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Hiperplasia Adrenal Congénita

A hiperplasia adrenal congénita (HAC) consiste num grupo de doenças autossómicas recessivas que causam défice de uma enzima necessária à síntese de cortisol, de aldosterona e de androgénios. A subforma mais comum de HAC é o défice de 21-hidroxilase, seguido pelo défice de 11β-hidroxilase. As manifestações clínicas dependem da enzima específica afetada. A HAC é a causa mais comum de genitália ambígua em indivíduos com genótipo feminino. Todas as formas de HAC causam baixos níveis de cortisol, altos níveis de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e hiperplasia adrenal. Os exames laboratoriais ajudam a confirmar o diagnóstico. É necessário fazer-se reposição de glucocorticoides durante toda a vida, e a correção cirúrgica de genitais ambíguos é realizada frequentemente.

Última atualização: 12 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

  • Causa mais comum de indivíduos com genótipo feminino 46,XX com genitália ambígua ou indeterminada
  • Incidência de hiperplasia adrenal congénita clássica (HAC) em todo o mundo: 1 em 15.000 nados vivos
  • A predisposição genética varia de acordo com a etnia e a localização geográfica.
  • Predisposição para HAC clássica:
    • Nos Estados Unidos, a prevalência é maior em brancos (1 em 15.000 nados vivos) do que em afro-americanos (1 em 42.000 nados vivos)
    • Yupik no Alasca: 1 em 280 nados vivos
    • Europeus brancos: 1 em 5.000–23.0000 nados vivos
  • Predisposição para HAC não clássica
    • Brancos: 1 em 100-1.000 nados vivos
    • ↑ Prevalência entre judeus Ashkenazi, mediterrânicos e hispânicos

Genética

A hiperplasia adrenal congénita compreende um espectro de perturbações em que diferentes mutações genéticas causam diferentes défices enzimáticos que afetam a biogénese de esteroides, que é realizada pelas glândulas adrenais.

  • Padrão de hereditariedade: autossómico recessivo em todos os tipos
  • Défice de 21-hidroxilase
    • Causado por mutações no gene CYP21A2
    • Causa mais comum de HAC (> 90% dos casos)
    • A gravidade da mutação e a função da 21-hidroxilase resultante ou a falta dela causam 2 formas clínicas diferentes da perturbação:
      • HAC clássica (grave)
      • HAC não clássica (mais ligeira, mais comum)
  • Défice de 11β-hidroxilase
    • Causada por mutações no gene CYP11B1
    • Causa até 5% dos casos
  • Défice de 17α-hidroxilase: causada por mutações no gene CYP17A1
  • Défice de P450 oxidorredutase (PORD): causada por mutações no gene POR
  • 3β-hidroxisteroide-desidrogenase (3BHSD): causada por mutações no gene HSD3B2
  • Défice de aldosterona sintase: causada por mutações no gene CYP11B2
  • Défice de proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR): causada por mutações no gene STAR

Fisiopatologia

Síntese normal das hormonas adrenais

  • O córtex adrenal, que é composto por três camadas, é o principal local de síntese de esteroides.
    • Zona glomerulosa (camada externa): local de síntese do mineralocorticoide aldosterona
    • Zona fasciculata (camada intermédia): local de síntese dos glucocorticoides, incluindo cortisol
    • Zona reticular (camada interna): local de síntese de androgénio adrenal, incluindo deidroepiandrosterona (DHEA)
  • A hormona adrenocorticotrófica (ACTH) é secretada pela hipófise anterior.
  • A ACTH estimula o córtex adrenal (zona fasciculata) a produzir colesterol.
  • O colesterol é convertido em pregnenolona.
  • A pregnenolona é um substrato das vias dos mineralocorticoides e dos glucocorticoides, que produzem aldosterona e cortisol, respetivamente.
    • A aldosterona ajuda a regular os níveis de sal e água no corpo, aumentando a reabsorção de sódio e a excreção de potássio pela urina.
    • O cortisol afeta os níveis de energia, os níveis de pressão arterial, os níveis de açúcar no sangue e a resposta do corpo ao stress, a doenças e a lesões.
  • Os intermediários metabólicos destas 2 vias também são usados como substratos para a via dos androgénios na produção de testosterona.

Compromisso da síntese hormonal na HAC

  • O défice de enzimas na via da esteroidogénese causa:
    • Níveis baixos de cortisol
    • Níveis baixos de aldosterona
    • Superprodução de androgénios, como testosterona
  • Os baixos níveis de cortisol resultam numa ausência de feedback negativo para a hipófise, que então secreta ACTH em excesso.
  • Esta secreção resulta em hiperplasia adrenal e aumento da síntese de esteroides precursores adrenais.

Défice de 21-hidroxilase

  • 2 subformas:
    • Salt-wasting (aproximadamente 75% dos casos): nenhuma atividade enzimática
    • Virilização simples/sem salt-wasting (aproximadamente 25% dos casos): atividade enzimática muito baixa, mas detetável, permitindo alguma produção de aldosterona
  • Causa incapacidade de converter a 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol
  • Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
  • Não afeta a síntese de hormonas gonadais/sexuais
  • O cortisol não é ou é apenas parcialmente produzido.
  • O resultado é um défice de cortisol e aldosterona com uma acumulação de produtos intermediários que são usados na síntese androgénica.
Défice de 21-hidroxilase

Défice de 21-hidroxilase: diagrama da fisiopatologia da hiperplasia adrenal congénita devido ao défice de 21-hidroxilase

Imagem por Lecturio.

Défice de 11β-hidroxilase

  • A enzima medeia a etapa final da síntese de cortisol.
  • Diminui a capacidade de converter a 11-desoxicorticosterona (DOC) e o 11-desoxicortisol em corticosterona e cortisol, respetivamente
  • Afeta apenas a esteroidogénese adrenal
  • Sem efeitos na síntese de hormonas gonadais
  • A DOC tem atividade semelhante à aldosterona e em quantidades aumentadas inibe a produção de renina e de aldosterona.
  • Resulta em défice de cortisol e aldosterona, mas em excesso de androgénios e mineralocorticoides (DOC)
Défice de 11β-hidroxilase

Défice de 11β-hidroxilase: diagrama da fisiopatologia da hiperplasia adrenal congénita devido ao défice de 11β-hidroxilase

Imagem por Lecturio.

Défice de 17α-hidroxilase

  • Raro
  • Inibe a metabolização de pregnenolona, progesterona e dos seus derivados 17-hidroxi, limitando assim a esteroidogénese a apenas progesterona, DOC, corticosterona e derivados 18-oxigenados
  • Afeta a síntese adrenal (cortisol e aldosterona) e a síntese gonadal (hormona sexual), resultando na diminuição da síntese de cortisol e esteroides sexuais
  • O aumento na produção de DOC resulta numa diminuição na produção de renina e de aldosterona.
Défice de 17α-hidroxilase

Défice de 17α-hidroxilase: diagrama da fisiopatologia da hiperplasia adrenal congénita devido ao défice de 17α-hidroxilase

Imagem por Lecturio.

Défice de P450 oxidorredutase

  • Raro
  • O transporte anormal de eletrões causa défice e diminuição da função das enzimas 21-hidroxilase, 17α-hidroxilase e aromatase.
  • Aumento de androgénios antes do nascimento
  • Diminuição de androgénios após o nascimento
  • Diminuição de glucocorticóides
  • Mineralocorticoides variáveis
  • Impede a produção de colesterol e a formação normal do osso

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

  • Muito raro
  • Impede a síntese de todos os esteroides ativos
  • Afeta a síntese adrenal (cortisol) e gonadal (hormona sexual)
  • Resulta em níveis mais elevados de 17α-hidroxipregnenolona, que estimula a síntese de corticosteroides adrenais
Défice de 3β-hidroxisteroide desidrogenase (3bhsd)

Défice de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase: diagrama da fisiopatologia da hiperplasia adrenal congénita devido ao défice de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase

Imagem por Lecturio.

Défice de aldosterona sintase

  • Muito raro
  • A enzima está envolvida nas 3 etapas finais da síntese da aldosterona.
  • O défice resulta em diminuição ou nenhuma síntese de aldosterona.
  • ↑ Excreção de sódio e retenção de potássio

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

  • Forma mais rara e mais grave de HAC
  • Também conhecida como hiperplasia adrenal lipoide congénita
  • A StAR é responsável pelo transporte de colesterol livre de fora para dentro da membrana mitocondrial.
  • O défice limita o primeiro passo no início da síntese de esteroides (conversão de colesterol em pregnenolona).
  • Afeta a síntese adrenal (cortisol) e gonadal (hormona sexual)
Tabela: Défices enzimáticos
Défice de enzima Gene mutado Cortisol Aldosterona 11-desoxicorticosterona Androgénios
21-hidroxilase CYP21A2 Diminuida Diminuida Diminuida Aumentados
11β-hidroxilase CYP11B1 Aumentada
17α-hidroxilase CYP17A1 Diminuidos
3BHSD HSD3B2 Diminuida

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

  • Hipoglicemia
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Hiperpigmentação em áreas não expostas à luz solar

Défice de 21-hidroxilase

Existe uma forma clássica de HAC devido ao défice de 21-hidroxilase e uma forma não clássica. A forma clássica tem 2 tipos diferentes: virilizante simples e perdedora de sal (salt-wasting).

A HAC clássica é a forma mais grave de défice de 21-hidroxilase.

  • Apresenta-se no período neonatal/infância
  • Genitália ambígua/pseudo-hermafroditismo observado ao nascimento em meninas
    • Virilização da genitália externa feminina
    • Clitoromegalia
    • Fusão labiosescrotal
    • Seio urogenital
  • Genitália externa normal em indivíduos com genótipo masculino, mas pode haver hiperpigmentação do escroto e/ou aumento do tamanho do pénis
  • Os meninos com o tipo salt-wasting costumam tornar-se sintomáticos entre os 7 e os 14 dias de vida.
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Desidratação severa
    • Hiponatremia
    • Hipercaliemia
    • Pode ocorrer crises de perda de sal (crise adrenal):
      • Vómitos
      • Diarreia
      • Hipotensão
      • Hipoglicemia
      • Acidose metabólica
      • Choque hipovolémico
  • Os meninos com a forma virilizante simples costumam apresentar sintomas aos 2–4 anos de idade com virilização precoce (pelos púbicos, pico de crescimento, odor corporal de adulto).
  • Puberdade precoce (o início prematuro da puberdade ocorre < 8 anos de idade em meninas e < 9 anos de idade em meninos)
  • Infertilidade em ambos os sexos
  • Tumores adrenais (principalmente testicular, raramente ovárico)
    • Notado na infância ou adolescência
    • Apresenta-se como massas testiculares com tecido tipo-adrenal
    • Tipicamente bilateral
    • Aumenta a probabilidade de infertilidade
    • Mais comum em pessoas com tipo salt-wasting versus tipo virilizante simples

A HAC não clássica é a forma mais ligeira e comum de défice de 21-hidroxilase.

  • O início dos sintomas ocorre durante o final da infância, na adolescência ou na idade adulta
  • Genitália normal no nascimento
  • Puberdade precoce
  • Idade óssea acelerada
  • Ciclos menstruais irregulares
  • Hirsutismo
  • Acne
  • Possíveis problemas de fertilidade
  • Meninos pós-púberes geralmente assintomáticos

Défice de 11β-hidroxilase

  • Genitália ambígua observada no nascimento em meninas
  • Genitália externa normal em meninos com genótipo masculino, mas pode haver aumento do tamanho do pénis
  • Hipertensão (devido à acumulação do mineralocorticoide DOC)
  • Hipocaliemia
  • Adrenarca prematura (desenvolvimento de pelos púbicos e axilares e odor corporal)
  • Crescimento acelerado e idade óssea
  • Pseudopuberdade precoce
  • Acne em homens
  • Hirsutismo e ciclos menstruais irregulares em mulheres
  • Vulnerável a crise adrenal
  • Os meninos podem ter tumores adrenais funcionais.

Défice de 17α-hidroxilase

  • Indivíduos com genótipo feminino com genitália externa feminina normal
  • Indivíduos com genótipo masculino com pseudo-hermafroditismo
    • Genitália externa feminina com vagina com terminação cega
    • Testículos intra-abdominais presentes
  • Amenorreia primária
  • Puberdade atrasada ou falência no desenvolvimento de caracteres sexuais secundários observadas em ambos os sexos
  • Hipertensão arterial
  • Hipocaliemia

Défice de P450 oxidorredutase

  • Virilização materna ligeira durante a gravidez
  • Subervirilização da genitália em meninos
  • Hipospádia
  • Genitália virilizada/ambígua em meninas
  • Ovários quísticos
  • Padrão de anomalias craniofaciais e dos membros (síndrome de Antley-Bixler)
  • Vulnerável a crise adrenal

Défice de 3β-hidroxisteróide desidrogenase

  • Salt-wasting na infância
  • Genitália ambígua em meninos e meninas
    • Virilização em meninas
    • Subvirilização em meninos
  • Hipotensão
  • Hipercaliemia
  • As meninas podem ter puberdade precoce, hirsutismo, acne e irregularidades menstruais
  • A fertilidade pode ser afetada.

Défice de aldosterona sintase

  • Salt-wasting na infância
  • Genitália externa normal em ambos os sexos
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia induzida por stress
  • Acidose metabólica
  • Hipotensão postural em adultos

Défice agudo de proteína reguladora esteroidogénica

  • Insuficiência adrenal grave/crise adrenal na infância
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Depleção de volume/desidratação
    • Hiponatremia
    • Hipercaliemia
  • Todos são indivíduos fenotipicamente femininos.
  • Os meninos (cariótipo 46,XY) têm genitália externa feminina (pseudo-hermafroditismo masculino).
  • As meninas têm genitais com aparência normal.
  • As meninas podem ter compromisso do desenvolvimento pubertário.

Diagnóstico

  • História e exame clínico
    • Suspeita levantada pelo aparecimento de genitália ambígua no nascimento
    • Crise de salt-wasting
  • Rastreio neonatal: Nos Estados Unidos, todos os bebés são rastreados para o défice de 21-hidroxilase pela deteção de níveis elevados de 17α-hidroxiprogesterona.
  • Diagnóstico pós-natal:
    • Distúrbios eletrolíticos
    • Análise hormonal
      • Hipocortisolismo (visto em todos os tipos de HAC)
      • Aumento de precursores de esteroides específicos no sangue/urina (de acordo com o tipo de HAC; consulte a tabela abaixo)
    • Teste de estimulação com cosintropina (ACTH): gold-standard para diagnosticar todas as formas de HAC
    • Imagem de ressonância magnética (RM) ou ecografia da genitália para procurar malformações dos ductos de Müller
    • A ecografia adrenal pode mostrar glândulas adrenais aumentadas bilateralmente.
    • O teste genético é considerado se o diagnóstico ainda for incerto e a análise hormonal for ambígua, ou para fins de aconselhamento genético.

A tabela a seguir descreve achados importantes nos 3 tipos mais comuns de HAC.

Tabela: achados importantes nos 3 tipos mais comuns de HAC
Tipo de HAC Esteroides/precursores Eletrólitos
21-hidroxilase
  • ↑↑ 17-hidroxiprogesterona
  • ↓ DOC e corticosterona
  • Hiponatremia
  • Hipercaliemia
  • Acidose metabólica
11β-hidroxilase
  • ↑ 17-hidroxiprogesterona
  • ↑ 11-desoxicortisol e DOC
  • ↓ Corticosterona
  • ↓ Cortisol e aldosterona
  • ↑ Sndrogens
  • Hipernatremia
  • Hipocaliemia
  • Alcalose metabólica
17α-hidroxilase
  • ↓ 17-hidroxiprogesterona
  • ↑ Progesterona
  • ↑ DOC e corticosterona
  • ↓ Cortisol, aldosterona, renina
  • ↓ Androgénios e estrogénios

Tratamento

Prevenção pré-natal

  • A dexametasona durante a gravidez pode frenar a virilização de uma criança afetada.
  • A ingestão é suspensa mediante comprovação do sexo masculino ou exclusão de HAC.

Tratamento Geral

Os objetivos gerais do tratamento são mitigar os efeitos dos respetivos défices de esteroides e quantidades excessivas de esteroides e ajudar no desenvolvimento sexual secundário.

  • Frequentemente, requerem terapia vitalícia de reposição com glucocorticoides (hidrocortisona)
  • Os esteroides extra podem ser necessários quando estiver doente ou hospitalizado.
  • A cirurgia de reconstrução genital pode ser considerada em crianças com genitália ambígua de acordo com a identidade de género.
  • Aconselhamento genético

Défice de 21-hidroxilase

  • Terapia vitalícia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
  • Dieta rica em sal e/ou suplementos de cloreto de sódio
  • Terapia com glucocorticoides e/ou cirurgia para tumores adrenais funcionais
  • A terapia com glucocorticoides também pode ajudar na infertilidade e na disfunção gonadal.

Défice de 11β-hidroxilase

  • Crianças normalmente tratadas apenas com glucocorticoides (hidrocortisona) para diminuir a secreção de ACTH
  • A espironolactona (bloqueia os recetores mineralocorticoides) pode ser adicionada em mulheres para tratar a hipertensão, a hipocaliemia e o excesso de androgénios.
  • A espironolactona deve ser evitada em indivíduos do sexo masculino, pois pode causar ginecomastia e disfunção sexual; as alternativas são eplerenona ou triamtereno.
  • Dieta pobre em sódio

Défice de 17α-hidroxilase

  • A espironolactona pode ser usada em mulheres para bloquear os recetores mineralocorticoides.
  • Dieta pobre em sódio
  • Terapia de reposição de estrogénio no início da puberdade para meninas
  • A reposição de testosterona pode ser administrada a meninos.

Défice de P450 oxidorredutase

  • O tratamento depende do grau de défice de glicocorticoides e do grau de resposta do cortisol à ACTH.
  • Varia desde a não necessidade de glucocorticoides até a reposição vitalícia com hidrocortisona
  • Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade
  • Espironolactona/eplerenona para tratar hipertensão, se necessário
  • A cirurgia pode ser necessária se houver anomalias craniofaciais e dos membros.

3β-hidroxisteroide-desidrogenase

  • Terapia de reposição de glicocorticoides com hidrocortisona
  • Terapia de reposição de mineralocorticoides com fludrocortisona
  • Terapia de reposição hormonal sexual adequada na puberdade

Défice de aldosterona sintase

  • Terapia com fludrocortisona para substituir a aldosterona
  • Dieta pobre em sódio
  • A gravidade clínica melhora com a idade; os adultos podem não precisar de terapia de reposição.

Défice de StAR

  • Aproximadamente 2 ⁄3 dos bebés com a forma clássica (completa) desta doença morrem durante a infância.
  • Reposição de glucocorticoides e mineralocorticoides necessária para sobreviventes
  • Terapia de reposição de estrogénios na puberdade para induzir caracteres sexuais secundários

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de insensibilidade aos androgénios: uma doença recessiva ligada ao X que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY em que a função dos recetores de androgénios é condicionada, resultando em resistência à testosterona. Os fenótipos variam e incluem indivíduoscom fenótipo feminino, feminino virilizado, masculino não virilizado ou masculino fenotípico. A análise hormonal, os exames de imagem e os testes genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento varia de acordo com o grau de sensibilidade aos androgénios e identidade de género, e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
  • Défice de esteroide 5-alfa redutase: uma doença genética autossómica recessiva que afeta indivíduos com cariótipo 46,XY. A genitália externa frequentemente parece feminina, mas também pode parecer masculina ou ambígua. Os indivíduos afetados têm testículos e produção normal de testosterona. No entanto, há compromisso da capacidade de converter testosterona em diidrotestosterona (DHT), causando subvirilização. Os testes hormonais e genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento depende do fenótipo e da identidade de género e pode envolver reposição hormonal e cirurgia.
  • Síndrome do ovário poliquístico: um distúrbio ovárico comum que afeta mulheres, associado ao excesso de androgénios e dificuldade em engravidar. Os indivíduos nascem com genitália feminina normal e podem desenvolver ciclos menstruais irregulares, hirsutismo e acne. Os exames laboratoriais e a ecografia pélvica auxiliam no diagnóstico. O tratamento envolve alterações no estilo de vida e fármacos como anticoncecionais orais, metformina e espironolactona para controlar os sintomas.

Referências

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