 1ª imunoterapia oncolítica aprovada
    • Vírus herpes simplex geneticamente modificado, modificado para expressar GM-CSF
    • Usado no melanoma irressecável
    • Pode ser combinado com ICs

Imunoterapia celular adotiva

Estas terapias são desenvolvidas com base na manipulação das células do indivíduo através da expansão in vitro de células T tumor-específicas, que são reinfundidas através de um transplante autólogo.

Técnicas de manipulação de células T (e outros tipos de células imunes):

  • Células T com recetores de antigénio quiméricos (CAR, pela sigla em inglês):
    • As células T são equipadas com CAR, um recetor sintético que se liga às células neoplásicas.
    • Estas células T têm como alvo as proteínas das células B leucémicas.
    • Quando as células B malignas são reconhecidas, as células são destruídas através da libertação de citocinas, perforinas e granzimas.
    • Os efeitos adversos desta terapêutica incluem:
      • Síndrome de libertação marcada de citocinas (tempestade de citocinas)
      • Neurotoxicidade
  • Linfócitos infiltrantes tumorais (TILs, pela sigla em inglês):
    • A população celular de TILs é obtida diretamente do tumor ressecado.
    • A expansão das células é facilitada pela cocultura com IL-2.
    • Antes da infusão, o indivíduo afetado recebe quimioterapia ou radiação para reduzir as Tregs.
    • Quando reintroduzidos, os TILs (principalmente células CD8+) reconhecem e atacam os antigénios tumorais.
  • TCRs monoclonais de mobilização imunológica contra o cancro (ImmTACs, pela sigla em inglês):
    • Terapêutica com TCRs artificais
    • Em alguns casos, as células T podem não reconhecer as células tumorais ou não ser suficientemente ativadas ou expandidas.
    • Estas células T podem ser equipadas com um novo TCR para as direcionar a antigénios específicos da neoplasia.
    • Um exemplo é o medicamento experimental, tebentafusp, um TCR solúvel que tem como alvo a gp100, um antigénio do melanoma uveal.
  • Acopladores de células T biespecíficos (BiTEs, pela sigla em inglês):
    • Anticorpos biespecíficos (BsAbs, pela sigla em inglês) que recrutam células T para as células malignas
    • Têm como alvo o CD3 e antigénios específicos do tumor, levando à citotoxicidade das células T contra o tumor
    • Blinatumomab: BiTE aprovado
  • Terapia com células NK:
    • Ao contrário das células T, as células NK não são adaptadas a um antigénio específico.
    • As células NK podem ser aprimoradas com CARs para atingir efetivamente as células malignas.
Imunoterapia adaptativa celular

Imunoterapia adaptativa celular:
1) As células T são colhidas.
2) As células T são projetadas para expressarem recetores de antigénio quiméricos (CARs, pela sigla em inglês), seguidos de expansão in vitro.
3) Estas células são então infundidas no mesmo indivíduo. As mesmas entram em circulação, reconhecendo e destruindo as células malignas.
4) Segue-se a monitorização subsequente da resposta à doença.

Imagem: “CAR-Engineered T-Cell Adoptive Transfer” por Caron A. Jacobson and Jerome Ritz. Licença: Public Domain

Inibidores de checkpoint

  • PD-1:
    • Proteína transmembranar (molécula de checkpoint), em células T, que se liga:
      • Ligante de morte celular programada 1 (PD-L1, pela sigla em inglês): encontrado em vários tecidos, incluindo células tumorais
      • PD-L2: encontrado em células hematopoiéticas
    • Interação PD-1–PD-L1/2:
      • Inibe a apoptose de células tumorais e promove a exaustão de células T efetoras periféricas
      • Aumenta a conversão de células T-efetoras em Tregs
      • O bloqueio desta interação produz efeito terapêutico → ↑ Atividade das células T contra células tumorais
  • Inibidores da interação PD-1–PD-L1:
    • Anticorpos que inibem PD-1:
      • Pembrolizumab
      • Nivolumab
      • Dostarlimab
    • Anticorpos que inibem PD-L1:
      • Atezolizumab (1º inibidor de PD-L1 aprovado)
      • Durvalumab
      • Avelumab
  • CTLA-4:
    • Molécula de checkpoint com um papel importante na regulação negativa da resposta imune
    • Encontrado na superfície dos linfócitos T CD4+ e CD8+, onde possui alta afinidade pelos recetores coestimuladores CD80 e CD86, nas células apresentadoras de antigénios
    • ↓ Proliferação de células T e a produção de IL-2
    • A inibição leva ao aumento da resposta imune e à redução do tumor.
  • Anticorpos que inibem o CTLA-4: ipilimumab (1º anticorpo de checkpoint aprovado para uso)
  • Efeitos adversos notáveis de inibidores de checkpoint:
    • Síndrome de libertação de citocinas:
      • Semelhante à terapia com células T CAR
      • Manifesta-se com febre, associada ou não a disfunção de múltiplos órgãos
      • Corticosteroides ou outros imunomoduladores podem melhorar as manifestações tóxicas imunomediadas.
    • Fadiga
    • Reações relacionadas com a infusão
    • Toxicidade dermatológica
    • Infeções oportunistas
    • Colite
    • Toxicidades endócrinas (e.g., hipertiroidismo ou hipotiroidismo, insuficiência suprarrenal, diabetes mellitus)
    • Neutropenia, trombocitopenia
Inibidores de checkpoint imunológico

Inibidores do checkpoint imunológico:
Topo: As células apresentadoras de antigénios processam antigénios associados a tumores (TAAs, pela sigla em inglês) e complexam-nos em moléculas de MHC.
As células apresentadoras de antigénios migram para os gânglios linfáticos (em áreas dominadas por células T) e apresentam TAAs às células T virgens.
A ativação da célula T requer 2 sinais. O 1ª é mediado pela ligação do TAA a um recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês). O segundo sinal pode ser da ligação do CD28 da célula T ao coestimulador CD80/CD86, que ativa a célula T.
No entanto, quando o CTLA-4 da célula T interage com as mesmas moléculas CD80/CD86 das células apresentadoras de antigénio, o efeito é inibitório (anergia das células T ou ausência de ativação das células T).
Portanto, o CTLA-4 e o CD28 competem pela ligação às proteínas CD80/CD86. A ação bloqueadora anti-CTLA-4 do ipilimumab restaura a sinalização do pró-ativador CD28, resultando em respostas antitumorais de linfócitos T.
Parte inferior: Em tecidos periféricos, a célula T ativada pode ser desativada pela ligação de morte celular programada-1 (PD-1, pela sigla em inglês) da célula T ao ligante de morte celular programada 1 (PD-L1, pela sigla em inglês) (ou PD-L2) expresso nas células tumorais. A ação bloqueadora anti-PD-1 ou anti-PD-L1 por anticorpos monoclonais (e.g., nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) restaura a atividade antitumoral efetiva dos linfócitos T.

Imagem: “Figure 1 Effect of ICIs on T lymphocytes” por Franzin, R. et al. Licença: CC BY 4.0

Comparação das Terapêuticas

Comparação de agentes que melhoram o sistema imunológico (uso de citocinas, organismos para infetar células tumorais e manipulação de células imunes)
Grupo terapêutico Agentes Indicações
Citocinas imunoestimuladoras IL-2
  • Melanoma
  • CCR
IFNα-2b
  • Melanoma
  • Sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA
  • Linfoma folicular
  • Leucemia de células cabeludas
  • Verrugas genitais
Vacinas Sipuleucel-T Adenocarcinoma da próstata resistente à castração
Bacille Calmette-Guérin (BCG) Neoplasia da bexiga
Agentes imunomoduladores
  • Lenalidomida
  • Pomalidomida
Mieloma múltiplo
Vírus oncolíticos T-VEC Melanoma
Terapia com células T CAR Os agentes estão disponíveis no programa REMS da FDA (somente para uso autólogo).
  • Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
  • Linfoma folicular
  • Linfoma de grandes células B
  • Linfoma de células do manto
  • Mieloma múltiplo
BiTE (terapia direcionada ao CD3) Blinatumomab Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
SIDA: síndrome da imunodeficiência adquirida
FDA: Food and Drug Administration
IL-2: interleucina-2
IFNα-2b: interferão-alfa 2b
CCR: cancro de células renais
REMS: Risk Evaluation and Mitigation Strategy
T-VEC: talimogene laherparepvec
Comparação de inibidores de checkpoint imunológico
Grupo terapêutico Agentes Indicações
Anti-PD-1 Pembrolizumab
  • Cancro da mama
  • Cancro cutâneo de células escamosas
  • Cancro cervical
  • Cancro do endométrio
  • Cancro do esófago
  • Cancro gástrico
  • Cancro da cabeça e do pescoço
  • HCC
  • Linfoma de Hodgkin
  • Melanoma
  • Cancro de células de Merkel
  • MSI-H ou neoplasia dMMR
  • CCR
  • Cancro urotelial
Nivolumab
  • Cancro colorretal
  • Melanoma
  • Cancro do esófago
  • Cancro gástrico
  • Cancro da cabeça e do pescoço
  • Linfoma de Hodgkin
  • CHC
  • Mesotelioma
  • CCR
  • Cancro urotelial
Dostarlimab
  • Cancro do endométrio
  • Neoplasia dMMR (tumores sólidos)
Anti-PD-L1 Atezolizumab
  • CHC
  • Melanoma
  • CPNPC
  • CPPC
  • Cancro urotelial
Avelumab
  • Cancro de células de Merkel
  • CCR
  • Cancro urotelial
Durvalumab
  • CPNPC
  • CPPC
Anti–CTLA-4 Ipilimumab
  • Carcinoma colorretal
  • HCC
  • Mesotelioma pleural maligno
  • CPNPC
  • CCR
dMMR, pela sigla em inglês: défice da reparação de mismatch
CHC: carcinoma hepatocelular
MSI-H, pela sigla em inglês: instabilidade de microssatélites – alta
CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas células
CCR: cancro de células renais
CPPC: cancro do pulmão de pequenas células

Referências

  1. Chen, G., Bodogai, M., Tamehiro, N., Shen, C., Dou, J. (2018). Cancer immunotherapy: theory and application. Journal of Immunology Research 2018:7502161. https://doi.org/10.1155/2018/7502161
  2. Disis, M. (2014). Mechanism of action of immunotherapy. Seminars in Oncology 41(Suppl 5):S3-S13. 41. 10.1053/j.seminoncol.2014.09.004 
  3. Greenberg, P. (2021) Adoptive cell therapy: CAR T, TCR, TIL, NK. Cancer Research Institute. Retrieved January 8, 2022, from https://www.cancerresearch.org/en-us/immunotherapy/treatment-types/adoptive-cell-therapy#tcr
  4. Levinson, W., Chin-Hong P., Joyce E.A., Nussbaum J., Schwartz, B. (Eds.), (2022). Tumor immunity. Chapter 67 of Review of Medical Microbiology & Immunology: A Guide to Clinical Infectious Diseases, 17th ed. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3123&sectionid=262002060
  5. Oiseth S.J.,  Aziz M.S. (2017). Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. https://oaepublishstorage.blob.core.windows.net/82580177-5632-4585-bf24-c54aa1afe386/2275.pdf
  6. Postow, M. (2021) Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy. UpToDate. Retrieved January 9, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitor-immunotherapy
  7. Shoushtari,  A.N. (2021). Principles of cancer immunotherapy. UpToDate. Retrieved January 7, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/principles-of-cancer-immunotherapy
  8. Tian, Z., Liu, M., Zhang, Y., et al. (2021). Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. Journal of Hematology and Oncology 14:75. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01084-4
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