Inmunoterapia Oncológica

Inmunología Tumoral

Sistema inmune

El sistema inmune brinda defensa (inmunidad) contra patógenos invasores que van desde virus hasta parásitos, y los componentes están interconectados por la circulación sanguínea y linfática.

Las 2 líneas de defensa (que se superponen):

• La inmunidad innata (que no es específica) implica:
  • Células dendríticas
  • Células asesinas naturales
  • Macrófagos
  • Neutrófilos
  • Eosinófilos
  • Basófilos
  • Mastocitos
• Inmunidad adaptativa (basada en el reconocimiento de antígenos específicos):
  • Inmunidad mediada por células: respuesta adaptativa en las células/tejidos que involucran a las células T (que incluyen células T colaboradoras CD4+ y células T citotóxicas CD8+)
  • Inmunidad humoral: respuesta adaptativa en los fluidos (“humor”) que involucra células B e inmunoglobulinas

Reconocimiento de tumores

Cada día ocurren más de 20 000 eventos que dañan el ADN, los cuales se reparan a través de vías específicas, por lo que no causan un efecto duradero.

• Las células no reparadas tienen el potencial de tener cambios malignos.
• Pueden ocurrir más de 11 000 mutaciones genómicas y es posible que se expresen muchos antígenos tumorales nuevos.
  • Antígenos asociados a tumores: proteínas que se pueden expresar en o sobre células tumorales o normales, a las que el sistema inmunitario es tolerante. Estos antígenos pueden incluir:
    • Productos de protooncogenes mutados y genes supresores de tumores (e.g., mutaciones de p53)
    • Oncogenes sobreexpresados (e.g., HER2/Neu)
    • Proteínas no oncogénicas sobreexpresadas o expresadas de manera aberrante (e.g., gp100 en melanoma)
    • Antígenos tumorales producidos por virus oncogénicos
    • Antígenos oncofetales (sustancias producidas por tumores y por tejidos fetales)
    • Glicolípidos y glicoproteínas alterados
    • Antígenos de diferenciación específicos de tipo celular (e.g., antígeno prostático específico)
  • Antígenos específicos de tumor: restringidos a células cancerosas (no se encuentran en células sanas)
• Los linfocitos T son capaces de distinguir los antígenos propios de los no propios (vigilancia inmunológica).
  • Esta respuesta requiere señales coestimuladoras adicionales:
    • (1) El receptor de células T reconoce su antígeno afín, tal como lo presenta la célula presentadora de antígeno (e.g., célula dendrítica).
    • (2) Coestimulación: mejor caracterizada por la proteína B7 (CD80/86) en la célula presentadora de antígeno que interactúa con el CD28 de la célula T
  • Esta combinación de receptor CD28 y ligando B7, o “sinapsis inmunológica”, estimula las células T.
  • Son posibles otras combinaciones de receptor-ligando entre las células T activadas y otras células.
• Regulación de la respuesta:
  • La estimulación de la respuesta es a través de las acciones de moléculas agonistas (e.g., OX40).
  • Las células T reguladoras (Tregs) amortiguan la respuesta de las células T.
  • La inhibición de la señal coestimuladora (y, por lo tanto, la reducción de la actividad de las células T) se realiza a través de moléculas de punto de control inmunitario, como:
    • Muerte celular programada-1 (PD-1)
    • Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4)
  • La eliminación de esta inhibición (inmunoterapia de bloqueo de puntos de control) mejora la respuesta inmunitaria contra el tumor.

Inmunoedición del cáncer

La inmunoedición es un proceso que consiste en la supresión inmunológica del tumor, pero puede conducir a la progresión del tumor. La inmunoedición ocurre en 3 fases principales:

• Eliminación:
  • El daño inicial y la destrucción de las células tumorales por la inmunidad innata y adaptativa
  • La finalización de la fase significa que no hay crecimiento del cáncer.
• Equilibrio:
  • Ocurre cuando las células tumorales sobreviven al intento de eliminación inicial
  • Estas células no pueden progresar, siendo mantenidas en un estado de latencia por el sistema inmune adaptativo.
  • En esta fase, se edita la inmunogenicidad del tumor, donde las células T continúan atacando selectivamente a las células tumorales altamente inmunogénicas.
  • Este ataque deja a otras células con menos inmunogenicidad para desarrollar potencialmente resistencia a la respuesta inmune.
• Escape:
  • Con mecanismos inmunitarios constantes que mantienen en equilibrio a las células tumorales inestables, pueden surgir variantes de células tumorales.
  • Estas células cancerosas pueden expresar menos antígenos en sus superficies o perder su expresión de del CMH de clase I.
  • Las variantes también pueden protegerse del ataque de las células T mediante la expresión de moléculas de punto de control en sus superficies, como las células normales.
  • La creación de un estado inmunosupresor en el microambiente es otra forma de crecer sin interferencia inmunológica.

Inmunoterapia contra el cáncer

La inmunoterapia contra el cáncer estimula el sistema inmunitario para que responda a una neoplasia maligna, activando diferentes aspectos del sistema inmunitario para atacar las células cancerosas.

• El sistema inmunológico es manipulado a través de:
  • Fortalecimiento de las respuestas inmunitarias del huésped contra los tumores.
  • Suministro de componentes modificados del sistema inmunitario
  • Contrarrestar las señales producidas por las células cancerosas que suprimen las respuestas inmunitarias
• Objetivos de la inmunoterapia:
  • Utilizar la especificidad y la memoria a largo plazo de la respuesta inmunitaria adaptativa.
  • Lograr una regresión tumoral duradera.
  • Curar la enfermedad.
  • Mejorar la supervivencia global.
• Opciones terapéuticas:
  • Algunos agentes actúan sobre diferentes componentes del sistema inmunitario:
    • Citoquinas
    • Células T y otros tipos de células
    • Moléculas de punto de control
  • Otros agentes utilizan la respuesta que producen virus o bacterias sobre el sistema inmunitario.

Terapéutica

Citoquinas y vacunas

• Interleucina-2 (IL-2)
  • Tiene efectos pleiotrópicos tanto en las células T citotóxicas como en las Tregs.
  • Altas dosis:
    • Promueven la actividad de las células T efectoras CD8+ y las células asesinas naturales
    • Promueven la diferenciación de las células CD4+ en las subclases T colaboradora tipo 1 (Th1) y colaboradora tipo 2
  • Dosis bajas:
    • ↑ Expansión de Tregs
    • Inhiben la formación de células Th17 implicadas en la autoinmunidad
  • Se utiliza para el melanoma y el carcinoma de células renales
• Interferón alfa-2b (IFN⍺-2b):
  • Mejora los efectos mediados por Th1
  • Efectos citolíticos y antiproliferativos
  • Utilizado como tratamiento adyuvante para el melanoma de alto riesgo
• Lenalidomida y pomalidomida:
  • Actividad inmunomoduladora (↓ factor de necrosis tumoral-⍺, ↑ células asesinas naturales e IL-2) y antiangiogénica
  • Inducen la detención del ciclo celular y muerte → inhiben el crecimiento tumoral
• Vacunas (terapéuticas):
  • Sipuleucel-T (provenge):
    • Actualmente, la terapia basada en vacunas aprobada para el cáncer de próstata avanzado (resistente a la castración y refractario a las hormonas)
    • Preparación de células dendríticas autólogas dirigida a la fosfatasa ácida prostática
    • Las células mononucleares sanguíneas se obtienen mediante leucoféresis.
    • Las células presentadoras de antígeno se aíslan y luego se activan in vitro mediante fosfatasa ácida prostática fusionada con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.
    • La reinfusión del producto produce actividad de células T contra tumores que expresan fosfatasa ácida prostática.
  • Bacilo de Calmette-Guérin (BCG)
    • Derivado de una cepa atenuada de Mycobacterium bovis
    • Aprobado para el tratamiento intravesical del cáncer de vejiga en estadio temprano
    • Activa una reacción inmune contra el tumor.

Virus oncolíticos

• Clase emergente de terapias contra el cáncer que utiliza virus para infectar y destruir células tumorales
• Los virus están modificados genéticamente para lisar preferentemente las células cancerosas y evitar las células normales.
• Talimogén laherparepvec
  • La 1ra inmunoterapia oncolítica aprobada
  • Virus del herpes simple modificado genéticamente, modificado para expresar factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
  • Utilizado en melanoma no resecable
  • Se puede combinar con moléculas de punto de control

Inmunoterapia adoptiva celular

Estas terapias se desarrollan con base en la manipulación de las células del individuo a través de la replicación in vitro de células T específicas del tumor, que se reinfunden mediante trasplante autólogo.

Técnicas de manipulación de células T (y otros tipos de células inmunitarias):

• Células T del receptor de antígeno quimérico:
  • Las células T están equipadas con el receptor de antígeno quimérico, un receptor sintético que se une a las células cancerosas.
  • Estas células T se dirigen a las proteínas de las células B leucémicas.
  • Cuando se reconocen las células B malignas, las células se destruyen mediante la liberación de citoquinas, perforina y granzimas.
  • Los efectos secundarios de la terapia incluyen:
    • Síndrome de liberación marcada de citoquinas (tormenta de citoquinas)
    • Neurotoxicidad
• Linfocitos infiltrantes de tumores:
  • La población celular de linfocitos infiltrantes de tumores se obtiene directamente del tumor resecado.
  • La replicación de las células se ve facilitada por el cocultivo con IL-2.
  • Antes de la infusión, el individuo afectado recibe quimioterapia o radiación para reducir las Treg.
  • Cuando se reintroducen, los linfocitos infiltrantes de tumores (principalmente células CD8+) reconocen y atacan los antígenos tumorales.
• Receptor de células T monoclonales inmunomovilizadores contra el cáncer:
  • Terapia con receptores de células T diseñada
  • En algunos casos, es posible que las células T no reconozcan las células tumorales o no se activen o repliquen lo suficiente.
  • Estas células T pueden equiparse con un nuevo receptor para atacar antígenos de cáncer específicos.
  • Un ejemplo es el medicamento en investigación, tebentafusp, un receptor de células T soluble que se dirige a gp100, un antígeno de melanoma uveal.
• Enganchadores biespecíficos de células T:
  • Anticuerpos biespecíficos que reclutan células T para las células malignas
  • Objetivo CD3 y antígenos específicos del tumor, lo que en última instancia conduce a la citotoxicidad de las células T contra el tumor
  • Blinatumomab: enganchador bioespecífico de células T aprobado
• Terapia de células asesinas naturales:
  • A diferencia de las células T, las células asesinas naturales no se adaptan a un antígeno específico.
  • Las células asesinas naturales se pueden mejorar con el receptor de antígeno quimérico para atacar eficazmente las células malignas.

Inhibidores de puntos de control

• PD-1:
  • Una proteína transmembrana (molécula de punto de control) en las células T que se une a:
    • Ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1): se encuentra en múltiples tejidos, incluidas las células tumorales
    • PD-L2: se encuentra en las células hematopoyéticas
  • Interacción PD-1–PD-L1/2:
    • Inhibe la apoptosis de las células tumorales y promueve el agotamiento de las células T efectoras periféricas
    • Aumenta la conversión de células T efectoras a Tregs
    • El bloqueo de esta interacción produce un efecto terapéutico → ↑ actividad de las células T contra las células tumorales
• Inhibidores de la interacción PD-1-PD-L1:
  • Anticuerpos que inhiben PD-1:
    • Pembrolizumab
    • Nivolumab
    • Dostarlimab
  • Anticuerpos que inhiben PD-L1:
    • Atezolizumab (1er inhibidor de PD-L1 aprobado)
    • Durvalumab
    • Avelumab
• CTLA-4:
  • Molécula de punto de control con un papel importante en la regulación inhibitoria de la respuesta inmunitaria
  • Se encuentra en la superficie de los linfocitos T CD4+ y CD8+, donde tiene una alta afinidad por los receptores coestimuladores CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenos.
  • ↓ proliferación de células T y producción de IL-2
  • La inhibición conduce a una mayor respuesta inmunitaria y reducción del tumor.
• Anticuerpos que inhiben CTLA–4: ipilimumab (1er anticuerpo de punto de control aprobado para su uso)
• Efectos secundarios importantes de los inhibidores de puntos de control:
  • Síndrome de liberación de citoquinas:
    • Similar a la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico
    • Se manifiesta con fiebre con o sin disfunción multiorgánica
    • Los corticosteroides u otros inmunomoduladores pueden mejorar las manifestaciones tóxicas inmunomediadas.
  • Fatiga
  • Reacciones relacionadas con la perfusión
  • Toxicidad dermatológica
  • Infecciones oportunistas
  • Colitis
  • Toxicidades endocrinas (e.g., hipertiroidismo o hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus)
  • Neutropenia, trombocitopenia

Comparación de Terapéutica