Imunoterapia no Cancro

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A imunoterapia contra neoplasias é uma terapêutica médica de rápido avanço, que aproveita o sistema imunológico para conter ou eliminar as células cancerígenas. Atualmente, as imunoterapias têm sido incorporadas aos regimes de tratamento estabelecidos para diferentes tipos de neoplasias. Existem várias abordagens terapêuticas, incluindo o uso de citocinas, vacinas, vírus oncolíticos, manipulação de células T ou imunoterapia celular adotiva, ou anticorpos contra moléculas do checkpoint imunológico. Estas terapêuticas oferecem novas opções em neoplasias avançadas, incluindo no melanoma, no carcinoma de células renais, no adenocarcinoma da próstata, na neoplasia do pulmão, no carcinoma urotelial, no linfoma de Hodgkin e na LLA de células B refratária. Por envolverem o sistema imunológico, estes agentes apresentam efeitos adversos e toxicidades graves e potencialmente fulminantes.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Imunologia Tumoral

Terapêutica

Comparação das Terapêuticas

Referências

Imunologia Tumoral

Sistema imunológico

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas, e os seus componentes estão interconectados pelo sangue e pela circulação linfática.

As 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

A imunidade inata (que é inespecífica) envolve:
- Células dendríticas
- Células natural killer (NK, pela sigla em inglês)
- Macrófagos
- Neutrófilos
- Eosinófilos
- Basófilos
- Mastócitos
Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento de antigénios específicos):
- Imunidade mediada por células: resposta adaptativa das células/tecidos envolvendo as células T (que incluem células T auxiliares CD4+ e células T citotóxicas CD8+)
- Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (“humor”) envolvendo células B e imunoglobulinas

Reconhecimento tumoral

Ocorrem por dia mais de 20.000 eventos que danificam o DNA, os quais são reparados por vias específicas, não causando nenhum efeito duradouro.

As células não reparadas têm o potencial de possuirem alterações malignas.
Podem ocorrer mais de 11.000 mutações genómicas e podem ser expressos muitos outros antigénios novos.
- Antigénios associados a tumores (TAAs, pela sigla em inglês): proteínas que podem ser expressas em células tumorais ou normais, às quais o sistema imunológico é tolerante. Estes antigénios podem incluir:
  - Produtos de proto-oncogenes mutados e de genes supressores tumorais (e.g., mutações p53)
  - Oncogenes superexpressos (e.g., HER2/Neu)
  - Proteínas não-oncogénicas superexpressas ou expressas de forma aberrante (e.g., gp100 no melanoma)
  - Antigénios tumorais produzidos por vírus oncogénicos
  - Antigénios oncofetais (substâncias produzidas por tumores e pelos tecidos fetais)
  - Glicolípidos e glicoproteínas alterados
  - Antigénios de diferenciação específicos do tipo de célula (e.g., antigénio específico da próstata)
- Antigénios específicos de tumor (TSAs, pela sigla em inglês): restritos a células cancerígenas (não encontrados em células saudáveis)
Os linfócitos T conseguem distinguir antigénios próprios de não próprios (vigilância imunológica).
- Esta resposta requer sinais coestimulatórios adicionais:
  - (1) O recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) reconhece o seu antigénio associado, conforme apresentado pela célula apresentadora de antigénio (e.g., célula dendrítica).
  - (2) Coestimulação: melhor caracterizada pela proteína B7 (CD80/86) na célula apresentadora de antigénio, que interage com o CD28 da célula T
- Esta combinação do recetor CD28-B7, ou “sinapse imunológica”, estimula as células T.
- São possíveis outras combinações recetor-ligante entre células T ativadas e outras células.
Regulação da resposta:
- A estimulação da resposta ocorre através das ações de moléculas agonistas (e.g., OX40).
- As células T reguladoras (Tregs) balanceiam a resposta das células T.
- A inibição do sinal coestimulatório (e, portanto, a redução da atividade das células T) é realizada através de moléculas de checkpoint imunológico (IC, pela sigla em inglês), tais como:
  - Morte celular programada-1 (PD-1, pela sigla em inglês)
  - Proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4, pela sigla em inglês)
- A remoção desta inibição (imunoterapia de bloqueio de checkpoint) aumenta a resposta imune contra o tumor.

O modelo de 2 sinais de dependência de células t na coestimulação — Modelo de 2 sinais representativos da dependência da coestimulação pelas células T:
Quando tanto o sinal 1 (recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) liga-se ao antigénio associado, apresentado pela molécula do MHC na célula apresentadora de antigénio) como o sinal 2 (interação da molécula coestimuladora entre a célula apresentadora de antigénio e a célula T) estão presentes, a célula T madura é totalmente ativada.
A mancha laranja indica a ligação adequada entre o antigénio e o TCR.
Image by Lecturio.

Imunoedição no cancro

A imunoedição é um processo que consiste na supressão imunológica do tumor, mas pode levar à progressão do mesmo. A imunoedição ocorre em 3 fases principais:

Eliminação:
- Dano inicial e destruição das células tumorais pela imunidade inata e adaptativa
- A conclusão desta fase significa que não existe crescimento do cancro.
Equilíbrio:
- Ocorre quando as células tumorais sobrevivem à tentativa inicial de eliminação
- Estas células não são capazes de progredir, mantendo-se em estado de dormência pelo sistema imune adaptativo.
- Nesta fase, a imunogenicidade do tumor é editada, sendo que as células T continuam a atacar seletivamente as células tumorais altamente imunogénicas.
- Este ataque deixa espaço a que outras células com menos imunogenicidade desenvolvam, potencialmente, resistência à resposta imune.
Escape:
- Com mecanismos imunológicos constantes a manter as células tumorais instáveis em equilíbrio, podem surgir variantes das células tumorais.
- Estas células neoplásicas podem expressar menos antigénio nas suas superfícies ou perder a sua expressão de MHC classe I.
- As variantes também podem proteger-se do ataque de células T através da expressão de moléculas IC nas suas superfícies, tal como são expressas nas células normais.
- A criação de um estado imunossupressor no microambiente é outra forma de crescer sem interferência imunológica.

Carcinogênese por evasão imune — Carcinogénese por evasão imune:
Quando as células tumorais se transformam a partir de células normais, os sistemas imunológicos inato e adaptativo detetam e eliminam as células transformadas, antes mesmo que a doença seja clinicamente aparente (eliminação). O processo entra em equilíbrio, porque as variantes de células tumorais podem não ser completamente eliminadas. No entanto, o sistema imunológico tenta controlar o crescimento de células tumorais exercendo pressão seletiva sobre as células tumorais altamente imunogénicas. A imunogenicidade das células tumorais é editada, deixando-as crescer e escapar à imunovigilância célular pela imunogenicidade reduzida, o que leva à progressão para a fase de escape, onde as células menos imunogénicas crescem progressivamente e se tornam num cancro clinicamente aparente.
Image by Lecturio.

A imunoterapia contra o cancro estimula o sistema imunológico a responder a uma malignidade, ativando diferentes aspetos do sistema imunológico para atacar as células cancerígenas.