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Hormonas Gonadais

As hormonas gonadais são produzidas pelas gónadas humanas: testículos e ovários. As principais hormonas produzidas incluem os androgénios, os estrogénios e a progesterona. A testosterona é o principal androgénio e desempenha um papel fulcral no desenvolvimento dos caracteres sexuais primários e secundários no homem, bem como na espermatogénese. O estradiol e a progesterona são as principais hormonas femininas, sendo responsáveis pelo desenvolvimento dos ovócitos, do ciclo menstrual e das mamas. As hormonas gonadais fazem parte do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) e são reguladas pelas hormonas hipofisárias: hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH). Por sua vez, a FSH e a LH são ambas reguladas pela hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) segregada no hipotálamo.

Última atualização: 2 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Hormonas Gonadais:

As hormonas gonadais são produzidas pelas gónadas humanas: testículos e ovários. Estas hormonas incluem:

  • Androgénios, incluindo a testosterona.
  • Estrogénios
  • Progestinas

Terminologia de género:

Reconhecendo a complexidade e a natureza delicada em torno da terminologia de género, para os propósitos deste documento:

  • Os autores reconhecem que existe um espectro (e não uma divisão binária) de identidades de género, órgãos sexuais e caracteres sexuais secundários.
  • “Feminino” será utilizado para descrever:
    • Hormonas estrogénicas
    • Indivíduos com ovários que produzem maiores quantidades de estrogénios do que de androgénios
  • “Masculino” será utilizado para descrever:
    • Hormonas androgénicas
    • Indivíduos com testículos que produzem maiores quantidades de androgénios do que de estrogénios

Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG)

As hormonas secretadas pelas gónadas são estimuladas pelo eixo hipotálamo-hipófise-testiculo (HHT) nos homens e pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO) nas mulheres, ajudando na regulação destes mesmos eixos.

  • Hipotálamo:
    • Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
    • A hormona libertadora de gonadotrofinas é segregada pelos núcleos pré-óticos (principais) e supraóticos.
  • Hipófise:
    • A hormona libertadora de gonadotrofinas estimula as células gonadotróficas a segregar a hormona folículo-estimulante (FSH) e a hormona luteinizante (LH).
    • FSH: estimula o desenvolvimento dos gâmetas
    • LH: estimula a produção de androgénios em ambos os sexos
  • Gónadas:
    • Produzem todas as hormonas gonadais:
      • Testosterona
      • Estradiol
      • Progesterona
    • O pico de LH desencadeia a ovulação nas mulheres.
  • Produção de GnRH e FSH/LH é regulada por:
    • Hormonas produzidas a nível das gónadas
    • Stress (sobretudo desnutrição crónica e exercício físico excessivo)

Via da síntese hormonal sexual

Todas as hormonas gonadais são produzidas a partir do colesterol através de uma série de passos enzimáticos. Os passos da via metabólica das hormonas sexuais incluem:

  • Colesterol →
  • Pregnenolona →
  • Progesterona →
  • 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) →
  • Androstenediona, que pode ser convertida em →
  • Testosterona ou estrona (E1), ambas podem ser convertidas em →
  • Estradiol (E2)
Overview of the steroidogenesis pathways

Visão geral das vias de esteroidogénese
HSD: hidroxiesteroide desidrogenase

Imagem por Lecturio.

Transporte das hormonas gonadais na circulação sanguínea

As hormonas gonadais são lipofílicas, assim, devem estar ligadas a proteínas para circularem no sangue. Geralmente, estão ligadas a:

  • Globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG): cerca de 38%-44%
  • Outras proteínas (principalmente albumina e globulina de ligação aos corticosteróides): cerca de 54%-60%
  • Hormona livre (a única forma ativa biologicamente): cerca de 2%.

Recetores hormonais gonadais

  • As hormonas podem atravessar livremente as membranas celulares para estabelecerem ligação aos recetores intracelulares.
  • Uma vez ligadas aos recetores → translocação para o núcleo
  • O complexo hormona-recetor pode ligar-se ao DNA e afetar assim a expressão genética.
Diagrama que retrata os efeitos das hormonas gonadais

Diagrama dos efeitos celulares das hormonas gonadais, usando a testosterona como exemplo.
DHT: dihidrotestosterona

Imagem por Lecturio.

Endocrinologia Reprodutiva Masculina

Visão geral do eixo hipotalámo-hipófise-testículo

  • Os neurónios pré-óticos no hipotálamo segregam GnRH.
  • A GnRH estimula a hipófise anterior a libertar:
    • LH
    • FSH
  • A LH e a FSH estimulam as células nos testículos:
    • LH: afeta principalmente as células de Leydig → estimula a produção de testosterona
    • FSH: afeta principalmente as células do Sertoli → estimula a espermatogénese e a produção de inibina
  • Alguma testosterona é convertida nas células periféricas em:
    • Dihidrotestosterona (DHT)
    • 17-cetosteroides
  • Feedback e regulação do eixo HHT:
    • Testosterona: inibe a secreção de GnRH, FSH e LH
    • Inibina: inibe a FSH de forma seletiva

Células do estroma do cordão sexual

  • Os espermatozóides desenvolvem-se nos túbulos seminíferos dos testículos
  • Os túbulos incluem 2 células principais do estroma do cordão sexual:
    • Células de Sertoli (revestimento interno dos túbulos):
      • Responsáveis pela espermatogénese
      • Contêm aromatase: alguma testosterona é convertida em E2
    • Células de Leydig: produzem a testosterona

Efeitos da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH) nos testículos

  • LH:
    • Ativa a enzima de clivagem da cadeia lateral nas células de Leydig, que inicia a conversão do colesterol em testosterona.
    • A testosterona acumula-se nas células de Leydig → move-se para:
      • Células de Sertoli vizinhas
      • Corrente sanguínea sendo transportada para todo o corpo
  • FSH:
    • Estimula a espermatogénese nas células de Sertoli
    • A espermatogénese requer a testosterona produzida pelas células de Leydig.
Ações da lh e fsh nos testículos

Ações da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH) nos testículos. Nas células de Leydig, a LH estimula a conversão de colesterol em testosterona. Esta testosterona move-se depois para as células de Sertoli, onde ajuda a estimular a espermatogénese. A FSH estimula as células de Sertoli a produzir aromatase, fatores de crescimento e outros péptidos reguladores, para além de estimular a espermatogénese. A aromatase converte alguma da testosterona em estrogénios. Uma parte dos estrogénios e dos fatores de crescimento produzidos nas células de Sertoli são transportados novamente para as células de Leydig, e estimulam-nas para aumentar a produção de testosterona.
ABP: proteína de ligação aos androgénios
PKA: proteína cinase A

Imagem por Lecturio.

Efeitos da testosterona e de outros androgénios

A testosterona, e os outros androgénios, são responsáveis pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais masculinos tanto primários como secundários.

  • Estimula o crescimento dos órgãos reprodutores masculinos:
    • Aumento dos testículos e do escroto
    • Desenvolvimento ductal e glandular do sistema reprodutivo masculino
  • Estimula a espermatogénese; sem testosterona, os homens tornam-se inférteis
  • Estimula o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários:
    • Pelos androgénicos:
      • Pelos púbicos
      • Pelos axilares
      • Pelos faciais (região da barba e bigode)
    • Alterações dermatológicas:
      • A pele torna-se mais escura e espessa
      • ↑ Secreção sebácea → pode levar ao acne
      • ↑ Glândulas sudoríparas apócrinas
    • Crescimento da laringe → voz mais grave
  • Efeitos músculo-esqueléticos:
    • ↑ Crescimento ósseo
    • ↑ Massa muscular
    • ↑ Tecido conjuntivo

Secreção de testosterona ao longo da vida do homem

A secreção de testosterona varia ao longo da vida do homem:

  • Níveis máximos:
    • In utero
    • Começa na puberdade e permanece ao longo da vida adulta
  • Começa a diminuir por volta dos 60 anos
  • A testosterona é segregada em pulsos ao longo do dia.
Concentrações médias de testosterona

Concentrações médias de testosterona ao longo da vida

Imagem por Lecturio.

Endocrinologia Reprodutiva Feminina

Visão geral do eixo hipotálamo-hipófise-ovário

  • Os neurónios pré-óticos no hipotálamo segregam GnRH de forma pulsátil.
  • Os pulsos de GnRH, em conjunto com outros ritmos biológicos, acionam a hipófise anterior para libertar:
    • FSH
    • LH
  • A FSH e a LH estimulam os ovários a produzir:
    • Estrogénios:
      • E2: principal estrogénio produzido em mulheres em idade reprodutiva
      • E1: estrogénio mais fraco; principal estrogénio em mulheres na menopausa
      • Estriol (E3): produzido principalmente durante a gravidez
    • Progestinas (produzidas em quantidades significativas apenas após a ovulação):
      • Progesterona
      • Compostos semelhantes à progesterona (por exemplo, 17α-OHP)
    • Inibinas
    • Activinas
  • Feedback e regulação do eixo HHO:
    • Os estrogénios e a progesterona, durante a maior parte do ciclo menstrual, inibem:
      • Secreção hipofisária da FSH e LH
      • Secreção hipotalámica da GnRH
      • Ou seja, durante a maior parte do ciclo menstrual, o estrogénio provoca feedback negativo na hipófise.
    • Estradiol a meio do ciclo:
      • Estimula a secreção hipofisária da FSH e LH → provoca um ↑ da produção de estrogénios → aumenta ainda mais a secreção de FSH e LH
      • Ou seja, os estrogénios começam a provocar um feedback positivo na hipófise
      • Provoca um pico de LH → desencadeia a ovulação
    • Inibina: inibe a secreção FSH de forma seletiva
    • Activina: estimula a secreção de LH, especialmente a meio do ciclo
Eixo hipotálamo-hipófise-ovário

Mecanismos de feedback positivo e negativo do eixo hipotálamo-hipófise-ovário:
Note que os estrogénios e as progestinas podem ter ambos uma influência positiva e negativa sobre o hipotálamo e sobre a hipófise, dependendo da fase do ciclo. Os estrogénios são responsáveis pelo feedback negativo até meio do ciclo. A meio do ciclo os estrogénios começam a estimular as células gonadotrópicas na hipófise, levando ao pico da hormona luteinizante (LH), que desencadeia a ovulação.
FSH: hormona folículo-estimulante
GnRH: hormona libertadora de gonadotrofinas

Imagem por Lecturio.

Pulsatilidade da gonadotrofina

A hormona libertadora de gonadotrofinas é libertada de uma forma pulsátil, seguindo múltiplos ritmos biológicos:

  • Principais fases de crescimento e desenvolvimento (por exemplo, infância → puberdade → anos reprodutivos → menopausa)
  • Ritmos circadianos: ciclos de 24 horas
  • Ritmos ultradianos: ciclos de < 24 horas
  • Ritmos infradianos: ciclos de > 24 horas (ritmos mensais)
Changes in pulsatile secretion of fsh and lh

Alterações na secreção pulsátil da hormona folículo-estimulante (FSH) e da hormona luteinizante (LH) ao longo do dia e durante toda a vida da mulher:
A libertação pulsátil de FSH e LH da hipófise ocorre em resposta à libertação pulsátil da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) do hipotálamo.

Imagem por Lecturio.

Estrutura dos folículos em desenvolvimento

  • O folículo em desenvolvimento é um pequeno quisto que se forma ao redor de cada oócito.
  • Rodeado por 2 células estromais principais:
    • Células da granulosa
    • Células da teca
  • As células do estroma produzem as hormonas gonadais nas mulheres.
Estrutura do folículo ovárico primário

Estrutura de um folículo antral

Imagem por Lecturio.

Hormona folículo-estimulante e hormona luteinizante

  • Funções da FSH:
    • Estimula o desenvolvimento folicular e a maturação dos óvulos
    • Estimula as células granulosas no ovário a produzirem estradiol
  • Funções da LH:
    • Um pico de LH a meio do ciclo menstrual desencadeia a ovulação.
    • Estimula as células da teca no ovário a produzirem testosterona (a maior parte da qual é convertida em E2 nas células da granulosa).

Síntese de estradiol e progesterona

Revisão da via metabólica das hormonas sexuais: colesterol → pregnenolona → progesterona → 17α-OHP → androstenediona → testosterona ou E1 → E2

  • Enzimas-chave na via:
    • 17α-hidroxilase: converte progesterona em 17α-OHP
    • Aromatase: converte androgénios em estrogénios
      • Converte androstenediona em E1
      • Converte testosterona em E2
  • Nas células da teca:
    • Contêm 17α-hidroxilase, mas não aromatase
    • Colesterol → testosterona (estimulado pela LH)
    • Não existe aromatase: as células da teca são incapazes de converter a testosterona em estradiol.
  • Nas células da granulosa:
    • Contêm aromatase, mas não 17α-hidroxilase
    • O colesterol é convertido em progesterona
    • Não existe 17α-hidroxilase: as células de granulosa não conseguem converter a progesterona em 17α-OHP
    • Testosterona produzida a partir das células da teca vizinhas → convertida em E2 pela aromatase nas células da granulosa (estimulada pela FSH)
  • Resultados finais:
    • As células da teca produzem testosterona (a maioria, mas não toda, é convertida em E2).
    • As células da granulosa produzem:
      • E2
      • Progesterona
Synthesis of estrogen and testosterone

Síntese de estrogénio e testosterona no ovário. Estão presentes diferentes enzimas nas células da teca e da granulosa. As células da teca contêm as enzimas necessárias para converter o colesterol em testosterona; mas não contêm aromatase, necessária para converter os androgénios em estrogénios. Portanto, os androgénios (androstenediona e testosterona) movem-se das células da teca para as células da granulosa, que contêm aromatase. No interior das células da granulosa, a aromatase converte testosterona em estradiol (E2) e antrostenediona em estrona (E1). As células da granulosa não contêm as enzimas necessárias para converter progesterona em androstenediona, e por isso, estas células produzem progesterona e estrogénios.
AC: adenilil ciclase
17β-HSD: 17β-hidroxiesteróide desidrogenase

Imagem por Lecturio.

Efeitos dos estrogénios

Os estrogénios desempenham um papel crucial no desenvolvimento sexual das mulheres e no ciclo menstrual; no entanto, os estrogénios são responsáveis também por inúmeras funções não reprodutivas.

  • Estimulam o crescimento dos órgãos reprodutivos femininos:
    • Responsáveis pela construção do revestimento endometrial durante o ciclo menstrual todos os meses
    • Crescimento do miométrio
    • ↑ Força/integridade do tecido vaginal
    • ↑ Lubrificação vaginal
    • ↑ Crescimento ovárico
  • Mamas:
    • Estimula o desenvolvimento das mamas
    • ↓ Produção de leite
  • Produzem a “aparência física feminina” devido à deposição de gordura nas:
    • Mamas
    • Ancas, nádegas e coxas
    • Grandes lábios e sínfise púbica
  • Efeitos endócrinos:
    • Inibem a FSH e a GnRH → os estrogénios são agentes contracetivos eficazes
    • ↑ Recetores da LH nas células da granulosa
  • Efeitos ósseos:
    • Promove o crescimento ósseo:
      • Desencadeia o surto de crescimento na puberdade
      • A osteoporose torna-se um problema quando ocorre ↓ E2 na menopausa
    • Encerramento das placas de crescimento
  • Efeitos favoráveis sobre os perfis lipídicos
    • ↓ Colesterol total e LDL
    • ↑ HDL
    • Relevância clínica:
      • Mulheres em pré-menopausa têm ↓ risco cardiovascular em comparação com os homens da mesma idade
      • Na menopausa, ↓ E2 → ↑ risco cardiovascular
  • ↑ Fatores de coagulação → o tromboembolismo é o principal risco das terapêuticas com estrogénios

Efeitos das progestinas

O progesterona é produzida principalmente pelo corpo lúteo após a ovulação.

  • Efeitos uterinos:
    • ↑ Secreções endometriais
    • Estabiliza e provoca maturação do endométrio na 2.ª metade do ciclo menstrual → prepara o endométrio para a implantação
    • Torna o muco cervical mais espesso → é necessário um muco cervical menos espesso para o transporte dos espermatozóides para o útero
    • A abstinência de progestina desencadeia a hemorragia menstrual.
  • Efeitos mamários:
    • ↑ Glândulas lácteas → podem causar sensibilidade mamária que ocorre durante a menstruação
    • ↓ Produção de leite → suprime a lactação durante a gravidez
  • ↑ Temperatura corporal basal → pode ser usado para rastreio da ovulação
  • Necessárias para o desenvolvimento da placenta durante a gravidez

Resumo da Comparação: Homem versus Mulher

Tabela: Comparação de estruturas e hormonas femininas e masculinas
Homem Mulher
Gónada Testículos Ovário
Células germinativas Espermatozóides Óvulos
Anexo Túbulo seminífero Folículo
Células adjacentes Células de Sertoli Células da granulosa
Produtos das células adjacentes
  • Estradiol
  • Inibina
  • Protéina de ligação aos androgénios (ABP)
  • Fatores de crescimento
  • Estradiol
  • Progesterona
  • Inibina
  • Activina
Interstício Células de Leydig Células da teca
Produtos intersticiais Testosterona
  • Testosterona
  • Androgénios
  • Progesterona
Tabela: Comparação entre estrogénios e androgénios
Sistema de orgãos Estrogénios Androgénios
Órgãos reprodutivos
  • ↑ Crescimento e desenvolvimento:
    • Endométrio
    • Miométrio
    • Vagina
    • Ovários
  • ↑ Secreções cervicais e vaginais
  • → ↑ Lubrificação vaginal
  • ↑ Espermatogénese
  • ↑ Crescimento e desenvolvimento:
    • Testículos
    • Próstata
    • Vesículas seminais
    • Pénis
    • Clitóris nas mulheres
  • ↑ Líbido
Efeitos dermatológicos (em todas as pessoas) Espessamento ligeiro da pele
  • ↑ Crescimento:
    • Pelos faciais
    • Pelos axilares e púbicos
  • ↑ Secreções sebáceas → ↑ acne
  • Espessamento e escurecimento da pele
Efeitos músculo-esqueléticos
  • ↑ Crescimento ósseo
  • Encarramento das placas de crescimento
  • Alargamento das ancas
  • ↑ Crescimento ósseo
  • ↑ Massa muscular
  • ↑ Tecido conjuntivo
Outros efeitos
  • Desenvolvimento mamário
  • Depósitos de gordura:
    • Grandes lábios e sínfise púbica
    • Ancas, nádegas e coxas
  • ↑ Fatores de coagulação
  • ↑ Proteínas de ligação aos esteróides
  • Efeitos favoráveis no perfil lipídico:
    • ↓ Total e LDL
    • ↑ HDL
  • ↑ Crescimento da laringe → voz mais grave
  • ↑ Eritropoiese
  • ↑ Proteínas de ligação aos esteróides

Relevância Clínica

  • Contracetivos hormonais: contêm uma combinação de etinilestradiol e progestina ou progestina isoladamente. Estas hormonas sintéticas comportam riscos cardiovasculares ligeiramente superiores ao estradiol e à progesterona, mas têm melhores efeitos contracetivos. Os contracetivos hormonais estão disponíveis sob muitas formas (por exemplo, pílulas, dispositivos intrauterinos). Por um lado inibem a libertação de FSH (prevenindo o desenvolvimento folicular), e, por outro lado, as progestinas suprimem o desenvolvimento endometrial e a produção de muco cervical.
  • Terapêutica de substituição hormonal (TSH): tipicamente à base de estradiol “bioidêntico” e progesterona devido à melhoria dos perfis de segurança. A terapêutica de substituição hormonal é indicada em indivíduos que sofrem de sintomas causados pelas flutuações hormonais e queda dos níveis hormonais na menopausa (por exemplo, afrontamentos, oscilações de humor). Outras indicações incluem insuficiência ovárica primária (ou seja, menopausa precoce), hipogonadismo masculino e disforia de género.
  • Hipogonadismo: condição caracterizada pela produção reduzida, ou ausente, de hormonas sexuais pelos testículos, ou ovários. O hipogonadismo pode ser devido a falha ao nível das gónadas ou devido a defeitos nas secreções hipotalámicas, ou hipofisárias estimulantes. Os achados incluem infertilidade, aumento do risco de osteoporose, disfunção eréctil, diminuição da libido e regressão (ou ausência) dos caracteres sexuais secundários. O diagnóstico requer a colheita de história clínica, exame físico e exames laboratoriais. O tratamento é com terapêutica de substituição hormonal.
  • Insuficiência ovariana primária (IOP): anteriormente referida como “insuficiência ovárica precoce”, IOP inclui casos de menopausa precoce, com cessação da ovulação e menstruação antes dos 40 anos. O tratamento requer TSH para prevenir a osteoporose precoce e doenças cardiovasculares. As preocupações com a fertilidade também devem ser abordadas tal como desejado pela pessoa em causa.
  • Ginecomastia: proliferação benigna do tecido glandular e ductal mamário masculino. As causas podem ser fisiológicas (devido a desequilíbrios nos estrogénios e androgénios que ocorrem mais frequentemente em recém-nascidos, na puberdade e nos idosos) ou podem ser devidas a fármacos, cirrose, DRC, hipogonadismo, hipertiroidismo, desnutrição e neoplasias testiculares. Quando presente nos homens, deve ser feito diagnóstico diferencial com cancro da mama.

Referências

  1. Saladin, K.S., Miller, L. (2004). Anatomy and Physiology, 3rd ed., pp. 1030–1032, 1058–1060.
  2. Rosner, J. (2020). Physiology, female reproduction. StatPearls. Retrieved August 3, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/771/
  3. Gurung, P. (2021). Physiology, male reproductive system. StatPearls. Retrieved August 3, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/770/
  4. Braunstein, G.D., Anawalt, B.D. (2021). Management of gynecomastia. UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-gynecomastia
  5. Welt, C.K. (2020). Management of spontaneous primary ovarian insufficiency (premature ovarian failure). UpToDate. Retrieved August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-spontaneous-primary-ovarian-insufficiency-premature-ovarian-failure

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