Hiperplasia Endometrial y Cáncer Endometrial

Descripción General

Definición

La hiperplasia endometrial (HE) es un estado de proliferación excesiva de células endometriales, lo que resulta en un aumento de la relación glándula-estroma.

El carcinoma endometrial (CE) se refiere a la proliferación excesiva de células endometriales que son capaces de invadir los tejidos circundantes y metastatizar a sitios distantes.

Epidemiología

• El cáncer endometrial es el cáncer ginecológico más común en países desarrollados (el cáncer de cuello uterino es más común en países en vías de desarrollo).
• Incidencia:
  • HE: 133 por 100 000 mujeres por año
  • CE: 25 por 100 000 mujeres por año
• Riesgo de por vida de CE en mujeres estadounidenses: aproximadamente 2%
• Ambos son más comunes en pacientes perimenopáusicas o posmenopáusicas tempranas.
• Edad máxima en el momento del diagnóstico:
  • HE: 50–54 años
  • CE: 55–70 años
  • Ambos son raros en < 40 años.
• Discrepancias étnicas/raciales:
  • Mayor riesgo de desarrollar CE en general: mujeres blancas
  • Mayor riesgo de desarrollar CE tipo 2: mujeres negras
  • Mayor riesgo de mortalidad por CE: mujeres negras

Clasificación, Estadificación y Gradación

Clasificación histológica de la hiperplasia endometrial

Existen 2 sistemas de clasificación principales para la hiperplasia endometrial:

• Organización Mundial de la Salud (OMS) 2014
• Sistema de clasificación de neoplasia intraepitelial endometrial (NIE)

Clasificación histológica del cáncer endometrial

Clasificación de CE según su subtipo histológico. El adenocarcinoma endometrioide de bajo grado se conoce como tipo 1 y todos los demás son tipo 2.

• Cánceres tipo 1:
  • Incluyen solo adenocarcinoma endometrioide grado 1 y 2.
  • Constituyen el 80% de los CE.
  • Tienen resultados generalmente favorables.
  • Cánceres dependientes de estrógenos típicamente derivados de NIE
• Cánceres tipo 2:
  • Incluyen tipos histológicos:
    • Adenocarcinoma endometrioide grado 3
    • Carcinoma seroso (aproximadamente 10%)
    • Carcinoma de células claras (< 5%)
    • Carcinoma indiferenciado
    • Carcinoma mixto
  • Mucho más agresivos con resultados pobres
  • No dependientes de estrógenos
  • Típicamente, exhiben mutación genética de p53 y demás.

Gradación del carcinoma endometrial

El grado describe la cantidad de crecimiento glandular sólido. El cáncer endometrial se clasifica en 1 de 3 grados.

Estadificación del carcinoma endometrial

El estadio describe la extensión de la diseminación del tumor. La estadificación tiene en cuenta el tamaño del tumor, la extensión de la invasión local, la afectación de los ganglios linfáticos y la metástasis. Hay 4 estadios principales en el CE. La enfermedad se estadifica según los hallazgos «más elevados». Por ejemplo, un tumor limitado al cuello uterino, pero con ganglios linfáticos positivos, se clasifica como estadio III. De manera similar, la invasión tumoral directa a la mucosa de la vejiga se encuentra en el estadio IV, independientemente de la afectación de los ganglios linfáticos.

Etiología y Fisiopatología

Etiología

• Hiperplasia endometrial benigna: exposición crónica a estrógenos sin oposición por progesterona
• NIE y CE:
  • Mutaciones genéticas que conducen a una proliferación celular ilimitada
  • En muchos casos, también contribuyen la exposición prolongada a estrógenos sin oposición.

Factores de riesgo

La mayoría de los factores de riesgo tanto para la HE como para el CE incluyen cualquier cosa que aumente la exposición a estrógenos sin oposición.

• Obesidad: El tejido adiposo convierte los andrógenos en estrógenos.
• Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP): una afección de anovulación crónica → ↓ oposición a la progesterona
• Nuliparidad
• Menarquia temprana/menopausia tardía: más ciclos menstruales = ↑ exposición a estrógenos
• Terapia de reemplazo hormonal (TRH) posmenopáusica sin progestinas adecuadas
• Tamoxifeno: antagonista de los estrógenos en la mama, pero tiene actividad estrogénica en el endometrio.
• Tumores ováricos secretores de estrógenos (e.g., tumores de células de la granulosa)
• Síndrome de Lynch:
  • También conocido como cáncer de colon hereditario sin poliposis
  • Conlleva hasta un 60% de riesgo de por vida de CE.

Factores protectores

Los siguientes factores disminuyen el riesgo de HE/CE:

• Uso de anticonceptivos orales combinados
• Fumar cigarrillos

Patogénesis de la hiperplasia endometrial benigna

• Los estrógenos estimulan naturalmente la proliferación del tejido endometrial
• La progesterona (producida por el cuerpo lúteo solo después de la ovulación) contrarresta a los estrógenos/tiene un efecto protector sobre el endometrio.
• Exceso de estimulación estrogénica → hiperplasia difusa en toda la cavidad
• La alteración del entorno hormonal (e.g., tratamiento con progestinas y/o eliminación de la estimulación estrogénica) puede llevar a la resolución de la hiperplasia.

Patogénesis de la neoplasia intraepitelial endometrial y del carcinoma endometrial

• Las mutaciones genéticas llevan a:
  • Proliferación descontrolada a partir de un único lugar
  • Ausencia de muerte celular programada
• Las mutaciones clásicas incluyen:
  • PTEN: supresor de tumores (común en CE tipo 1)
  • p53: supresor tumoral
    • Presente en > 90% de los CE tipo 2
    • Peores resultados asociados con mutaciones de p53
  • Gen POLE: implicado en la replicación y reparación del ADN
  • Mutaciones del síndrome de Lynch (genes de reparación de desajustes de ADN)
• Progresión de la enfermedad (en orden):
  • Proliferación endometrial descontrolada → NIE → CE
  • Extensión directa al miometrio y estructuras adyacentes
  • Invasión de los capilares linfáticos
  • Metástasis a los ganglios linfáticos regionales:
    • Ganglios linfáticos pélvicos
    • Ganglios linfáticos paraaórticos
  • Metástasis a distancia por diseminación linfática y hematológica

Presentación Clínica

Alrededor de ¾ de las mujeres diagnosticadas con CE son posmenopáusicas. La presentación clásica es una mujer obesa de 60 y tantos años con sangrado posmenopáusico.

• Hemorragia uterina anormal (síntoma de presentación más común):
  • Sangrado posmenopáusico
  • Ciclos menstruales anormales en pacientes premenopáusicas
• Flujo vaginal (transparente o blanco) en mujeres posmenopáusicas
• Dolor/presión abdominal o pélvico
• Dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales)
• Síntomas urinarios:
  • Disuria
  • Dificultad para orinar
• Pérdida de peso involuntaria
• Se puede evidenciar HE/CE 1ero como un hallazgo incidental:
  • Células endometriales en un frotis de Papanicolaou (Pap), como tamizaje de rutina
  • Revestimiento endometrial engrosado en imágenes pélvicas realizadas para otras indicaciones en una mujer posmenopáusica
  • Identificados en una muestra de una histerectomía realizada por otras indicaciones (e.g., fibromas)

Diagnóstico

Se requiere biopsia para el diagnóstico definitivo de HE y CE. El examen pélvico suele ser normal. Todas las mujeres que presenten sangrado anormal (especialmente sangrado posmenopáusico) deben ser evaluadas con ultrasonido pélvico y/o biopsia.

Biopsia

• Estándar de oro para diagnosticar tanto HE como CE
• Métodos:
  • Biopsia en el consultorio con pipeta endometrial (más confiable cuando ≥ 50% de la cavidad está afectada → puede pasar por alto lesiones focales)
  • Biopsia quirúrgica con dilatación y legrado (o curetaje)
• Hallazgos histológicos:
  • Glándulas dorso contra dorso sin estroma intermedio
  • Glándulas con contorno suave y luminal
  • Puede observarse patrones cribiformes (una glándula dentro de una glándula).

Imagenología

• Métodos:
  • Ultrasonido pélvico transvaginal: método de imagen de elección
  • Ultrasonido con infusión de solución salina (SIS, por sus siglas en inglés):
    • Se inyecta solución salina en el útero mientras se realiza un ultrasonido en tiempo real.
    • Distiende la cavidad para permitir la evaluación de la patología intrauterina.
    • Puede diferenciar endometrio difusamente engrosado (lo que hace sospechar HE/CE) de un pólipo endometrial.
  • RM pélvica: Puede estar indicada si el ultrasonido no es claro o para evaluar la extensión de la enfermedad.
  • Radiografía de tórax: para buscar metástasis
• Hallazgos alarmantes para HE/CE:
  • Grosor endometrial ≥ 5 mm en una mujer posmenopáusica
  • Heterogeneidad del endometrio
  • Pérdida de un borde diferenciado entre endometrio y miometrio
  • Lesiones quísticas en el endometrio

Otras evaluaciones

• Examen pélvico:
  • Típicamente normal
  • Hallazgos en enfermedad más avanzada:
    • Útero difusamente agrandado
    • Estructuras pélvicas fijas (no móviles)
• Prueba de Papanicolaou (debe estar al día)
• CA-125:
  • Marcador tumoral serológico a veces detectado en individuos con CE tipo 2
  • Se puede utilizar para dar seguimiento a la respuesta al tratamiento y en la vigilancia posterior al tratamiento.

Tratamiento

Manejo de la hiperplasia endometrial benigna (hiperplasia sin atipia)

• Se puede considerar la observación (en lugar de la terapia con progestinas) en mujeres premenopáusicas con:
  • Peso normal
  • Certeza de eliminación de factor desencadenante (e.g., una mujer anovulatoria ahora ha vuelto a ovular)
• Tratamiento médico:
  • Candidatas:
    • Mujeres premenopáusicas (1era línea)
    • Se puede considerar en mujeres posmenopáusicas.
  • Debido a que la HE benigna es un proceso impulsado por estrógenos, el tratamiento suele ser con terapia de progestinas (que naturalmente se opone a los efectos de los estrógenos).
  • Las opciones de terapia con progestinas incluyen:
    • Dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel (1era línea)
    • Terapia oral con progestinas: acetato de megestrol, medroxiprogesterona
    • Píldoras anticonceptivas orales combinadas (para mujeres que también desean anticoncepción)
• Tratamiento quirúrgico:
  • Histerectomía (tratamiento definitivo)
  • Razonable en mujeres posmenopáusicas

Manejo de la neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia atípica)

• Histerectomía: tratamiento preferido en todas las pacientes
• La terapia con progestinas puede ser una alternativa en mujeres que:
  • Desean fertilidad futura.
  • Están en alto riesgo de complicaciones quirúrgicas.

Manejo del carcinoma endometrial

El tratamiento es principalmente quirúrgico, con posibilidad de radioterapia adyuvante. El manejo de la enfermedad avanzada es altamente individualizado.

• Tratamiento quirúrgico:
  • Indicado en mujeres que se pueden operar
  • Procedimiento:
    • Histerectomía con salpingooforectomía bilateral
    • Posible linfadenectomía de los ganglios pélvicos y paraaórticos (estadio/grado superior)
  • La cirugía suele ser curativa en la enfermedad de bajo riesgo (definida como CE tipo 1 confinado al endometrio).
  • Las pacientes con cáncer metastásico o localmente avanzado pueden someterse a una cirugía citorreductora o paliativa.
• Radioterapia:
  • A menudo se prescribe para personas con enfermedad de riesgo intermedio o alto.
  • Tipos:
    • Braquiterapia vaginal (menor toxicidad)
    • Radioterapia pélvica (↑ toxicidad, incluidas complicaciones vesicales e intestinales a largo plazo)
• Quimioterapia:
  • Puede estar indicada en enfermedades de alto riesgo.
  • Si se usa, el régimen incluye:
    • Carboplatino
    • Paclitaxel
• Terapia hormonal (progestinas): Puede considerarse en algunos casos.
• Vigilancia a largo plazo:
  • Exámenes pélvicos regulares
  • Puede considerarse dar seguiminento a los niveles de CA-125.
  • Estudios de imagen ante cualquier sospecha de recidiva:
    • PET/TC (preferidos)
    • RM

Pronóstico

• Riesgo de progresión de HE → CE:
  • HE benigna: < 10% progresará a CE dentro de 20 años.
  • NIE (hiperplasia con atipia): 15%–40% progresará a CE dentro de 20 años.
• Pronóstico de CE según tipo:
  • Tipo 1:
    • Sangra tempranamente en el curso de la enfermedad → el sangrado posmenopáusico es un síntoma «obvio» → las mujeres se presentan y son diagnosticadas precozmente (a menudo estadio 1).
    • Tiene un buen pronóstico.
    • La cirugía es a menudo curativa.
  • La enfermedad tipo 2 actúa más como el cáncer de ovario:
    • Generalmente, se presenta en un estadio superior.
    • Peor pronóstico
    • Mayores tasas de recurrencia
• Tasas de supervivencia a 5 años según el estadio de CE:
  • Estadio I: aproximadamente 80%–90%
  • Estadio II: aproximadamente 80%
  • Estadio III: aproximadamente 50%–65%
  • Estadio IV: aproximadamente 20%

Diagnóstico Diferencial

• Adenomiosis: Condición uterina benigna muy común caracterizada por la presencia de glándulas endometriales y estroma ectópicos dentro del miometrio. La adenomiosis se presenta típicamente con sangrado menstrual abundante y dismenorrea. El diagnóstico es clínico o con imágenes pélvicas, generalmente ultrasonido transvaginal o, en ocasiones, RM. El manejo se basa en el deseo de la mujer de tener hijos en un futuro y puede incluir histerectomía, otras opciones quirúrgicas o supresión hormonal médica con progestinas.
• Atrofia endometrial: Condición benigna en la cual el revestimiento endometrial se vuelve delgado y atrófico debido a estados prolongados de niveles bajos de estrógenos. Con poco o ningún líquido en la cavidad, la fricción puede provocar microerosiones y una reacción inflamatoria posterior que generalmente se presenta con leve sangrado o manchas de sangre posmenopáusicos. La atrofia endometrial se diagnostica mediante ultrasonido (que muestra un revestimiento endometrial delgado) ante una biopsia endometrial negativa. No se requiere tratamiento.
• Pólipos endometriales o cervicales: Proyecciones pedunculadas o sésiles del endometrio que resultan del crecimiento excesivo de las glándulas endometriales y el estroma alrededor de un tallo vascular central. Aunque estos pólipos suelen ser benignos, pueden ser malignos, especialmente en mujeres posmenopáusicas. Los pólipos endometriales o cervicales se presentan con hemorragia uterina o posmenopáusica anormal, aunque muchas son asintomáticas. Los pólipos endometriales se diagnostican mejor con ultrasonido con infusión de solución salina (SIS, por sus siglas en inglés) y, generalmente, se tratan con resección histeroscópica.
• Leiomiomas (fibromas uterinos): Tumores benignos comunes que surgen de las células del músculo liso en el miometrio uterino. Los leiomiomas generalmente se presentan con sangrado anormal, dolor pélvico y/o síntomas asociados al tamaño del tumor. Los fibromas se identifican como una masa hipoecogénica, bien delimitada y redonda en el ultrasonido pélvico. Los leiomiomas de la pared vaginal también son posibles, aunque extremadamente raros.
• Leiomiosarcomas: Tumores malignos y raros del músculo liso uterino que surgen de novo (es decir, no de la transformación maligna de fibromas). Se presentan de manera similar a los leiomiomas benignos (con sangrado anormal, dolor pélvico y síntomas asociados al tamaño del tumor), lo que dificulta el diagnóstico. Por lo general, se diagnostican en muestras de histerectomía postoperatoria realizadas por sospecha de fibromas. El tratamiento implica la extirpación quirúrgica (si aún no se ha realizado) y posiblemente quimioterapia adyuvante.
• Cáncer de cuello uterino: Cáncer invasivo del cuello uterino (y el cáncer ginecológico más común a nivel mundial). Hay 2 tipos histológicos principales de cáncer de cuello uterino: el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma, la gran mayoría de los cuales son causados por infecciones por VPH de alto riesgo. La neoplasia cervical temprana es asintomática, aunque la enfermedad más avanzada puede presentarse con sangrado anormal (especialmente sangrado por contacto). El diagnóstico se realiza mediante la prueba de Papanicolaou con citología, prueba de VPH y biopsia.