Hiperplasia Adrenal Congénita

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

• Causa mais comum de indivíduos com genótipo feminino 46,XX com genitália ambígua ou indeterminada
• Incidência de hiperplasia adrenal congénita clássica (HAC) em todo o mundo: 1 em 15.000 nados vivos
• A predisposição genética varia de acordo com a etnia e a localização geográfica.
• Predisposição para HAC clássica:
  • Nos Estados Unidos, a prevalência é maior em brancos (1 em 15.000 nados vivos) do que em afro-americanos (1 em 42.000 nados vivos)
  • Yupik no Alasca: 1 em 280 nados vivos
  • Europeus brancos: 1 em 5.000–23.0000 nados vivos
• Predisposição para HAC não clássica
  • Brancos: 1 em 100-1.000 nados vivos
  • ↑ Prevalência entre judeus Ashkenazi, mediterrânicos e hispânicos

Genética

A hiperplasia adrenal congénita compreende um espectro de perturbações em que diferentes mutações genéticas causam diferentes défices enzimáticos que afetam a biogénese de esteroides, que é realizada pelas glândulas adrenais.

• Padrão de hereditariedade: autossómico recessivo em todos os tipos
• Défice de 21-hidroxilase
  • Causado por mutações no gene CYP21A2
  • Causa mais comum de HAC (> 90% dos casos)
  • A gravidade da mutação e a função da 21-hidroxilase resultante ou a falta dela causam 2 formas clínicas diferentes da perturbação:
    • HAC clássica (grave)
    • HAC não clássica (mais ligeira, mais comum)
• Défice de 11β-hidroxilase
  • Causada por mutações no gene CYP11B1
  • Causa até 5% dos casos
• Défice de 17α-hidroxilase: causada por mutações no gene CYP17A1
• Défice de P450 oxidorredutase (PORD): causada por mutações no gene POR
• 3β-hidroxisteroide-desidrogenase (3BHSD): causada por mutações no gene HSD3B2
• Défice de aldosterona sintase: causada por mutações no gene CYP11B2
• Défice de proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR): causada por mutações no gene STAR

Fisiopatologia

Síntese normal das hormonas adrenais

• O córtex adrenal, que é composto por três camadas, é o principal local de síntese de esteroides.
  • Zona glomerulosa (camada externa): local de síntese do mineralocorticoide aldosterona
  • Zona fasciculata (camada intermédia): local de síntese dos glucocorticoides, incluindo cortisol
  • Zona reticular (camada interna): local de síntese de androgénio adrenal, incluindo deidroepiandrosterona (DHEA)
• A hormona adrenocorticotrófica (ACTH) é secretada pela hipófise anterior.
• A ACTH estimula o córtex adrenal (zona fasciculata) a produzir colesterol.
• O colesterol é convertido em pregnenolona.
• A pregnenolona é um substrato das vias dos mineralocorticoides e dos glucocorticoides, que produzem aldosterona e cortisol, respetivamente.
  • A aldosterona ajuda a regular os níveis de sal e água no corpo, aumentando a reabsorção de sódio e a excreção de potássio pela urina.
  • O cortisol afeta os níveis de energia, os níveis de pressão arterial, os níveis de açúcar no sangue e a resposta do corpo ao stress, a doenças e a lesões.
• Os intermediários metabólicos destas 2 vias também são usados como substratos para a via dos androgénios na produção de testosterona.

Compromisso da síntese hormonal na HAC

• O défice de enzimas na via da esteroidogénese causa:
  • Níveis baixos de cortisol
  • Níveis baixos de aldosterona
  • Superprodução de androgénios, como testosterona
• Os baixos níveis de cortisol resultam numa ausência de feedback negativo para a hipófise, que então secreta ACTH em excesso.
• Esta secreção resulta em hiperplasia adrenal e aumento da síntese de esteroides precursores adrenais.

Défice de 21-hidroxilase

• 2 subformas:
  • Salt-wasting (aproximadamente 75% dos casos): nenhuma atividade enzimática
  • Virilização simples/sem salt-wasting (aproximadamente 25% dos casos): atividade enzimática muito baixa, mas detetável, permitindo alguma produção de aldosterona
• Causa incapacidade de converter a 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol
• Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
• Não afeta a síntese de hormonas gonadais/sexuais
• O cortisol não é ou é apenas parcialmente produzido.
• O resultado é um défice de cortisol e aldosterona com uma acumulação de produtos intermediários que são usados na síntese androgénica.

Défice de 11β-hidroxilase

• A enzima medeia a etapa final da síntese de cortisol.
• Diminui a capacidade de converter a 11-desoxicorticosterona (DOC) e o 11-desoxicortisol em corticosterona e cortisol, respetivamente
• Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
• Sem efeitos na síntese de hormonas gonadais
• A DOC tem atividade semelhante à aldosterona e em quantidades aumentadas inibe a produção de renina e de aldosterona.
• Resulta em défice de cortisol e aldosterona, mas em excesso de androgénios e mineralocorticoides (DOC)

Défice de 17α-hidroxilase

• Raro
• Inibe a metabolização de pregnenolona, progesterona e dos seus derivados 17-hidroxi, limitando assim a esteroidogénese a apenas progesterona, DOC, corticosterona e derivados 18-oxigenados
• Afeta a síntese adrenal (cortisol e aldosterona) e a síntese gonadal (hormona sexual), resultando na diminuição da síntese de cortisol e esteroides sexuais
• O aumento na produção de DOC resulta numa diminuição na produção de renina e de aldosterona.

Défice de P450 oxidorredutase

• Raro
• O transporte anormal de eletrões causa défice e diminuição da função das enzimas 21-hidroxilase, 17α-hidroxilase e aromatase.
• Aumento de androgénios antes do nascimento
• Diminuição de androgénios após o nascimento
• Diminuição de glucocorticóides
• Mineralocorticoides variáveis
• Impede a produção de colesterol e a formação normal do osso

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

• Muito raro
• Impede a síntese de todos os esteroides ativos
• Afeta a síntese adrenal (cortisol) e gonadal (hormona sexual)
• Resulta em níveis mais elevados de 17α-hidroxipregnenolona, que estimula a síntese de corticosteroides adrenais

Défice de aldosterona sintase

• Muito raro
• A enzima está envolvida nas 3 etapas finais da síntese da aldosterona.
• O défice resulta em diminuição ou nenhuma síntese de aldosterona.
• ↑ Excreção de sódio e retenção de potássio

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

• Forma mais rara e mais grave de HAC
• Também conhecida como hiperplasia adrenal lipoide congénita
• A StAR é responsável pelo transporte de colesterol livre de fora para dentro da membrana mitocondrial.
• O défice limita o primeiro passo no início da síntese de esteroides (conversão de colesterol em pregnenolona).
• Afeta a síntese adrenal (cortisol) e gonadal (hormona sexual)

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Hipoglicemia
• Má progressão estaturo-ponderal
• Hiperpigmentação em áreas não expostas à luz solar

Défice de 21-hidroxilase

Existe uma forma clássica de HAC devido ao défice de 21-hidroxilase e uma forma não clássica. A forma clássica tem 2 tipos diferentes: virilizante simples e perdedora de sal (salt-wasting).

A HAC clássica é a forma mais grave de défice de 21-hidroxilase.

• Apresenta-se no período neonatal/infância
• Genitália ambígua/pseudo-hermafroditismo observado ao nascimento em meninas
  • Virilização da genitália externa feminina
  • Clitoromegalia
  • Fusão labiosescrotal
  • Seio urogenital
• Genitália externa normal em indivíduos com genótipo masculino, mas pode haver hiperpigmentação do escroto e/ou aumento do tamanho do pénis
• Os meninos com o tipo salt-wasting costumam tornar-se sintomáticos entre os 7 e os 14 dias de vida.
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Desidratação severa
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia
  • Pode ocorrer crises de perda de sal (crise adrenal):
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Hipotensão
    • Hipoglicemia
    • Acidose metabólica
    • Choque hipovolémico
• Os meninos com a forma virilizante simples costumam apresentar sintomas aos 2–4 anos de idade com virilização precoce (pelos púbicos, pico de crescimento, odor corporal de adulto).
• Puberdade precoce (o início prematuro da puberdade ocorre < 8 anos de idade em meninas e < 9 anos de idade em meninos)
• Infertilidade em ambos os sexos
• Tumores adrenais (principalmente testicular, raramente ovárico)
  • Notado na infância ou adolescência
  • Apresenta-se como massas testiculares com tecido tipo-adrenal
  • Tipicamente bilateral
  • Aumenta a probabilidade de infertilidade
  • Mais comum em pessoas com tipo salt-wasting versus tipo virilizante simples

A HAC não clássica é a forma mais ligeira e comum de défice de 21-hidroxilase.

• O início dos sintomas ocorre durante o final da infância, na adolescência ou na idade adulta
• Genitália normal no nascimento
• Puberdade precoce
• Idade óssea acelerada
• Ciclos menstruais irregulares
• Hirsutismo
• Acne
• Possíveis problemas de fertilidade
• Meninos pós-púberes geralmente assintomáticos

Défice de 11β-hidroxilase

• Genitália ambígua observada no nascimento em meninas
• Genitália externa normal em meninos com genótipo masculino, mas pode haver aumento do tamanho do pénis
• Hipertensão (devido à acumulação do mineralocorticoide DOC)
• Hipocaliemia
• Adrenarca prematura (desenvolvimento de pelos púbicos e axilares e odor corporal)
• Crescimento acelerado e idade óssea
• Pseudopuberdade precoce
• Acne em homens
• Hirsutismo e ciclos menstruais irregulares em mulheres
• Vulnerável a crise adrenal
• Os meninos podem ter tumores adrenais funcionais.

Défice de 17α-hidroxilase

• Indivíduos com genótipo feminino com genitália externa feminina normal
• Indivíduos com genótipo masculino com pseudo-hermafroditismo
  • Genitália externa feminina com vagina com terminação cega
  • Testículos intra-abdominais presentes
• Amenorreia primária
• Puberdade atrasada ou falência no desenvolvimento de caracteres sexuais secundários observadas em ambos os sexos
• Hipertensão arterial
• Hipocaliemia

Défice de P450 oxidorredutase

• Virilização materna ligeira durante a gravidez
• Subervirilização da genitália em meninos
• Hipospádia
• Genitália virilizada/ambígua em meninas
• Ovários quísticos
• Padrão de anomalias craniofaciais e dos membros (síndrome de Antley-Bixler)
• Vulnerável a crise adrenal

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

• Salt-wasting na infância
• Genitália ambígua em meninos e meninas
  • Virilização em meninas
  • Subvirilização em meninos
• Hipotensão
• Hipercaliemia
• As meninas podem ter puberdade precoce, hirsutismo, acne e irregularidades menstruais
• A fertilidade pode ser afetada.

Défice de aldosterona sintase

• Salt-wasting na infância
• Genitália externa normal em ambos os sexos
• Hiponatremia
• Hipercaliemia induzida por stress
• Acidose metabólica
• Hipotensão postural em adultos

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

• Insuficiência adrenal grave/crise adrenal na infância
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Depleção de volume/desidratação
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia
• Todos são indivíduos fenotipicamente femininos.
• Os meninos (cariótipo 46,XY) têm genitália externa feminina (pseudo-hermafroditismo masculino).
• As meninas têm genitais com aparência normal.
• As meninas podem ter compromisso do desenvolvimento pubertário.

Diagnóstico

• História e exame clínico
  • Suspeita levantada pelo aparecimento de genitália ambígua no nascimento
  • Crise de salt-wasting
• Rastreio neonatal: Nos Estados Unidos, todos os bebés são rastreados para o défice de 21-hidroxilase pela deteção de níveis elevados de 17α-hidroxiprogesterona.
• Diagnóstico pós-natal:
  • Distúrbios eletrolíticos
  • Análise hormonal
    • Hipocortisolismo (visto em todos os tipos de HAC)
    • Aumento de precursores de esteroides específicos no sangue/urina (de acordo com o tipo de HAC; consulte a tabela abaixo)
  • Teste de estimulação com cosintropina (ACTH): gold-standard para diagnosticar todas as formas de HAC
  • Imagem de ressonância magnética (RM) ou ecografia da genitália para procurar malformações dos ductos de Müller
  • A ecografia adrenal pode mostrar glândulas adrenais aumentadas bilateralmente.
  • O teste genético é considerado se o diagnóstico ainda for incerto e a análise hormonal for ambígua, ou para fins de aconselhamento genético.

A tabela a seguir descreve achados importantes nos 3 tipos mais comuns de HAC.

Tratamento

Prevenção pré-natal

• A dexametasona durante a gravidez pode frenar a virilização de uma criança afetada.
• A ingestão é suspensa mediante comprovação do sexo masculino ou exclusão de HAC.

Tratamento Geral

Os objetivos gerais do tratamento são mitigar os efeitos dos respetivos défices de esteroides e quantidades excessivas de esteroides e ajudar no desenvolvimento sexual secundário.

• Frequentemente, requerem terapia vitalícia de reposição com glucocorticoides (hidrocortisona)
• Os esteroides extra podem ser necessários quando estiver doente ou hospitalizado.
• A cirurgia de reconstrução genital pode ser considerada em crianças com genitália ambígua de acordo com a identidade de género.
• Aconselhamento genético

Défice de 21-hidroxilase

• Terapia vitalícia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
• Dieta rica em sal e/ou suplementos de cloreto de sódio
• Terapia com glucocorticoides e/ou cirurgia para tumores adrenais funcionais
• A terapia com glucocorticoides também pode ajudar na infertilidade e na disfunção gonadal.

Défice de 11β-hidroxilase

• Crianças normalmente tratadas apenas com glucocorticoides (hidrocortisona) para diminuir a secreção de ACTH
• A espironolactona (bloqueia os recetores mineralocorticoides) pode ser adicionada em mulheres para tratar a hipertensão, a hipocaliemia e o excesso de androgénios.
• A espironolactona deve ser evitada em indivíduos do sexo masculino, pois pode causar ginecomastia e disfunção sexual; as alternativas são eplerenona ou triamtereno.
• Dieta pobre em sódio

Défice de 17α-hidroxilase

• A espironolactona pode ser usada em mulheres para bloquear os recetores mineralocorticoides.
• Dieta pobre em sódio
• Terapia de reposição de estrogénio no início da puberdade para meninas
• A reposição de testosterona pode ser administrada a meninos.

Défice de P450 oxidorredutase

• O tratamento depende do grau de défice de glicocorticoides e do grau de resposta do cortisol à ACTH.
• Varia desde a não necessidade de glucocorticoides até a reposição vitalícia com hidrocortisona
• Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade
• Espironolactona/eplerenona para tratar hipertensão, se necessário
• A cirurgia pode ser necessária se houver anomalias craniofaciais e dos membros.

3β-hidroxisteroide-desidrogenase

• Terapia de reposição de glicocorticoides com hidrocortisona
• Terapia de reposição de mineralocorticoides com fludrocortisona
• Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade

Défice de aldosterona sintase

• Terapia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
• Dieta pobre em sódio
• A gravidade clínica melhora com a idade; os adultos podem não precisar de terapia de reposição.

Défice de StAR

• Aproximadamente ² ⁄3 dos bebés com a forma clássica (completa) desta doença morrem durante a infância.
• Reposição de glucocorticoides e mineralocorticoides necessária para sobreviventes
• Terapia de reposição de estrogénios na puberdade para induzir caracteres sexuais secundários

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de insensibilidade aos androgénios: uma doença recessiva ligada ao X que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY em que a função dos recetores de androgénios é condicionada, resultando em resistência à testosterona. Os fenótipos variam e incluem indivíduoscom fenótipo feminino, feminino virilizado, masculino não virilizado ou masculino fenotípico. A análise hormonal, os exames de imagem e os testes genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento varia de acordo com o grau de sensibilidade aos androgénios e identidade de género, e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
• Défice de esteroide 5-alfa redutase: uma doença genética autossómica recessiva que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY. A genitália externa frequentemente parece feminina, mas também pode parecer masculina ou ambígua. Os indivíduos afetados têm testículos e produção normal de testosterona. No entanto, há compromisso da capacidade de converter testosterona em diidrotestosterona (DHT), causando subvirilização. Os testes hormonais e genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento depende do fenótipo e da identidade de género e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
• Síndrome do ovário poliquístico: um distúrbio ovárico comum que afeta mulheres, associado ao excesso de androgénios e dificuldade em engravidar. Os indivíduos nascem com genitália feminina normal e podem desenvolver ciclos menstruais irregulares, hirsutismo e acne. Os exames laboratoriais e a ecografia pélvica auxiliam no diagnóstico. O tratamento envolve alterações no estilo de vida e fármacos como anticoncecionais orais, metformina e espironolactona para controlar os sintomas.