Hipercalcemia

Homeostasia do Cálcio

Cálcio

O cálcio é o mineral mais abundante no corpo humano, com 99% encontrado apenas nos ossos. O cálcio no sangue existe em 3 formas:

• 15% do cálcio está ligado a pequenos aniões (citrato, fosfato).
• 45% do cálcio está ligado a proteínas (principalmente à albumina).
• 40% do cálcio está ionizado ou na forma livre (metabolicamente ativo ou pode ser transportado para dentro das células)

Níveis:

• Cálcio total sérico normal: 8,5–10,5 mg/dL (2,12–2,62 mmol/L)
• Cálcio ionizado normal: 4,65–5,25 mg/dL (1,16–1,31 mmol/L)

Importância do cálcio:

• Mineralização óssea
• Cofator de enzimas
• Função cardíaca e nervosa
• Contração muscular
• Regulação dos mecanismos de coagulação
• Mensageiro intracelular eficaz para várias moléculas, como a insulina

Regulação de cálcio

Os ossos, os intestinos e os rins estão envolvidos na homeostasia.

Elementos-chave da regulação do cálcio:

• Hormona paratiroideia (PTH) das glândulas paratiroides:
  • ↑ Produção de vitamina D nos rins, ↑ reabsorção de cálcio nos túbulos distais
  • ↑ Absorção de cálcio nos intestinos
  • ↑ Reabsorção óssea (libertação de cálcio e fosfato dos ossos)
• Vitamina D:
  • Na presença de luz solar, o 7-desidrocolesterol é convertido em colecalciferol (vitamina D3) na pele.
  • A vitamina D3 é convertida em 25-hidroxivitamina D (calcidiol) no fígado.
  • No rim, o calcidiol é convertido na forma ativa, 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol).
  • Efeitos: ativação de osteoclastos para libertar cálcio e fósforo, e a absorção de cálcio e fosfato intestinal
• pH:
  • ↑ pH (alcalose) irá ↑ a ligação do cálcio à albumina = ↓ cálcio ionizado
  • ↓ pH (acidose) irá ↓ ligação do cálcio à albumina = ↑ cálcio ionizado
• Albumina:
  • ↓ Proteínas/albumina sérica (ou seja, síndrome nefrótica) = ↓ cálcio sérico (pseudo-hipocalcemia)
  • ↑ Proteínas/albumina sérica (ou seja, mieloma múltiplo) = ↑ cálcio sérico (pseudo-hipercalcemia)
  • Os níveis de cálcio ionizado são normais nos casos acima.
  • Cada ↓ de 1 g/dL na albumina → ↓ de 0,8 mg/dL no cálcio
  • Cálcio corrigido (mg/dL) = cálcio total medido (mg/dL) + [0 .8 x (4.0 – albumin concentration (g/dL))]
• Outros fatores:
  • A calcitonina da glândula tiroide opõe-se aos efeitos da PTH → ↓ cálcio
  • Hiperfosfatemia (↑ ligação de fosfato, ↓ cálcio ionizado)
  • Hipomagnesemia (↓ liberação de PTH → ↓ cálcio)

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• A hipercalcemia costuma ser detetada acidentalmente.
• Prevalência na população em geral: 1%–2%
• O hiperparatiroidismo primário e a doença maligna são responsáveis por 90% das causas.
• A hipercalcemia grave é deve-se geralmente à hipercalcemia maligna.

Mecanismos

A hipercalcemia caracteriza-se por níveis elevados de cálcio e geralmente resulta de qualquer um ou de uma combinação destes fatores:

• Aumento da reabsorção óssea
• Aumento da absorção de cálcio no trato GI
• Reabsorção tubular renal aumentada de cálcio
• Diminuição da excreção renal de cálcio

Etiologia

Reabsorção óssea aumentada:

• Hiperparatiroidismo:
  • ↑ PTH → reabsorção óssea devido à ativação de osteoclastos (também com ↑ absorção intestinal de cálcio)
  • Primária (frequentemente por adenoma da paratiroide)
• Tireotoxicose: a hormona tiroideia medeia a reabsorção óssea.
• A doença maligna aumenta a reabsorção óssea por:
  • Secreção de proteína relacionada à PTH (PTHrP) de tumores sólidos
  • Metástase: ↑ atividade osteoclástica → ↑ reabsorção óssea
  • ↑ Fatores de ativação de osteoclastos, como interleucina-6 e linfotoxina (no mieloma múltiplo)
  • Produção de calcitriol de macrófagos (no linfoma)
• Outros:
  • Imobilização
  • Doença óssea de Paget
  • Estrogénio ou antiestrogénio (tamoxifeno) em pacientes com cancro da mama
  • Hipervitaminose A: o aumento dependente da dose na reabsorção óssea

Maior absorção de cálcio:

• DRC:
  • A doença renal por si só não causa hipercalcemia (↑ fosfato concorrente e a diminuição da síntese de calcitriol previnem-na).
  • Contudo, os pacientes recebem carbonato de cálcio como aglutinante do fosfato e calcitriol para hiperparatiroidismo secundário com hipocalcemia.
  • A combinação acima referida aumenta o risco de hipercalcemia em doentes com DRC.
• Síndrome do leite-álcali:
  • Resulta do ↑ ingestão de leite ou carbonato de cálcio (ao tratar a dispepsia ou a osteoporose)
  • Síndrome de hipercalcemia + alcalose (que promove ↑ reabsorção de cálcio) + insuficiência renal
• Toxicidade da vitamina D:
  • Muitas vezes devido à ingestão de calcitriol para tratar o hipoparatiroidismo ou a hipocalcemia
  • Pode resultar de suplementos de venda livre

Outros:

• Insuficiência adrenal: ↑ reabsorção óssea, ↑ reabsorção renal de cálcio
• Feocromocitoma: pela PTHrP ou como parte da síndrome de MEN
• Lítio: ↑ PTH
• Diuréticos tiazídicos: ↓ excreção renal de cálcio
• Efeito metabólico da toxicidade da teofilina
• Doença granulomatosa crónica (sarcoidose, TB): produção ectópica de vitamina D
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF): mutação no gene do recetor sensível ao cálcio
• Síndrome de Williams: mutações de novo

Apresentação Clínica

As manifestações dependem do nível e do início da hipercalcemia.

Hipercalcemia com cálcio corrigido para albumina total < 12 mg/dL:

• Geralmente assintomáticos
• Pode se manifestar com sintomas vagos:
  • Depressão
  • Fadiga
  • Obstipação

Hipercalcemia com cálcio corrigido para a albumina total > 12 mg/dL:

• Apresentação aguda:
  • GI: anorexia, náuseas, vómitos, obstipação, dor abdominal
  • Neurológico: confusão, letargia, hiporreflexia, alteração do estado mental, coma (especialmente se > 14 mg/dL)
  • Cardiovascular: hipertensão, bradicardia, alterações do ECG (bloqueio cardíaco de primeiro grau, intervalo QT curto, ondas J, inversões da onda T)
  • Renal: poliúria ou noctúria, polidipsia
  • Músculo-esquelético: fraqueza, dor óssea
• Apresentação crónica:
  • Osteoporose com dor nos ossos
  • Nefrocalcinose
  • Queratopatia em banda (degeneração da córnea devido à deposição de cálcio)
  • Condrocalcinose
  • Pancreatite
  • Hipertensão arterial

Crise hipercalcémica/hipercalcemia grave:

• Condição com risco de vida que ocorre quando o cálcio total > 14 mg/dL
• Sintomas: desidratação, náuseas, vómitos, febre, psicose, coma

Mnemónica:

Para relembrar os sintomas clínicos comuns da hipercalcemia, lembre-se de “groans, bones, stones, moans, thrones and psychic overtones” (gemidos, ossos, cálculos, lamentações, “tronos” e doença psíquica):

• Groans (gemidos): dor abdominal, náuseas, vómitos, úlceras gástricas e duodenais, pancreatite
• Bones (ossos): osteopenia, osteoporose, dor nos ossos
• Stones (cálculos): nefrolitíase (cálculos de fosfato de cálcio ou oxalato de cálcio)
• Moans (lamentações): cansaço, mal-estar
• Thrones (“tronos”): poliúria, polidipsia, obstipação
• Psychic overtones (doença psíquica): confusão, depressão, perda de memória

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

• Revisão da história clínica/manifestações.
• Exames laboratoriais:
  • Níveis de cálcio sérico
  • Confirmar a hipercalcemia verdadeira:
    • Repetir o teste.
    • Determinar o nível de albumina sérica e calcular o nível de cálcio corrigido (mg/dL).
    • Nível de cálcio ionizado
• Níveis de PTH:
  • PTH aumentada: hiperparatiroidismo primário
  • PTH normal/ligeiramente aumentada:
    • Níveis baixos de cálcio urinário em 24 horas → HHF
    • Caso contrário, o hiperparatiroidismo primário é mais provável
  • PTH diminuída (não PTHrP): obter exames adicionais
    • ↑ PTHrP: doença maligna
    • ↑ 1,25-Diidroxivitamina D3: linfoma, doença granulomatosa
    • ↑ 25-hidroxivitamina D: toxicidade da vitamina D

Exames adicionais

• Exames adicionais no caso de diminuição da PTH:
  • SPEP e UPEP para excluir mieloma
  • Hormona estimuladora da tiroide (TSH) sérica para excluir hipertiroidismo
  • Vitamina A para determinar a toxicidade
• Investigação específica da doença quando as hipóteses de diagnóstico foram reduzidas:
  • Exames adicionais (ou seja, cortisol, hormona adrenocorticotrófica (ACTH) na insuficiência adrenal)
  • Imagiologia:
    • Radiografia de tórax para cancro do pulmão e sarcoidose
    • Mamografia para cancro da mama
    • TC para avaliar nefrolitíase

Tratamento

Hipercalcemia ligeira (cálcio corrigido para albumina total < 12 mg/dL)

• Pacientes assintomáticos ou levemente sintomáticos não requerem tratamento imediato.
• Dieta pobre em cálcio
• Evite diuréticos tiazídicos (e outros fármacos que aumentam o cálcio), imobilização e desidratação.

Hipercalcemia moderada (cálcio corrigido para albumina total = 12–14 mg/dL)

• Um aumento agudo nos níveis de cálcio é tratado com:
  • Hidratação salina isotónica IV
  • Bisfosfonato
• Recomendar precauções semelhantes às usadas para a hipercalcemia ligeira.

Hipercalcemia grave (cálcio corrigido para albumina total > 14 mg/dL)

• Tratamento agudo:
  • Fluidos IV para expansão de volume e prevenção de desidratação
  • Os diuréticos da ansa não são usados por rotina, mas são considerados criteriosamente (ou seja, para prevenir a sobrecarga de fluidos na insuficiência cardíaca).
  • A calcitonina é usada para aumentar a excreção renal de cálcio e inibir a reabsorção óssea.
  • Os bifosfonatos IV (ácido zoledrónico ou pamidronato) são usados para suprimir a reabsorção óssea.
  • O denosumab é usado se os bifosfonatos estiverem contra-indicados.
  • Considerar hemodiálise se cálcio > 18 mg/dL, ou no caso de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal.
• Prevenção de recorrência:
  • Bisfosfonatos
  • Denosumab

Tratamento específico da causa

• Paratiroidectomia para o hiperparatiroidismo
• Glucocorticoides para doenças granulomatosas e toxicidade da vitamina D

Relevância Clínica

• Hiperparatiroidismo: uma doença associada a níveis elevados de PTH. O hiperparatiroidismo primário é uma doença intrínseca das glândulas paratiroides que causa secreção anormal de PTH. O hiperparatiroidismo secundário resulta de anomalias do metabolismo do cálcio, que, se não tratada, pode progredir para hiperparatiroidismo terciário, que é caracterizado por hipertrofia da glândula paratiroide e excesso de secreção de PTH, mesmo se a causa primária for eliminada. O diagnóstico baseia-se em exames laboratoriais (níveis de PTH, cálcio, fosfato e cálcio urinário). O tratamento do hiperparatiroidismo primário e terciário envolve a paratiroidectomia cirúrgica. O tratamento do hiperparatiroidismo secundário consiste no tratamento da doença subjacente.
• Tirotoxicose: manifestação de excesso de hormonas tiroideias. As características clínicas são principalmente devidas a um aumento na taxa metabólica e à hiperatividade do sistema nervoso simpático. O diagnóstico é feito pela medição dos níveis de TSH, T4 não ligada e T3. Dependendo da etiologia e do quadro clínico, a tirotoxicose pode ser tratada farmacologicamente, cirurgicamente ou com radioiodo.
• HHF: uma síndrome autossómica dominante que envolve mutações inativadoras nos recetores sensores de cálcio. Os níveis de cálcio na urina são reduzidos devido à reabsorção renal excessiva de cálcio. Os níveis de cálcio sérico estão elevados e os níveis de PTH são geralmente normais ou ligeiramente elevados. A maioria dos pacientes apresenta hipercalcemia ligeira e não requer tratamento.
• Síndrome de Williams: resultados da microdeleção na região q11.23 do cromossoma 7. A síndrome de Williams resulta principalmente de mutações de novo, mas também é observada com um padrão autossómico dominante. Os indivíduos afetados têm características que incluem fácies élfica característica, anomalias cardiovasculares, défices cognitivos, baixa estatura e anomalias endócrinas (hipercalcemia e hipotiroidismo). Os pacientes apresentam uma elevação ligeira nos níveis de cálcio e são assintomáticos. A causa da hipercalcemia geralmente não é clara.
• Doença óssea de Paget (osteíte deformante): um distúrbio no metabolismo ósseo caracterizado pela remodelação óssea acelerada que resulta no crescimento excessivo de ossos fracos e frágeis. As áreas frequentemente afetadas incluem o crânio, a coluna, a pélvis e os ossos longos dos membros inferiores. As principais manifestações clínicas da doença de Paget são dor óssea e as consequências das deformidades ósseas, como fraturas, osteoartrite e conflito nervoso. O tratamento é feito com bifosfonatos e calcitonina, e a cirurgia é indicada para o tratamento de fraturas, deformidades e outras complicações.
• Insuficiência adrenal: a produção inadequada de hormonas adrenocorticais: glucocorticoides, mineralocorticoides e androgénios adrenais. A insuficiência adrenal primária, ou doença de Addison, é causada por um distúrbio da glândula adrenal (ou seja, doença autoimune). O tipo secundário é causado pela diminuição da produção de ACTH pela hipófise, enquanto o tipo terciário é devido a distúrbios hipotalâmicos e terapia prolongada com glucocorticoides. O diagnóstico é feito pela demonstração de hipocortisolismo e determinação da etiologia (autoanticorpos adrenais, imagem). O tratamento envolve reposição de glucocorticoides. Os mineralocorticoides também são usados na insuficiência adrenal primária.
• Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. Embora a maioria dos feocromocitomas tenha origem na medula adrenal, também se podem originar dos gânglios simpáticos (também chamados de paragangliomas). Os sintomas são semelhantes aos observados no caso de produção excessiva de catecolaminas e incluem hipertensão, taquicardia, cefaleia e sudorese. A síndrome MEN2A clássica é caracterizada por feocromocitoma, juntamente com hiperparatiroidismo primário e carcinoma medular da tiroide. O tratamento é a resseção cirúrgica. O prognóstico é geralmente bom para tumores esporádicos benignos completamente ressecados, mas está associado a taxas de recorrência mais altas e potencial para malignidade nas formas familiares.
• Sarcoidose: uma doença multissistémica que geralmente afeta os pulmões e os gânglios linfáticos torácicos (também envolve a pele, o coração e os olhos). A sarcoidose aguda apresenta-se com linfadenopatia, febre, mal-estar, dores nas articulações, paniculite na região tibial (eritema nodoso), tosse ocasional e falta de ar. A sarcoidose pulmonar crónica apresenta-se com um início insidioso de dispneia, tosse e dor torácica e inclui outros sintomas, dependendo dos sistemas envolvidos. O diagnóstico geralmente requer uma biópsia dos granulomas. O tratamento inclui observação, glucocorticoides e, potencialmente, um agente poupador de esteroides.
• TB: uma doença causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Estas bactérias álcool-ácido resistentes geralmente afetam os pulmões; no entanto, também podem afetar outros órgãos. A tuberculose dissemina-se pelo ar quando um indivíduo com infeção pulmonar ativa tosse ou espirra. M. tuberculosis é uma bactéria de crescimento lento que pode sobreviver em macrófagos; assim, existe a possibilidade de haver uma infeção latente que pode permanecer assintomática por décadas e representar um desafio para diagnosticar, tratar ou prevenir. O diagnóstico é estabelecido com base no teste cutâneo da tuberculina, cultura da expectoração e imagem pulmonar. A base do tratamento são os antibióticos.