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Hiperplasia suprarrenal congénita

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) consiste en un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una deficiencia de una enzima necesaria para la síntesis de cortisol, aldosterona y andrógenos. La subforma más común de HSC es la deficiencia de 21-hidroxilasa, seguida de la de 11β-hidroxilasa. Las manifestaciones clínicas dependen de la enzima específica afectada. En particular, la HSC es la causa más común de genitales ambiguos en individuos genotípicamente femeninos. Todas las formas de HSR causan niveles bajos de cortisol, niveles altos de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e hiperplasia suprarrenal. Los estudios de laboratorio ayudan a confirmar el diagnóstico. Es necesario el reemplazo de glucocorticoides de por vida, y a menudo se realiza la corrección quirúrgica de los genitales ambiguos.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Epidemiología y genética

Epidemiología

  • Causa más frecuente de individuos femeninos de genotipo 46,XX con genitales ambiguos o indeterminados
  • Incidencia de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica (HSC) en el mundo: 1 de cada 15,000 nacidos vivos
  • La predisposición genética varía según la etnia y la ubicación geográfica.
  • Predisposición clásica a la HSC
    • En Estados Unidos, la prevalencia es mayor en los blancos (1 de cada 15,000 nacidos vivos) que en los afroamericanos (1 de cada 42,000 nacidos vivos)
    • Yupik en Alaska: 1 de cada 280 nacidos vivos
    • Europeos blancos: 1 de cada 5,000-23,000 nacidos vivos
  • Predisposición a la HSC no clásica
    • Blancos: 1 de cada 100-1,000 nacidos vivos
    • Prevalencia entre judíos asquenazíes, mediterráneos e hispanos

Genética

La hiperplasia suprarrenal congénita comprende un espectro de trastornos en los que diferentes mutaciones genéticas causan distintas deficiencias enzimáticas que afectan a la biogénesis de los esteroides, de la que se encargan las glándulas suprarrenales.

  • Patrón de herencia: autosómico recesivo para todos los tipos
  • Deficiencia de 21-hidroxilasa
    • Causado por mutaciones en el gen CYP21A2
    • La causa más común de HSC(> 90% de los casos)
    • La gravedad de la mutación y la función resultante de la 21-hidroxilasa o la ausencia de la misma causan 2 formas clínicas diferentes del trastorno:
      • HSC clásica (grave)
      • HCS no clásica (más leve, más común)
  • Deficiencia de 11β-hidroxilasa
    • Causado por mutaciones en el gen CYP11B1
    • Causa hasta el 5% de los casos
  • Deficiencia de 17α-hidroxilasa: causada por mutaciones en el gen CYP17A1
  • Deficiencia de P450 oxidorreductasa (PORD): causada por mutaciones en el gen POR
  • 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3BHSD): causada por mutaciones en el gen HSD3B2
  • Deficiencia de aldosterona sintasa: causada por mutaciones en el gen CYP11B2
  • Deficiencia de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR): causada por mutaciones en el gen STAR

Fisiopatología

Síntesis normal de hormonas suprarrenales

  • La corteza suprarrenal, formada por 3 capas, es el lugar principal de la síntesis de esteroides.
    • Zona glomerulosa (capa externa): lugar de síntesis del mineralocorticoide aldosterona
    • Zona fasciculada (capa media): lugar de síntesis de los glucocorticoides, incluido el cortisol
    • Zona reticular (capa interna): lugar de síntesis de andrógenos suprarrenales, incluida la dehidroepiandrosterona (DHEA)
  • La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es segregada por la hipófisis anterior.
  • La ACTH estimula la corteza suprarrenal (zona fasciculada) para producir colesterol.
  • El colesterol se convierte en pregnenolona.
  • La pregnenolona es un sustrato para las vías de los mineralocorticoides y los glucocorticoides, que producen aldosterona y cortisol, respectivamente.
    • La aldosterona ayuda a regular los niveles de sal y agua en el organismo aumentando la reabsorción de sodio y la excreción de potasio a través de la orina.
    • El cortisol afecta en los niveles de energía, niveles de presión arterial, niveles de azúcar en la sangre y a la respuesta del cuerpo al estrés, así como en las enfermedades y en la curación de las lesiones.
  • Los intermediarios metabólicos de estas 2 vías también se utilizan como sustratos para la vía de los andrógenos en la producción de testosterona.

Alteración de la síntesis hormonal en la HSC

  • Causa de enzimas deficientes en la vía de la esteroidogénesis:
    • Niveles bajos de cortisol
    • Niveles bajos de aldosterona
    • Sobreproducción de andrógenos como la testosterona
  • Los niveles bajos de cortisol producen una falta de retroalimentación negativa a la hipófisis, que entonces secreta excesivamente ACTH.
  • Esta secreción provoca una hiperplasia suprarrenal y un aumento de la síntesis de los esteroides precursores suprarrenales.

Deficiencia de 21-hidroxilasa

  • 2 subformas:
    • Pérdida de sal (aproximadamente el 75% de los casos): no hay actividad enzimática
    • Virilizante simple/no salino (aproximadamente el 25% de los casos): actividad enzimática muy baja, pero detectable, que permite cierta producción de aldosterona
  • Causa la incapacidad de convertir la 17-hidroxiprogesterona en 11-deoxicortisol
  • Sólo afecta a la esteroidogénesis suprarrenal
  • No afecta a la síntesis de hormonas gonadales/sexuales
  • El cortisol no se produce o se produce sólo parcialmente.
  • El resultado es una deficiencia de cortisol y aldosterona con una acumulación de productos intermedios que se utilizan para la síntesis androgénica.
Deficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasa: esquema de la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

Imagen por Lecturio.

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

  • Enzima que interviene en el último paso de la síntesis del cortisol.
  • Determina la capacidad de convertir la 11-deoxicorticosterona (DOC) y el 11-deoxicortisol en corticosterona y cortisol, respectivamente
  • Sólo afecta a la esteroidogénesis suprarrenal
  • No hay efectos en la síntesis de hormonas gonadales
  • El DOC tiene una actividad similar a la de la aldosterona y, en cantidades elevadas, inhibe la producción de renina y aldosterona.
  • Produce una deficiencia de cortisol y aldosterona pero un exceso de andrógenos y mineralcorticoides (DOC)
Deficiencia de 11β-hidroxilasa

Deficiencia de 11β-hidroxilasa: esquema de la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 11β-hidroxilasa

Imagen por Lecturio.

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

  • Rara
  • Inhibe la metabolización de la pregnenolona, la progesterona y sus derivados 17-hidróxidos, limitando así la esteroidogénesis únicamente a la progesterona, la DOC, la corticosterona y los derivados 18-oxigenados
  • Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol y aldosterona) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales), lo que provoca una disminución de la síntesis de cortisol y de esteroides sexuales
  • El aumento de la producción de DOC provoca una disminución de la producción de renina y aldosterona.
Deficiencia de 17α-hidroxilasa

Deficiencia de 17α-hidroxilasa: esquema de la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 17α-hidroxilasa

Imagen por Lecturio.

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

  • Rara
  • El transporte anormal de electrones provoca la deficiencia y la disminución de la función de las enzimas 21-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa y aromatasa.
  • Aumento de andrógenos antes del nacimiento
  • Disminución de andrógenos después del nacimiento
  • Disminución de los glucocorticoides
  • Mineralcorticoides equívocos
  • Determina la producción de colesterol y la formación normal de los huesos

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

  • Muy raro
  • Determina la síntesis de todos los esteroides activos
  • Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales)
  • Da lugar a niveles más altos de 17α-hidroxiprenolona, que estimula la síntesis de corticosteroides suprarrenales
Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3bhsd)

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa: esquema de la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Imagen por Lecturio.

Deficiencia de aldosterona sintasa

  • Muy raro
  • La enzima participa en los 3 últimos pasos de la síntesis de la aldosterona.
  • Su deficiencia provoca una disminución o ausencia de la síntesis de aldosterona.
  • ↑ Excreción de sodio y retención de potasio

Deficiencia de proteína reguladora aguda esteroidogénica

  • La forma más rara y grave de HSC
  • También conocida como hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita
  • La StAR es responsable del transporte del colesterol libre desde el exterior al interior de la membrana mitocondrial.
  • La deficiencia afecta al primer paso para iniciar la síntesis de esteroides (conversión del colesterol en pregnenolona).
  • Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales)
Tabla: Deficiencias enzimáticas
Deficiencia enzimática Gen mutado Cortisol Aldosterona 11-deoxicorticosterona Andrógenos
21-hidroxilasa CYP21A2 Disminuida Disminuida Disminuida Aumentada
11β-hidroxilasa CYP11B1 Aumentada
17α-hidroxilasa CYP17A1 Disminuida
3BHSD HSD3B2 Disminuida

Presentación Clínica

Características clínicas generales

  • Hipoglicemia
  • Retraso en el desarrollo
  • Hiperpigmentación en zonas no expuestas al sol

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Existe una forma clásica de HSC debida al déficit de 21-hidroxilasa y una forma no clásica. La forma clásica tiene 2 tipos diferentes: la virilizante simple y la de desgaste de sal.

La HSC clásica es la forma más grave de deficiencia de 21-hidroxilasa.

  • Se presenta en el periodo neonatal/infancia
  • Genitales ambiguos/pseudohermafroditismo observado al nacer en las niñas
    • Virilización de los genitales externos femeninos
    • Clitoromegalia
    • Fusión labioescrotal
    • Seno urogenital
  • Genitales externos normales en los varones genotípicos, pero pueden presentar hiperpigmentación del escroto y/o aumento del tamaño del pene
  • Los niños con el tipo de pérdida de sal suelen ser sintomáticos a los 7-14 días de vida.
    • Retraso en el desarrollo
    • Deshidratación severa
    • Hiponatremia
    • Hiperpotasemia
    • Puede producirse una crisis de pérdida de sal (crisis suprarrenal):
      • Vómitos
      • Diarrea
      • Hipotensión
      • Hipoglicemia
      • Acidosis metabólica
      • Shock hipovolémico
  • Los varones con la forma virilizante simple suelen presentar síntomas a los 2-4 años de edad con virilización temprana (vello púbico, estirón, olor corporal adulto).
  • Pubertad precoz (el inicio prematuro de la pubertad se produce < 8 años en las niñas y < 9 años en los niños)
  • Infertilidad en ambos sexos
  • Tumores de reposo suprarrenal (sobre todo testiculares, raramente ováricos)
    • Se nota en la infancia o en la adolescencia
    • Se presentan como masas testiculares con tejido similar al suprarrenal
    • Por lo general, es bilateral
    • Aumenta la probabilidad de infertilidad
    • Más común en aquellos con el tipo de desgaste de sal frente al tipo de virilización simple

La HSC no clásica es la forma más leve y común de la deficiencia de 21-hidroxilasa.

  • El inicio de los síntomas se produce durante la infancia tardía, la adolescencia o la edad adulta
  • Genitales normales al nacer
  • Pubertad precoz
  • Aceleración de la edad ósea
  • Ciclos menstruales irregulares
  • Hirsutismo
  • Acné
  • Posibles problemas de fertilidad
  • Los niños pospúberes suelen ser asintomáticos
Genitales ambiguos causados por una hiperplasia suprarrenal congénita

Aparición de genitales ambiguos en un paciente con hiperplasia suprarrenal congénita

Imagen: “A rare combination: congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency and Turner syndrome” by Kendirci HN, Aycan Z, Çetinkaya S, Baş VN, Ağladıoğlu SY, Önder A. License: CC BY 2.5

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

  • Genitales ambiguos observados al nacer en las niñas
  • Genitales externos normales en los niños genotípicos, pero pueden tener un tamaño de pene aumentado
  • Hipertensión (debido a la acumulación de DOC mineralocorticoides)
  • Hipopotasemia
  • Adrenarquia prematura (desarrollo de vello axilar y púbico y olor corporal)
  • Aceleración del crecimiento y de la edad ósea
  • Pseudopubertad precoz
  • Acné en los hombres
  • Hirsutismo y ciclos menstruales irregulares en las mujeres
  • Vulnerable a la crisis suprarrenal
  • Los niños pueden tener tumores de reposo suprarrenal.

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

  • Individuos femeninos genotípicos con genitales externos femeninos normales
  • Individuos masculinos genotípicos con pseudohermafroditismo
    • Genitales externos femeninos con vagina ciega
    • Presencia de testículos intraabdominales
  • Amenorrea primaria
  • Retraso en la pubertad o falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos
  • Hipertensión
  • Hipopotasemia

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

  • Virilización materna leve durante el embarazo
  • Subvirilización de los genitales en los niños
  • Hipospadias
  • Genitales virilizados/ambiguos en las niñas
  • Ovarios quísticos
  • Patrón de anomalías craneofaciales y de las extremidades (síndrome de Antley-Bixler)
  • Vulnerable a la crisis suprarrenal

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

  • Pérdida de sal en la infancia
  • Genitales ambiguos en niños y niñas
    • Virilización en las niñas
    • Subvirilización en niños
  • Hipotensión
  • Hiperpotasemia
  • Las niñas pueden tener pubertad precoz, hirsutismo, acné e irregularidades menstruales
  • La fertilidad puede verse afectada.

Deficiencia de aldosterona sintasa

  • Pérdida de sal en la infancia
  • Genitales externos normales en ambos sexos
  • Hiponatremia
  • Hiperpotasemia inducida por el estrés
  • Acidosis metabólica
  • Hipotensión postural en adultos

Deficiencia de proteína reguladora aguda esteroidogénica

  • Insuficiencia/crisis suprarrenal grave en la infancia
    • Vómitos
    • Diarrea
    • Disminución de volumen/deshidratación
    • Hiponatremia
    • Hiperpotasemia
  • Todos son individuos fenotípicamente femeninos.
  • Los niños (cariotipo 46,XY) tienen genitales externos femeninos (pseudohermafroditismo masculino).
  • Las niñas tienen unos genitales de apariencia normal.
  • Las niñas pueden tener un desarrollo puberal alterado.

Diagnóstico

  • Historia clínica y examen físico
    • Sospecha suscitada por la aparición de genitales ambiguos al nacer
    • Crisis de consumo de sal
  • Tamiz de los recién nacidos: En Estados Unidos, todos los bebés son sometidos a un tamiz de la deficiencia de 21-hidroxilasa mediante la detección de niveles elevados de 17α-hidroxiprogesterona.
  • Diagnóstico postnatal:
    • Anomalías electrolíticas
    • Análisis hormonal
      • Hipocortisolismo (visto en todos los tipos de HSC)
      • Aumento de precursores de esteroides específicos en sangre/urina (según el tipo de HSC; véase la tabla siguiente)
    • Prueba de estimulación con cosintropina (ACTH): estándar de oro para diagnosticar todas las formas de HSC
    • Resonancia magnética (RM) o ecografía de los genitales para buscar malformaciones del conducto de Müller.
    • La ecografía suprarrenal puede mostrar un agrandamiento bilateral de las glándulas suprarrenales.
    • Las pruebas genéticas se consideran si el diagnóstico sigue siendo incierto y el análisis hormonal es equívoco, o con fines de asesoramiento genético.

En la siguiente tabla se describen los hallazgos importantes en los 3 tipos más comunes de HSC

Tabla: Hallazgos importantes en los 3 tipos más comunes de HSC
Tipo de HSC Esteroides/precursores Electrolitos
21-hidroxilasa
  • ↑↑ 17-hidroxiprogesterona
  • ↓ DOC y corticosterona
  • Hiponatremia
  • Hiperpotasemia
  • Acidosis metabólica
11β-hidroxilasa
  • ↑ 17-hidroxiprogesterona
  • ↑ 11-deoxicortisol y DOC
  • ↓ Corticosterona
  • ↓ Cortisol y aldosterona
  • ↑ Andrógenos
  • Hipernatremia
  • Hipopotasemia
  • Alcalosis metabólica
17α-hidroxilasa
  • ↓ 17-hidroxiprogesterona
  • ↑ Progesterona
  • ↑ DOC y corticosterona
  • ↓ Cortisol, aldosterona, renina
  • ↓ Andrógenos y estrógenos

Tratamiento

Prevención prenatal

  • La dexametasona durante el embarazo puede evitar la virilización del niño afectado.
  • La admisión se interrumpe cuando se demuestra el sexo masculino o se excluye la HSC.

Tratamiento general

Los objetivos generales del tratamiento son mitigar los efectos de las respectivas deficiencias de esteroides y de las cantidades excesivas de los mismos y ayudar al desarrollo sexual secundario.

  • A menudo requieren una terapia de sustitución de glucocorticoides (hidrocortisona) de por vida
  • Pueden necesitarse esteroides adicionales cuando se está enfermo u hospitalizado.
  • La cirugía de reconstrucción genital puede considerarse en niños con genitales ambiguos según la identidad de género.
  • Asesoramiento genético

Deficiencia de 21-hidroxilasa

  • Tratamiento de por vida con fludrocortisona para sustituir la aldosterona
  • Dieta alta en sal y/o suplementos de cloruro de sodio
  • Terapia con glucocorticoides y/o cirugía para tumores de resto suprarrenal
  • El tratamiento con glucocorticoides también puede ayudar en caso de infertilidad y disfunción gonadal.

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

  • Los niños suelen ser tratados sólo con glucocorticoides (hidrocortisona) para disminuir la secreción de ACTH
  • La espironolactona (bloquea los receptores mineralocorticoides) puede añadirse en las mujeres para tratar la hipertensión, la hipopotasemia y el exceso de andrógenos.
  • La espironolactona debe evitarse en los varones, ya que puede causar ginecomastia y disfunción sexual; las alternativas son la eplerenona o el triamtereno.
  • Dieta baja en sodio

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

  • La espironolactona puede utilizarse en las mujeres para bloquear los receptores mineralocorticoides.
  • Dieta baja en sodio
  • Terapia de sustitución de estrógenos en la pubertad temprana de las niñas
  • Terapia de restitución de testosterona puede ser administrada a niños.

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

  • El tratamiento depende del grado de deficiencia de glucocorticoides y del grado de respuesta del cortisol a la ACTH.
  • Va desde la no necesidad de glucocorticoides hasta la sustitución de por vida con hidrocortisona
  • Terapia de sustitución de hormonas sexuales adecuada a la edad de la pubertad
  • Espironolactona/eplerenona para tratar la hipertensión si es necesario
  • Puede ser necesaria la cirugía para las anomalías craneofaciales y de las extremidades.

3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

  • Terapia de sustitución de glucocorticoides con hidrocortisona
  • Tratamiento de sustitución de mineralocorticoides con fludrocortisona
  • Terapia de sustitución de hormonas sexuales adecuada a la edad de la pubertad

Deficiencia de aldosterona sintasa

  • Tratamiento con fludrocortisona para sustituir la aldosterona
  • Dieta baja en sodio
  • La gravedad clínica mejora con la edad; los adultos pueden no necesitar terapia de sustitución.

Deficiencia de la StAR

  • Aproximadamente 2⁄3de los bebés con la forma clásica (completa) de esta enfermedad mueren durante la infancia.
  • Necesidad de sustitución de glucocorticoides y mineralocorticoides para los sobrevivientes
  • Terapia de sustitución de estrógenos en la pubertad para inducir los caracteres sexuales secundarios

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: condición recesiva ligada al cromosoma X que afecta a individuos con un cariotipo 46,XY en el que la función de los receptores de andrógenos está alterada, con la consiguiente resistencia a la testosterona. Los fenotipos varían e incluyen individuos fenotípicos de hembra, hembra virilizada, macho subvirilizado o macho fenotípico. Los análisis hormonales, las imágenes y las pruebas genéticas ayudan a realizar el diagnóstico. El tratamiento varía según el grado de sensibilidad a los andrógenos y la identidad de género, y puede implicar la sustitución hormonal y la cirugía.
  • Deficiencia de la 5-alfa reductasa de esteroides: una condición genética autosómica recesiva que afecta a individuos con un cariotipo 46,XY. Los genitales externos suelen parecer femeninos, pero también pueden parecer masculinos o ambiguos. Los individuos afectados tienen testículos y una producción normal de testosterona. Sin embargo, existe un deterioro en la capacidad de convertir la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), lo que provoca una subvirilización. Las pruebas hormonales y genéticas ayudan a realizar el diagnóstico. El tratamiento depende del fenotipo y de la identidad de género y puede implicar la sustitución hormonal y la cirugía.
  • Síndrome de ovario poliquístico: un trastorno ovárico común que afecta a las mujeres y que se asocia a un exceso de andrógenos y a la dificultad para concebir. Las personas nacen con genitales femeninos normales y pueden desarrollar ciclos menstruales irregulares, hirsutismo y acné. Los laboratorios y la ecografía pélvica ayudan al diagnóstico. El tratamiento implica cambios en el estilo de vida y medicamentos como los anticonceptivos orales, la metformina y la espironolactona para controlar los síntomas.

Referencias

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