Hiperplasia Endometrial e Cancro Endometrial

Descrição Geral

Definição

A hiperplasia endometrial (HE) é um estado de proliferação excessiva de células endometriais, que resulta num aumento do rácio glândula-estroma.

O carcinoma endometrial (CE) refere-se à proliferação excessiva de células endometriais que são capazes de invadir os tecidos circundantes e metastatizar para locais à distância.

Epidemiologia

• O cancro do endométrio é o cancro ginecológico mais comum nos países desenvolvidos (o cancro do colo do útero é mais comum em países em desenvolvimento).
• Incidência:
  • HE: 133 por 100.000 mulheres-ano
  • CE: 25 por 100.000 mulheres-ano
• Risco ao longo da vida de CE em mulheres dos EUA: aproximadamente 2%
• Ambos são mais comuns em mulheres na perimenopausa ou pós-menopausa precoce.
• Pico de idade ao diagnóstico:
  • HE: 50–54 anos
  • CE: 55–70 anos
  • Ambos são raros em < 40 anos.
• Discrepâncias de etnia/raça:
  • Maior risco de desenvolver CE em geral: mulheres caucasianas
  • Maior risco de desenvolver CE tipo 2: mulheres negras
  • Maior risco de mortalidade por CE: mulheres negras

Classificação, Estadiamento e Classificação

Classificação histológica da hiperplasia endometrial

Existem 2 sistemas de classificação primária para hiperplasia endometrial:

• 2014 World Health Organization (WHO)
• Sistema de classificação de neoplasia intraepitelial endometrial (EIN, pela sigla em inglês)

Classificação histológica do cancro endometrial

A classificação do CE é de acordo com o seu subtipo histológico. O adenocarcinoma endometrioide de baixo grau é conhecido como tipo 1 e todos os outros são do tipo 2.

• Cancros tipo 1:
  • Inclui apenas adenocarcinomas endometrioides graus 1 e 2
  • Constituem 80% dos CE
  • Têm resultados geralmente favoráveis
  • Cancros dependentes de estrogénio tipicamente derivados de EIN
• Cancros tipo 2:
  • Incluir tipos histológicos:
    • Adenocarcinoma endometrioide grau 3
    • Carcinoma seroso (aproximadamente 10%)
    • Carcinoma de células claras (< 5)
    • Carcinoma indiferenciado
    • Carcinoma misto
  • Muito mais agressivo com pior prognóstico
  • Não dependente de estrogénio
  • Normalmente exibem p53 e outras mutações genéticas

Classificação do carcinoma endometrial

O grau descreve a quantidade de crescimento glandular sólido. O cancro endometrial é classificado em 1 de 3 graus.

Estadiamento do carcinoma endometrial

O estadio descreve a extensão da disseminação do tumor. O estadiamento tem em consideração o tamanho do tumor, extensão da invasão local, envolvimento gnaglionar e metástases. Existem 4 estádios principais no CE. A doença é estadiada com base nos achados de maior grau “highest findings”. Por exemplo, um tumor confinado ao colo do útero, mas com gânglios linfáticos positivos, é classificado como estadio III. Da mesma forma, a invasão direta do tumor na mucosa da bexiga é estádio IV, independentemente do envolvimento dos gânglios linfáticos.

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

• Hiperplasia endometrial benigna: exposição crónica ao estrogénio sem oposição da progesterona.
• EIN e CE:
  • Mutações genéticas que levam à proliferação celular sem restrição
  • Em muitos casos, também contribui a exposição prolongada ao estrogénio sem oposição.

Fatores de risco

A maioria dos fatores de risco para HE e CE inclui qualquer fator que aumente a exposição ao estrogénio sem oposição.

• Obesidade: O tecido adiposo converte andrógenos em estrogénios.
• Síndrome dos ovários poliquísticos (SOP): uma condição de anovulação crónica → ↓ oposição da progesterona
• Nuliparidade
• Menarca precoce/menopausa tardia: mais ciclos menstruais = ↑ exposição ao estrogénio
• Terapia de substituição hormonal (TSH) pós-menopausa sem progestativos adequados
• Tamoxifeno: antagonista de estrogénio na mama, com atividade estrogénio no endométrio
• Tumores ováricos secretores de estrogénio (por exemplo, tumores de células da granulosa)
• Síndrome de Lynch:
  • Também conhecido como cancro do cólon hereditário sem polipose (HNPCC, pela sigla em inglês)
  • Aumento até 60% do risco de CE

Fatores de proteção

Os seguintes fatores diminuem o risco de HE/CE:

• Uso de contracetivos orais combinados
• Tabagismo

Patogénese da hiperplasia endometrial benigna

• O estrogénio estimula naturalmente a proliferação do tecido endometrial
• A progesterona (produzida pelo corpo lúteo somente após a ovulação) neutraliza o estrogénio/tem um efeito protetor no endométrio
• Excesso de estimulação estrogénica → hiperplasia difusa em toda a cavidade
• A alteração do meio hormonal (por exemplo, tratamento com progestativos e/ou remoção da estimulação estrogénica) pode levar à resolução da hiperplasia.

Patogénese da neoplasia intraepitelial endometrial e carcinoma endometrial

• Mutações genéticas levam a:
  • Proliferação descontrolada a partir de um único local
  • Ausência de morte celular programada
• As mutações clássicas incluem:
  • PTEN: supressor tumoral (comum no tipo 1 de CE)
  • p53: supressor tumoral
    • Presente em > 90% dos CE tipo 2
    • Piores resultados associados a mutações p53
  • Gene POLE: envolvido na replicação e reparo do DNA
  • Mutações da síndrome de Lynch (genes de reparação mismatch do DNA)
• Progressão da doença (por ordem):
  • Proliferação endometrial descontrolada → EIN → CE
  • Extensão direta para o miométrio e estruturas adjacentes
  • Invasão dos capilares linfáticos
  • Metástases para gânglios linfáticos regionais:
    • Gânglios linfáticos pélvicos
    • Gânglios linfáticos para-aórticos
  • Metástases à distância via disseminação linfática e hematogénica

Apresentação Clínica

Cerca de ¾ das mulheres diagnosticadas com CE estão na pós-menopausa. A apresentação clássica é uma mulher obesa de 60 e poucos anos com hemorragia pós-menopausa.

• Hemorragia uterina anormal (sintoma de apresentação mais comum):
  • Hemorragia pós-menopausa
  • Ciclos menstruais anormais em mulheres na pré-menopausa
• Corrimento vaginal (claro ou branco) em mulheres na pós-menopausa
• Dor/pressão abdominal ou pélvica
• Dispareunia (dor durante a relação sexual)
• Sintomas urinários:
  • Disúria
  • Dificuldade em urinar
• Perda de peso involuntária
• HE/CE pode ser detetado pela primeira vez como um achado incidental:
  • Células endometriais num exame de rotina de esfregaço Papanicolau
  • Revestimento endometrial espessado em exames de imagem pélvicos feitos por outras indicações numa mulher na pós-menopausa
  • Identificado em amostra de uma histerectomia feita para outras indicações (por exemplo, miomas)

Diagnóstico

A biópsia é necessária para o diagnóstico definitivo de HE e CE. O exame pélvico geralmente é normal. Todas as mulheres que apresentem hemorragia anormal (especialmente hemorragia pós-menopausa) devem ser avaliadas com ecografia pélvica e/ou biópsia.

Biópsia

• Gold standard para diagnóstico de HE e CE
• Métodos:
  • Biópsia em consulta com “pipelle” endometrial (mais confiável quando ≥ 50% da cavidade é afetada → pode não detetar lesões focais)
  • Biópsia cirúrgica com dilatação e curetagem
• Achados histológicos:
  • Glândulas “back-to-back” sem estroma intermediário
  • Glândulas têm contorno liso e luminal
  • Podem ser observados padrões cribriformes (glândula dentro de glândula)

Imagiologia

• Métodos:
  • Ecografia pélvica transvaginal: método de imagem de escolha
  • Ecografia com infusão salina (SIS, pela sigla em inglês):
    • A solução salina é injetada no útero enquanto a ecografia é realizada em tempo real.
    • Distende a cavidade para permitir a avaliação de patologia intrauterina
    • Pode diferenciar o endométrio difusamente espessado (levanta suspeita de HE/CE) do pólipo endometrial
  • RM pélvica: pode ser indicada se a ecografia não for clara ou para avaliar a extensão da doença.
  • Radiografia de tórax: para procurar metástases
• Achados preocupantes para HE/CE:
  • Espessura endometrial ≥ 5 mm em mulher na pós-menopausa
  • Heterogeneidade do endométrio
  • Perda de delimitação distinta entre o endométrio e miométrio
  • Lesões quísticas no endométrio

Outras avaliações

• Exame pélvico:
  • Normalmente normal
  • Achados na doença mais avançada:
    • Útero difusamente aumentado
    • Estruturas pélvicas fixas (não móveis)
• Papanicolau (deve estar atualizado)
• CA-125:
  • Marcador tumoral serológico por vezes rastreado em mulheres com CE tipo 2
  • Pode ser usado para acompanhar a resposta ao tratamento e na vigilância pós-tratamento

Tratamento

Tratamento da hiperplasia endometrial benigna (hiperplasia sem atipia)

• Observação (em vez de terapia com progesterona) pode ser considerada em mulheres na pré-menopausa com:
  • Peso normal
  • Remoção de fator desencadeante conhecido (por exemplo, mulher anovulatória que agora se tornou ovulatória)
• Tratamento médico:
  • Candidatas:
    • Mulheres na pré-menopausa (1ª linha)
    • Pode ser considerado em mulheres na pós-menopausa
  • Como a HE benigna é um processo influenciado pelo estrogénio, o tratamento geralmente é com terapia de progestativos (que naturalmente se opõe aos efeitos dos estrogénios).
  • As opções de terapia com progesterona incluem:
    • Dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel (1ª linha)
    • Terapia oral com progesterona: acetato de megestrol, medroxiprogesterona
    • Pílulas contracetivas orais combinadas (para mulheres que também desejam contraceção)
• Tratamento cirúrgico:
  • Histerectomia (tratamento definitivo)
  • Razoável em mulheres na pós-menopausa

Tratamento da neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia atípica)

• Histerectomia: tratamento preferencial em todas as mulheres
• A terapia com progesterona pode ser uma alternativa em mulheres que:
  • Desejam fertilidade futura
  • Estão em alto risco de complicações cirúrgicas

Tratamento do carcinoma endometrial

O tratamento é principalmente cirúrgico, com potencial para radioterapia adjuvante. O tratamento da doença avançada é altamente individualizado.

• Tratamento cirúrgico:
  • Indicado em mulheres que se podem submeter a uma operação
  • Procedimento:
    • Histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral
    • Possível linfadenectomia dos gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos (estadio/grau superior)
  • A cirurgia é muitas vezes curativa na doença de baixo risco (definida como CE tipo 1 confinada ao endométrio).
  • Mulheres com cancro localmente avançado ou metastático, podem fazer cirurgia citorredutora ou paliativa.
• Radioterapia:
  • Frequentemente prescrita para mulheres com doença de risco intermediário ou alto
  • Tipos:
    • Braquiterapia vaginal (menor toxicidade)
    • Radioterapia pélvica (↑ toxicidade, incluindo complicações da bexiga e do intestino a longo prazo)
• Quimioterapia:
  • Pode ser indicada na doença de alto risco
  • Se usada, o esquema inclui:
    • Carboplatina
    • Paclitaxel
• Terapia hormonal (progestativos): pode ser considerada em alguns casos
• Vigilância a longo prazo:
  • Exames pélvicos regulares
  • Pode-se considerar vigiar os níveis de CA-125
  • Exames de imagem para qualquer suspeita de recorrência:
    • PET/TC (preferencial)
    • RM

Prognóstico

• Risco de progressão de HE → CE:
  • HE benigno: < 10% de progressão para EC em 20 anos
  • EIN (hiperplasia com atipia): 15%–40% progride para CE dentro de 20 anos
• Prognóstico CE por tipo:
  • Tipo 1:
    • Hemorragias no início da doença → hemorragia pós-menopausa é um sintoma “óbvio” → mulheres são diagnosticadas precocemente (geralmente estádio 1)
    • Apresenta um bom prognóstico
    • A cirurgia é muitas vezes curativa
  • A doença tipo 2 atua mais como cancro do ovário:
    • Geralmente apresenta-se num estádio superior
    • Pior prognóstico
    • Maiores taxas de recorrência
• Taxas de sobrevivência aos 5 anos com base no estádio CE:
  • Estádio I: aproximadamente 80%–90%
  • Estádio II: aproximadamente 80%
  • Estádio III: aproximadamente 50%–65%
  • Estádio IV: aproximadamente 20%

Diagnóstico Diferencial

• Adenomiose: condição uterina benigna muito comum caracterizada pela presença de glândulas endometriais ectópicas e estroma dentro do miométrio. A adenomiose geralmente apresenta-se com hemorragia menstrual intensa e dismenorreia. O diagnóstico é clínico ou complementado por imagem pélvica, geralmente ecografia transvaginal ou, ocasionalmente, ressonância magnética. O tratamento é baseado na preferência da mulher em relação a gravidez futura e pode incluir histerectomia, outras opções cirúrgicas ou supressão hormonal médica com progestativos.
• Atrofia endometrial: condição benigna na qual o revestimento endometrial torna-se fino e atrófico devido a estados prolongados de baixo estrogénio. Com pouco ou nenhum líquido na cavidade, a fricção pode levar a micro-erosões e uma reação inflamatória subsequente que normalmente se apresenta com hemorragia leve na pós-menopausa ou spotting. A atrofia endometrial é diagnosticada na ecografia (que mostra um revestimento endometrial fino) com uma biópsia endometrial negativa. Não é necessário nenhum tratamento.
• Pólipos endometriais ou cervicais: projeções pedunculadas ou sésseis do endométrio que resultam do crescimento excessivo de glândulas endometriais e estroma em torno de um pedúnculo vascular central. Embora estes pólipos sejam geralmente benignos, podem ser malignos, principalmente em mulheres na pós-menopausa. Os pólipos endometriais ou cervicais apresentam hemorragia uterina, ou pós-menopausa anormal, embora muitos sejam assintomáticos. Os pólipos endometriais são melhor diagnosticados com ecografia com infusão salina (SIS, pela sigla em inglês) e são geralmente tratados com resseção histeroscópica.
• Leiomiomas (miomas uterinos): tumores benignos comuns que surgem de células musculares lisas no miométrio uterino. Os leiomiomas geralmente apresentam hemorragia anormal, dor pélvica e/ou sintomas de massa. Os miomas são identificados como uma massa hipoecoica, bem circunscrita e redonda na ecografia pélvica. Os leiomiomas da parede vaginal também são possíveis, embora extremamente raros.
• Leiomiossarcoma: raro, tumores malignos do músculo liso uterino que surgem de novo (ou seja, não da transformação maligna de fibroides). Apresentam-se de forma semelhante aos leiomiomas benignos (com hemorragia anormal, dor pélvica e sintomas da massa), o que dificulta o diagnóstico. Eles são geralmente diagnosticados em amostras de histerectomia pós-operatórias obtidas para miomas suspeitos. O tratamento envolve a excisão cirúrgica (se ainda não tiver sido feita) e possivelmente quimioterapia adjuvante.
• Cancro do colo do útero: cancro invasivo do colo do útero (e o cancro ginecológico mais comum em todo o mundo). Existem 2 tipos histológicos principais de cancro do colo do útero: CEC e adenocarcinoma, a grande maioria dos quais são causados por infeções por HPV de alto risco. A neoplasia cervical precoce é assintomática, embora a doença mais avançada possa apresentar hemorragia anormal (especialmente hemorragia por contacto). O diagnóstico é feito pelo teste do Papanicolau com citologia, teste de HPV e biópsia.