Hipertensão Pulmonar

A hipertensão pulmonar (HP) ou hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por elevação da pressão arterial pulmonar, que pode levar a insuficiência cardíaca direita progressiva crónica. A hipertensão pulmonar é agrupada em 5 categorias baseadas na etiologia, que incluem HAP primária e HP devido a doença cardíaca, doença pulmonar ou hipóxica, doença tromboembólica crónica e etiologia multifatorial ou pouco claras. Os pacientes normalmente apresentam dispneia inicialmente durante o exercício e depois em repouso. Para fazer o diagnóstico pode ser necessário recorrer ao ecocardiograma, ECG, radiografia de tórax, testes de função pulmonar, cintigrafia de ventilação-perfusão, testes laboratoriais para condições associadas à HAP, e/ou cateterismo cardíaco. O tratamento é muitas vezes complexo e tem como objetivo tratar a etiologia subjacente. Várias classes de vasodilatadores podem ser usadas em pacientes com HAP primária, incluindo bloqueadores dos canais de cálcio e prostaglandinas vasoativas.

Última atualização: Oct 1, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A hipertensão pulmonar (HP) define-se como pressão arterial pulmonar elevada.

  • Pressão arterial pulmonar elevada consistente com a HP:
    • Definição histórica:
      • ≥ 25 mm Hg em repouso
      • ≥ 30 mm Hg durante o exercício
    • Consenso do 6.º World Symposia on Pulmonary Hipertension em 2018: pressão arterial pulmonar média > 20 mm Hg em repouso
  • Pressão arterial pulmonar normal: 10-14 mm Hg
  • Pode ser primária (pouco comum) ou secundária (comum):
    • A HP primária é referida como hipertensão arterial pulmonar (HAP).
    • A HP secundária pode ser devido a doenças cardíacas crónicas, pulmonares ou sistémicas.

Epidemiologia

A HP secundária é muito mais comum do que a primária. A epidemiologia da HP secundária é semelhante à condição subjacente.

HP/HAP primária:

  • Prevalência: aproximadamente 15 casos em 1 milhão de adultos
  • A esquistossomose é a causa mais comum em todo o mundo.
  • Em áreas sem esquistossomose endémica:
    • 50% dos casos são idiopáticos.
    • 10% dos casos são familiares.
  • Comparação entre género: mulheres > homens
  • A idade mais comum do início da sintomatologia: 4ª-5ª décadas
  • Taxa de mortalidade: aproximadamente 5,4 por 100.000

Revisão da anatomia

O fluxo sanguíneo através da circulação cardíaca e pulmonar segue o seguinte caminho:

  • O sangue da circulação sistémica, desoxigenado, retorna ao lado direito do coração através das veias cavas superior e inferior.
    • Veia cava → aurícula direita → válvula tricúspide → ventrículo direito → válvula pulmonar → tronco pulmonar
    • Artérias pulmonares → capilares pulmonares (o sangue é oxigenado) → veias pulmonares
  • O sangue oxigenado volta para o lado esquerdo do coração.
    • Veias pulmonares → aurícula esquerda → válvula mitral → ventrículo esquerdo → válvula aórtica → aorta
    • A aorta conduz o sangue para a circulação arterial sistémica.
Revisão da anatomia da hipertensão pulmonar

Fluxo de sangue através da circulação cardíaca e pulmonar

Imagem por Lecturio.

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Classificação e Etiologia

A OMS classificou a HP em 5 categorias com base na etiologia:

Grupo 1: HAP

O grupo 1 refere-se a casos de aumento da pressão arterial pulmonar na ausência de doença cardíaca ou pulmonar subjacente e era anteriormente conhecido como (e ainda pode ser conceptualizado como) HP primária. As etiologias do grupo 1 incluem:

  • HAP idiopática (causa mais comum de HAP)
  • HAP familiar: devido a mutações no gene do recetor da proteína morfogénica óssea – 2(BMPR2), várias outras mutações raras, ou causas desconhecidas
  • Fármacos ou toxinas:
    • Supressores de apetite:
      • Anfetaminas
      • Fenfluramina
      • Aminorex
    • Óleo de colza
    • Cocaína
  • Associada a:
    • Doenças do tecido conjuntivo (principalmente esclerodermia)
    • Infeção por VIH
    • Hipertensão portal
    • Shunts congénitos da esquerda para a direita
    • Esquistossomose (entre as causas mais comuns de HAP em todo o mundo)
  • Doença veno-oclusiva pulmonar
  • Hemangiomatose capilar pulmonar
  • HP persistente do recém-nascido

Grupo 2: HP devido a doença cardíaca esquerda

Doenças cardíacas do lado esquerdo podem causar aumento da pressão a montante na vasculatura pulmonar, levando à HP. É a causa mais comum de HP no geral. As atiologias incluem:

  • Cardiopatia auricular ou ventricular esquerda
  • Doença cardíaca valvular esquerda
  • Obstrução das vias de entrada ou saída do coração esquerdo (congénita ou adquirida)
  • Cardiomiopatias congénitas

Grupo 3: HP por doença pulmonar crónica e/ou hipoxia

A hipoxia leva à vasoconstrição fisiológica da vasculatura pulmonar para evitar o desequilíbrio ventilação-perfusão. Como resultado, a hipoxia crónica, bem como as doenças pulmonares destrutivas, podem levar à HP crónica. As etiologias incluem:

  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (mais comum)
  • Doença pulmonar intersticial
  • Doenças pulmonares de padrão misto (restritivos e obstrutivos)
  • Distúrbios respiratórios do sono (por exemplo, apneia obstrutiva do sono)
  • Distúrbios da hipoventilação alveolar:
    • Síndrome de hipoventilação-obesidade
    • Síndrome de hipoventilação alveolar central congénita
    • Disfunção hipotalámica
  • Exposição crónica a altitudes elevadas

Grupo 4: HP por doença tromboembólica crónica

Os casos do grupo 4 são diagnosticados quando há um aumento da pressão arterial pulmonar com documentação de obstrução arterial pulmonar. As etiologias incluem:

  • Tromboembolia pulmonar crónica
  • Embolia pulmonar não-trombótica:
    • Embolias neoplásicas (manifestações tardias de certas neoplasias malignas, com embolização das próprias partículas tumorais)
    • Material estranho (mais frequentemente silicone, após injeção cirúrgica)

Grupo 5: HP devido a causas pouco claras ou multifatoriais

A hipertensão pulmonar é classificada em HP do Grupo 5 quando a elevação da pressão arterial pulmonar está associada a uma doença sistémica, em que a relação causal não está claramente entendida ou pensa-se ser multifatorial. As etiologias incluem:

  • Distúrbios hematológicos:
    • Anemia hemolítica crónica:
      • Anemia falciforme
      • Talassémia
      • Esferocitose
    • Distúrbios mieloproliferativos crónicos
    • Esplenectomia
  • Distúrbios sistémicos:
    • Sarcoidose
    • Histiocitose pulmonar
    • Linfangioleiomiomatose
  • Doenças metabólicas:
    • Doenças do armazenamento do glicogénio
    • Doença de Gaucher
    • Distúrbios da tiróide
  • Outros:
    • Obstrução tumoral
    • Mediastinite fibrosante
    • Insuficiência renal crónica

Fisiopatologia

Descrição Geral

  • O ↑ da pressão arterial pulmonar leva a:
    • Alargamento das artérias pulmonares proximais
    • Hipertrofia ventricular direita
    • Insuficiência tricúspide
    • Dilatação auricular direita
    • Em última análise, leva a cor pulmonale (insuficiência cardíaca direita).
  • Pressão arterial pulmonar média = (Q x RVP) + pressão em cunha pulmonar
    • Q: débito cardíaco direito
    • RVP: resistência vascular pulmonar
    • A pressão em cunha pulmonar estima a pressão auricular esquerda.
  • O ↑ da pressão arterial pulmonar pode ser devida a:
    • ↑ Resistência vascular pulmonar (o mais comum)
    • ↑ Fluxo através da vasculatura pulmonar
    • ↑ Pressões das câmaras esquerdas

Aumento da resistência vascular pulmonar

O aumento da resistência vascular pulmonar é a causa principal da HP na maioria dos casos e pode ser devido a:

  • Vasculopatias oclusivas das pequenas artérias/arteriolas pulmonares: remodelam a vasculatura e alteram o tom (por exemplo, HAP idiopática)
  • ↓ Na área do leito vascular pulmonar:
    • Embolia pulmonar
    • Doença pulmonar intersticial
  • Vasoconstrição hipóxica:
    • Síndromes de hipoventilação
    • Doença pulmonar parenquimatosa
  • ↑ Pressão venosa pulmonar:
    • Doença da válvula mitral
    • Disfunção ventricular esquerda
    • Pericardite constritiva
    • Cardiomiopatia restritiva
    • Obstrução venosa pulmonar

Aumento do fluxo através da vasculatura pulmonar

Tipicamente, o aumento do fluxo desencadeia vasodilatação da vasculatura pulmonar. Nos casos em que este aumento de fluxo é crónico, a HP pode desenvolver-se. Aumentos crónicos do fluxo também podem provocar alterações vasculares e levar ao aumento da resistência vascular pulmonar.

  • Defeitos cardíacos congénitos com shunt da esquerda para a direita:
    • Defeitos do septo interauricular
    • Defeitos do septo interventricular
    • Ducto arterial patente
  • Cirrose hepática
  • Anemia crónica
  • Malformações arteriovenosas

Mutações genéticas

A HAP familiar é mais frequentemente devida a mutações no gene BMPR2.

  • BMPR2
    • 80% dos casos familiares são devidos a uma mutação inativadora no BMPR2.
    • BMPR2 normalmente inibe a proliferação do músculo liso vascular.
    • Com o BMPR2 inativado, os pacientes são incapazes de prevenir a proliferação do músculo liso vascular → HAP
  • Foram identificadas várias outras mutações raras.

Patogénese por grupo

Tabela: Patogénese de HP por grupo
Grupo 1: “primária”.
  • Vasoconstrição do sistema arterial pulmonar
  • Proliferação das células vasculares
  • Fibrose
Grupo 2: devido a doença cardíaca esquerda
  • ↑ pressões das câmaras cardíacas esquerdas (↑ pressão em cunha pulmonar) → ↑ pressão arterial pulmonar média
  • Remodelação vascular pulmonar
  • Redução da complacência da vasculatura pulmonar
Grupo 3: devido a doença pulmonar ou hipóxica
  • A hipoxia desencadeia a vasoconstrição pulmonar para prevenir o desequilíbrio ventilação-perfusão através dos seguintes mecanismos:
    • ↓ produção NO (um vasodilatador)
    • Disfunção dos canais de potássio dependentes de voltagem → contração do músculo liso pulmonar
    • ↑ Atividade da fosfolipase A2 → aumento das substâncias vasoconstritoras: prostaglandinas vasoconstritoras, tromboxanos, leucotrienos
    • ↑ Endotelina (um vasoconstritor)
  • Destruição vascular devido a fibrose parenquimatosa progressiva
  • Inflamação vascular
Grupo 4: devido a tromboembolia crónica Semelhante ao grupo 3

Apresentação Clínica

História clínica

  • Sintomas:
    • Dispneia com o esforço que progride para dispneia em repouso (sintoma inicial)
    • Fadiga
    • Dor torácica (angina)
    • Síncope com o exercício
  • Considerações dos antecedentes médicos:
    • DPOC/enfisema
    • Doença pulmonar intersticial
    • Cardiopatia
    • Anemia falciforme
    • Viagens para regiões endémicas de esquistossomose
    • Estados de hipercoagulação/história de doença tromboembólica

Exame físico

Os resultados dos exames consistentes com HP incluem:

  • Pulsação venosa jugular (PVJ) elevada
  • Sons cardíacos:
    • 2º som cardíaco pronunciado (devido a um componente P2 mais alto)
    • Desdobramento fixo de S2
    • Presença de sons cardíacos extra do lado direito:
      • S3: ouvido na sobrecarga de volume ventricular e insuficiência cardíaca (IC)
      • S4: ↑ da resistência ao enchimento ventricular devido à ↓ da complacência ventricular
  • Sopros:
    • Insuficiência tricúspide: sopro holossistólico ouvido no bordo esternal esquerdo
    • Estenose mitral: sopro diastólico ouvido no ápex
    • Estenose aórtica: murmúrio médio-sistólico ouvido melhor no 2º espaço intercostal direito, irradiando para a carótida
  • Sinais de insuficiência cardíaca do lado direito:
    • Edema periférico
    • Ascite
    • Derrame pleural
    • Hepatomegalia

Diagnóstico

O diagnóstico de HAP do grupo 1 é tipicamente um diagnóstico de exclusão, após excluir etiologias dos grupos 2-5, através dos seguintes testes:

  • Ecocardiograma
    • É o melhor teste inicial
    • Permite a avaliação de:
      • Tamanho e função ventricular e auricular
      • Função das válvulas (por exemplo, presença de estenose ou regurgitação)
      • Evidência de sobrecarga de volume em ambos os lados
    • Os achados podem incluir:
      • ↑ Espessura das paredes ventriculares
      • Hipocinese ventricular
      • Regurgitação valvular
  • ECG:
    • Importante para:
      • Exclusão de HP devida a doença cardíaca esquerda
      • Avaliação da função cardíaca direita
    • Os achados de doença cardíaca direita podem incluir:
      • Taquicardia
      • Desvio direito do eixo
      • Ondas R verticais em V1-V3
  • Achados na radiografia do tórax:
    • Alargamento das artérias pulmonares centrais e dos ramos principais
    • Afunilamento dos vasos distais
    • Achados consistentes com doença cardíaca: cardiomegalia, edema pulmonar
    • Achados consistentes com doença pulmonar: DPOC, doença pulmonar intersticial
    • Nota: A radiografia do tórax é frequentemente normal ou com achados mínimos.
  • Cintigrafia de ventilação-perfusão:
    • Ajuda a diferenciar o grupo 3 (doença pulmonar/hipóxica) do grupo 4 (doença tromboembólica crónica)
    • Os achados podem incluir:
      • Grupo 3: perfusão difusa com manchas
      • Grupo 4: defeitos segmentares de incompatibilidade ventilação-perfusão
  • Provas de função pulmonar:
    • Útil no diagnóstico de distúrbios pulmonares e/ou hipóxicos
    • Padrões obstrutivos: DPOC
    • Padrões restritivos: doença pulmonar intersticial
  • Cateterização cardíaca direita:
    • É o teste mais preciso para confirmar o diagnóstico, especialmente nos casos idiopáticos de HAP
    • Procedimento invasivo
    • Permite a avaliação:
      • Hemodinâmica das câmaras cardíacas e dos grandes vasos
      • Débito cardíaco
      • Shunts cardíacos
      • Outras causas de dispneia ou angina
    • Permite testar a vasorreatividade em pacientes com HAP do grupo 1:
      • Administrar substância vasodilatadora de curta duração (por exemplo, NO inalado) e avaliar a resposta.
      • Importante para o tratamento de pacientes com HAP do grupo 1
  • Testes laboratoriais: podem ajudar a identificar outras causas de HP
    • Hemograma: para exclusão de anemia
    • Testes de função hepática: para exclusão de doença hepática como causa dos sintomas
    • Rastreio de VIH
    • ANA: como rastreio de esclerodermia
    • Estudos laboratoriais para esquistossomose
Imagem doppler de regurgitação tricúspide

Insuficiência tricúspide:
Regurgitação tricúspide de aproximadamente 4,2 m/seg, indicando um um pico do gradiente de pressão de regurgitação de aproximadamente 70 mm Hg (hipertensão pulmonar moderada)
A: Imagem Doppler de regurgitação tricúspide
B: Imagem de Doppler contínuo a partir da visão apical esquerda de 4 câmaras otimizada para o ventrículo direito

LA: aurícula esquerda
VE: ventrículo esquerdo
AR: aurícula direita
VD: ventrículo direito
TR: regurgitação tricúspide (seta laranja)

Imagem: “Tricuspid regurgitation” por J.A. Jaffey et al. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

Para os grupos 2-5, o tratamento deve ser orientado para o tratamento da condição subjacente. Além disso, deve concentrar-se em manter/melhorar a oxigenação. Os pacientes devem ser encaminhados para especialistas em centro hospitalar terciário para o tratamento, que é muitas vezes complexo.

Agentes vasodilatadores

  • Bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs):
    • Só é eficaz em pacientes com vasorreatividade
    • Os BCCs bloqueiam a entrada de cálcio:
      • Nas células endoteliais → vasodilatação
      • Nos nós sinusal (SA) e auriculoventricular (AV) → ↓ condução cardíaca e contratilidade
    • Dihidropiridínicos:
      • Principalmente vasodilatadores em dose terapêutica
      • Exemplos: amlodipina, nifedipina
    • Não dihidropiridínicos:
      • Têm efeitos inibitórios nos nós SA e AV
      • Exemplos: diltiazem, verapamil
    • Doses elevadas podem produzir uma redução dramática da pressão da artéria pulmonar.
  • Prostaglandinas vasodilatadoras:
    • A prostaciclina (PGI2) é uma substância vasodilatadora natural.
    • Análogos PGI2: epoprostenol, treprostinil
  • Antagonistas dos recetores da endotelina:
    • As endotelinas são vasoconstritores naturais.
    • Antagonizam competitivamente os recetores de endotelina → ↓ resistência vascular pulmonar
    • Exemplos: bosentan, ambrisentan
  • Inibidores da fosfodiesterase (inibidores da PDE-5):
    • A PDE-5 degrada o cGMP.
    • Os inibidores da PDE-5 ↓ a degradação do cGMP → ↑ cGMP → ↑ relaxamento do músculo liso
    • Resulta em ↑ vasodilatação pulmonar e sistémica
    • Exemplos: sildenafil (Viagra), tadalafil
  • Ativadores da guanilato ciclase
    • A guanilato ciclase solúvel (sGC, pela sigla em inglês) é um recetor intracelular de NO.
    • O sGC ↑ o cGMP no interior da célula → vasodilatação
    • Exemplos: cinaciguat, riociguat
Agentes vasodilatadores para o tratamento da hipertensão pulmonar

Agentes vasodilatadores no tratamento da hipertensão pulmonar:
Um estímulo ativa a NO sintase (NOS) nas células endoteliais para converter a L-arginina em NO. O NO move-se para o músculo liso, onde estimula a atividade da guanilato ciclase (também conhecida como guanilil ciclase), que converte o trifosfato de guanosina em cGMP. O GMP cíclico induz então um relaxamento do músculo liso, provocando vasodilatação.

Imagem por Lecturio.

Outras opções de tratamento não cirúrgico

  • Medidas de suporte:
    • Oxigenoterapia
    • Dieta hipossalina
    • Fisioterapia/exercício supervisionado para melhorar a capacidade funcional
    • Vacinação contra a gripe
    • Controlo da natalidade para prevenir a gravidez devido ao elevado risco de mortalidade materna associada à HP na gravidez
  • Diuréticos:
    • Indicação: pacientes com sobrecarga de volume do lado direito (edema, ascite)
    • Evitar hipovolemia (os pacientes com insuficiência cardíaca direita são dependentes da pré-carga).
    • Os diuréticos da ansa são normalmente os fármacos de 1ª linha (por exemplo, furosemida).
  • Anticoagulação:
    • Indicações:
      • Grupo 4 (HP por doença tromboembólica crónica)
      • HAP do grupo 1 idiopática ou familiar
      • Fibrilhação auricular
    • A varfarina é normalmente o fármaco de eleição.
  • Digoxina:
    • Indicações:
      • Insuficiência cardíaca devido a disfunção sistólica
      • Algumas taquiarritmias supraventriculares
    • Efeitos:
      • Inotrópico positivo
      • Pode reduzir a ativação simpática

Opções cirúrgicas

  • Transplante pulmonar:
    • Indicações para referenciação:
      • Doença rapidamente progressiva, já sob terapêutica
      • Uso de prostaglandinas por via parentérica
      • Doença veno-oclusiva pulmonar conhecida ou suspeita
    • Procedimentos de eleição:
      • Transplante pulmonar bilateral
      • Transplante de coração-pulmão
  • Criação de um shunt direito-esquerdo
    • Pode ser usado como ponte para transplante ou como paliativo
    • Procedimentos:
      • Septostomia auricular
      • Shunt de Potts, por cateter: colocação de um shunt entre a artéria pulmonar esquerda e a aorta descendente
  • Trombectomia endovascular: em pacientes com tromboembolia crónica e com fonte conhecida

Prognóstico

  • A HAP é progressiva e pode ser fatal se não tratada.
  • Sem tratamento, a HAP do grupo 1 tem o pior prognóstico:
    • Sobrevivência a 1 ano: 85%
    • Sobrevivência a 3 anos: 68%
    • Sobrevivência a 5 anos: 57%
  • O prognóstico depende da causa subjacente.
  • A principal causa de morte é falência ventricular direita.
  • Os pacientes devem ser monitorizados por um especialista para avaliar se há diminuição do estado funcional.

Relevância Clínica

  • Insuficiência cardíaca: incapacidade do coração fornecer um débito cardíaco normal ao organismo para satisfazer as necessidades metabólicas. A insuficiência cardíaca pode levar a HP do grupo 2. O ecocardiograma pode confirmar o diagnóstico e fornecer informações sobre a fração de ejeção. O tratamento baseia-se na remoção do excesso de líquidos e diminuição das necessidades de oxigénio do coração.
  • Doença das artérias coronárias: devido a estenose das artérias coronárias, levando a isquemia cardíaca. Os sintomas incluem toracalgia e dispneia. O diagnóstico baseia-se na história, achados do ECG, testes de stress cardíaco e/ou cateterismo cardíaco. O tratamento passa pela redução das necessidades de oxigénio do coração e no aumento do fornecimento de oxigénio.
  • Insuficiência tricúspide: defeito valvular que permite o refluxo de sangue do ventrículo direito para a aurícula direita durante a sístole. A insuficiência tricúspide pode ser assintomática ou associar-se a congestão venosa sistémica devido ao aumento das pressões auriculares e venosas direitas. Também pode levar a HP, mas a doença valvular intrínseca deve ser considerada no diagnóstico diferencial da HP. A ecocardiografia pode ajudar a estabelecer o diagnóstico. O tratamento concentra-se no controlo da insuficiência cardíaca, e a cirurgia está reservada para casos graves.
  • Fibrose pulmonar: uma doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva com poucos tratamentos disponíveis. À medida que a fibrose pulmonar progride, pode desenvolver-se HP do grupo 3. A esperança média de vida é de 3-4 anos desde o diagnóstico. O transplante pulmonar é a única intervenção curativa, desde que cumpra os seus critérios.
  • DPOC: doença pulmonar geralmente causada pelo tabagismo e caracterizada por obstrução progressiva e irreversível do fluxo aéreo secundária à inflamação crónica. A doença pulmonar obstrutiva crónica é uma das principais causas da HP do grupo 3 e os sintomas incluem dispneia progressiva e tosse crónica. O diagnóstico é confirmado com testes de função pulmonar. O tratamento inclui cessação tabágica, reabilitação pulmonar e farmacoterapia.
  • Embolia pulmonar: resulta da obstrução intraluminal da artéria pulmonar principal ou dos seus ramos por certos componentes (por exemplo, trombo, colesterol, ar, líquido amniótico ou gordura). O sintoma mais comum é a dispneia. O tratamento inicial é de suporte (com foco no restabelecimento da oxigenação e estabilidade hemodinâmica), seguido de anticoagulação sistémica e terapias de intervenção. Os eventos tromboembólicos crónicos podem levar a HP do grupo 4.

Referências

  1. Oldroyd, S.H., Bhardwaj, A. Pulmonary Hypertension. (2021). StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482463/
  2. Simonneau, G., Gatzoulis, M.A., Adatia, I., Celermajer, D., Denton, C., Ghofrani, A., Gomez Sanchez, M.A., Krishna Kumar, R., Landzberg, M., Machado, R.F., Olschewski, H., Robbins, I.M., Souza, R. (2013). Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology, 62(25 Suppl), D34–D41. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.029
  3. Hopkins, W., Rubin, L. (2020). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: Pulmonary hypertension-specific therapy. In Finlay, G. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy
  4. Rubin, L., and Hopkins, W. (2020). The epidemiology and pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (Group 1). In Finlay, G. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/the-epidemiology-and-pathogenesis-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1

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