Hipercalcemia

Homeostasis del Calcio

Calcio

El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano, y el 99% se encuentra sólo en los huesos. El calcio en la sangre existe en 3 formas:

• El 15% del calcio está unido a pequeños aniones (citrato, fosfato).
• El 45% del calcio está ligado a las proteínas (principalmente a la albúmina).
• El 40% del calcio está ionizado o en forma libre (metabólicamente activo o puede ser transportado a las células)

Niveles:

• Calcio total sérico normal: 8,5–10,5 mg/dL (2,12–2,62 mmol/L)
• Calcio ionizado normal: 4,65–5,25 mg/dL (1,16–1,31 mmol/L)

La importancia del calcio:

• Mineralización ósea
• Cofactor de enzimas
• Función cardíaca y nerviosa
• Contracción muscular
• Regulación de los mecanismos de coagulación
• Mensajero intracelular eficaz para varias moléculas como la insulina

Regulación del calcio

Los huesos, el intestino y los riñones participan en la homeostasis.

Elementos clave de la regulación del calcio:

• Hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés) de las glándulas paratiroides:
  • ↑ Producción de vitamina D en los riñones, ↑ reabsorción de calcio en los túbulos distales.
  • ↑ Absorción del calcio en el intestino
  • ↑ Resorción ósea (liberación de calcio y fosfato de los huesos)
• Vitamina D:
  • En presencia de la luz solar, el 7-dihidrocolesterol se convierte en colecalciferol (vitamina D3) en la piel.
  • La vitamina D3 se convierte en 25-hidroxivitamina D (calcidiol) en el hígado.
  • En el riñón, el calcidiol se convierte en la forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol).
  • Efectos: activación de los osteoclastos para liberar el calcio y fósforo, y la absorción de calcio y fosfato intestinal
• pH:
  • ↑ El pH (alcalosis) ↑ la unión del calcio a la albúmina = ↓ calcio ionizado.
  • ↓ El pH (acidosis) ↓ la unión del calcio a la albúmina = ↑ calcio ionizado.
• Albúmina:
  • ↓ Proteína/albúmina sérica (i.e., síndrome nefrótico) = ↓ calcio sérico (pseudohipocalcemia)
  • ↑ Proteína/albúmina sérica (i.e., mieloma múltiple) = ↑ calcio sérico (pseudohipercalcemia)
  • Los niveles de calcio ionizado son normales en los casos anteriores.
  • Cada 1 g/dL ↓ en albúmina → ↓ en calcio en 0,8 mg/dL
  • Calcio corregido (mg/dL) = calcio total medido (mg/dL) + [0,8 x (4,0 – concentración de albúmina (g/dL))]
• Otros factores:
  • La calcitonina de la glándula tiroides se opone a los efectos de la PTH → ↓ calcio
  • Hiperfosfatemia (↑ fijación de fosfato, ↓ calcio ionizado)
  • Hipomagnesemia (↓ liberación de PTH → ↓ calcio)

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• La hipercalcemia suele detectarse de forma incidental.
• Prevalencia en la población general: 1%–2%
• El hiperparatiroidismo primario y la neoplasia representan el 90% de las causas.
• La hipercalcemia grave suele deberse a una hipercalcemia relacionada con una neoplasia maligna

Mecanismos

La hipercalcemia se caracteriza por niveles elevados de calcio y suele ser el resultado de uno de estos factores o de una combinación de ellos:

• Aumento de la resorción ósea
• Aumento de la absorción de calcio en el tracto gastrointestinal
• Aumento de la reabsorción tubular renal de calcio
• Disminución de la excreción renal de calcio

Etiología

Aumento de la resorción ósea:

• Hiperparatiroidismo:
  • ↑ PTH → resorción ósea por activación de osteoclastos (también con ↑ de absorción intestinal de calcio).
  • Primario (frecuentemente a partir de un adenoma paratiroideo)
• Tirotoxicosis: La hormona tiroidea medía la resorción ósea.
• La malignidad aumenta la resorción ósea por:
  • Secreción de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) de los tumores sólidos
  • Metástasis: ↑ actividad osteoclástica → ↑ resorción ósea
  • ↑ Factores activadores de los osteoclastos, como la interleucina-6 y la linfotoxina (en el mieloma múltiple)
  • Producción de calcitriol de los macrófagos (en el linfoma)
• Otros:
  • Inmovilización
  • Enfermedad de Paget ósea
  • Estrógenos o antiestrógenos (tamoxifeno) en pacientes con cáncer de mama
  • Hipervitaminosis A: aumento de la resorción ósea dependiente de la dosis

Aumento de la absorción de calcio:

• ERC:
  • La enfermedad renal por sí sola no causa hipercalcemia (el ↑fosfato concurrente y la disminución de la síntesis de calcitriol la previenen)
  • Sin embargo, los pacientes reciben carbonato cálcico como quelante del fosfato y calcitriol para el hiperparatiroidismo secundario con hipocalcemia.
  • La combinación anterior aumenta el riesgo de hipercalcemia en pacientes con ERC
• Síndrome de la leche-alcalina:
  • Resultados de ↑ ingesta de leche o carbonato de calcio (cuando se trata de dispepsia u osteoporosis)
  • Síndrome de hipercalcemia + alcalosis (que además ↑ reabsorción de calcio) + insuficiencia renal
• Toxicidad de la vitamina D:
  • A menudo debido a la ingestión de calcitriol para tratar el hipoparatiroidismo o la hipocalcemia
  • Puede resultar de los suplementos de venta libre

Otros:

• Insuficiencia suprarrenal: ↑ reabsorción ósea, ↑ reabsorción renal de calcio.
• Feocromocitoma: por PTHrP o como parte del síndrome de neoplasia endócrina múltiple
• Litio: ↑ PTH
• Diuréticos tiazídicos: ↓ excreción renal de calcio
• Efecto metabólico de la toxicidad de la teofilina
• Enfermedad granulomatosa crónica (sarcoidosis, tuberculosis): producción ectópica de vitamina D
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH, por sus siglas en inglés): mutación en el gen del receptor del calcio
• Síndrome de Williams: mutaciones de novo

Presentación Clínica

Las manifestaciones dependen del nivel y del inicio de la hipercalcemia.

Hipercalcemia con calcio total corregido por albúmina < 12 mg/dL:

• Generalmente asintomático
• Puede manifestarse con síntomas vagos:
  • Depresión
  • Fatiga
  • Estreñimiento

Hipercalcemia con calcio total corregido por albúmina > 12 mg/dL:

• Presentación aguda:
  • Gastrointestinal: anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal
  • Neurológicos: confusión, letargia, hiporreflexia, alteración del estado mental, coma (especialmente si > 14 mg/dL)
  • Cardiovasculares: hipertensión, bradicardia, cambios en el ECG (bloqueo cardíaco de primer grado, acortamiento del intervalo QT, ondas J, inversiones de la onda T)
  • Renal: poliuria o nicturia, polidipsia
  • Musculoesquelético: debilidad, dolor de huesos
• Presentación crónica:
  • Osteoporosis con dolor de huesos
  • Nefrocalcinosis
  • Queratopatía en banda (degeneración de la córnea por depósito de calcio)
  • Condrocalcinosis
  • Pancreatitis
  • Hipertensión

Crisis hipercalcémica/hipercalcemia grave:

• Condición que amenaza la vida que ocurre cuando el calcio total > 14 mg/dL
• Síntomas: deshidratación, náuseas, vómitos, fiebre, psicosis, coma

Mnemotecnia:

Para recordar los síntomas clínicos comunes de la hipercalcemia, recuerde “quejidos, huesos, piedras, gemidos, tronos y síntomas psíquicos”:

• Quejidos: dolor abdominal, náuseas, vómitos, úlceras gástricas y duodenales, pancreatitis
• Huesos: osteopenia, osteoporosis, dolor de huesos
• Piedras: nefrolitiasis (cálculos de fosfato de calcio o de oxalato de calcio)
• Gemidos: fatiga, malestar
• Tronos: poliuria, polidipsia, estreñimiento
• Síntomas psíquicos: confusión, depresión, pérdida de memoria

Diagnóstico

Diagnóstico

• Revisar los antecedentes clínicos y las manifestaciones.
• Estudios de laboratorio:
  • Niveles de calcio en suero
  • Confirmar una verdadera hipercalcemia:
    • Repetir el estudio.
    • Determinar el nivel de albúmina sérica y calcular el nivel de calcio corregido (mg/dL).
    • Nivel de calcio ionizado
• Niveles de PTH:
  • Aumento de la PTH: hiperparatiroidismo primario
  • PTH normal/ligeramente aumentada:
    • Niveles bajos de calcio en la orina de 24 horas → Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
    • De lo contrario, es hiperparatiroidismo primario probablemente
  • Disminución de la PTH (no de la PTHrP): obtener estudios adicionales
    • ↑ PTHrP: malignidad
    • ↑ 1,25-Dihidroxivitamina D3: linfoma, enfermedad granulomatosa
    • ↑ 25-Hidroxivitamina D: toxicidad de la vitamina D

Estudios complementarios

• Estudios adicionales en caso de la disminución de la PTH:
  • Electroforesis de proteínas en suero y electroforesis de proteínas en orina para excluir el mieloma
  • Hormona estimulante del tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) en suero para excluir hipertiroidismo
  • Vitamina A para determinar la toxicidad
• Estudio específico de la enfermedad cuando se ha realizado el diagnóstico:
  • Pruebas adicionales (i.e., cortisol, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) en la insuficiencia suprarrenal)
  • Estudios de imagenología:
    • Radiografía de tórax para el cáncer de pulmón y la sarcoidosis
    • Mamografía para el cáncer de mama
    • TC para evaluar la nefrolitiasis

Tratamiento

Hipercalcemia leve (calcio total corregido por albúmina < 12 mg/dL)

• Los pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos no requieren un tratamiento inmediato.
• Dieta baja en calcio
• Evite los diuréticos tiazídicos (y otros medicamentos que aumentan el calcio), la inmovilización y la deshidratación.

Hipercalcemia moderada (calcio total corregido por albúmina = 12–14 mg/dL)

• Un aumento agudo de los niveles de calcio se trata con:
  • Hidratación salina isotónica intravenosa
  • Bifosfonato
• Recomendar precauciones similares a las utilizadas para la hipercalcemia leve.

Hipercalcemia grave (calcio total corregido por albúmina > 14 mg/dL)

• Tratamiento agudo:
  • Líquidos intravenosos para la expansión de volumen y la prevención de la deshidratación
  • Los diuréticos del asa no se utilizan de forma rutinaria, sino que se consideran con criterio (i.e., para prevenir la sobrecarga de líquidos en la insuficiencia cardíaca).
  • La calcitonina se utiliza para aumentar la excreción renal de calcio e inhibir la resorción ósea.
  • Los bifosfonatos intravenosos (ácido zoledrónico o pamidronato) se utilizan para suprimir la resorción ósea.
  • El denosumab se utiliza si los bifosfonatos están contraindicados.
  • Considerar la hemodiálisis para el calcio > 18 mg/dL, o en el caso de insuficiencia cardíaca o renal.
• Prevención de la recidiva:
  • Bifosfonatos
  • Denosumab

Tratamiento específico

• Paratiroidectomía para el hiperparatiroidismo
• Glucocorticoides para enfermedades granulomatosas y toxicidad de la vitamina D

Relevancia Clínica

• Hiperparatiroidismo: enfermedad asociada a niveles elevados de PTH. El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad inherente a las glándulas paratiroides que provoca una secreción anormal de PTH. El hiperparatiroidismo secundario es el resultado de las anomalías del metabolismo del calcio, que, si no se trata, puede evolucionar hacia el hiperparatiroidismo terciario, que se caracteriza por la hipertrofia de la glándula paratiroidea y la hipersecreción de PTH, incluso si se elimina la causa primaria. El diagnóstico se basa en pruebas de laboratorio (niveles de PTH, calcio, fosfato y calcio urinario). El tratamiento del hiperparatiroidismo primario y terciario implica la paratiroidectomía quirúrgica. El tratamiento del hiperparatiroidismo secundario consiste en tratar la enfermedad subyacente.
• Tirotoxicosis: manifestación del exceso de hormonas tiroideas. Las características clínicas se deben principalmente a un aumento de la tasa metabólica y a la hiperactividad del sistema nervioso simpático. El diagnóstico se realiza midiendo los niveles de TSH, T4 libre y T3. Dependiendo de la etiología y de la presentación clínica, la tirotoxicosis puede tratarse farmacológicamente, quirúrgicamente o con radioyodo.
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: un síndrome autosómico dominante que implica mutaciones inactivadoras en los receptores del sensor de calcio. Los niveles de calcio en la orina se reducen debido a la excesiva reabsorción renal de calcio. Los niveles de calcio sérico son elevados y los niveles de PTH suelen ser normales o ligeramente elevados. La mayoría de los pacientes tienen una hipercalcemia leve y no requieren tratamiento.
• Síndrome de Williams: resulta de una microdeleción en la región q11.23 del cromosoma 7. El síndrome de Williams es principalmente el resultado de mutaciones de novo, pero también se observa con un patrón autosómico dominante. Los individuos afectados presentan rasgos que incluyen una facies característica de elfo, anomalías cardiovasculares, déficits cognitivos, baja estatura y anomalías endocrinas (hipercalcemia e hipotiroidismo). Los pacientes presentan una leve elevación de los niveles de calcio y son asintomáticos. La causa de la hipercalcemia generalmente no está clara.
• Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante): trastorno del metabolismo óseo caracterizado por una remodelación ósea acelerada que da lugar a un crecimiento excesivo de los huesos que son débiles y frágiles. Las zonas más afectadas son el cráneo, la columna vertebral, la pelvis y los huesos largos de las extremidades inferiores. Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad de Paget son el dolor óseo y las consecuencias de las deformidades óseas, como las fracturas, la artrosis y el pinzamiento nervioso. El tratamiento es con bifosfonatos y calcitonina, y la cirugía está indicada para el tratamiento de fracturas, deformidades y otras complicaciones.
• Insuficiencia suprarrenal: producción inadecuada de hormonas suprarrenales: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. La insuficiencia suprarrenal primaria, o enfermedad de Addison, está causada por un trastorno de la glándula suprarrenal (i.e., una enfermedad autoinmune). El tipo secundario está causado por la disminución de la producción de ACTH de la glándula pituitaria, mientras que el tipo terciario se debe a trastornos hipotalámicos y a un tratamiento prolongado con glucocorticoides. El diagnóstico se realiza mediante la demostración del hipocortisolismo y la determinación de la etiología (autoanticuerpos suprarrenales, imagenología). El tratamiento incluye la sustitución de glucocorticoides. Los mineralocorticoides también se utilizan en la insuficiencia suprarrenal primaria.
• Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado de las células cromafines. Aunque la mayoría de los feocromocitomas se originan en la médula suprarrenal, también pueden originarse en los ganglios simpáticos (también denominados paragangliomas). Los síntomas son similares a los observados en caso de producción excesiva de catecolaminas e incluyen hipertensión, taquicardia, cefalea y sudoración. El síndrome de neoplasia endocrina múltiple 2A clásico se caracteriza por un feocromocitoma, junto con un hiperparatiroidismo primario y un carcinoma medular de tiroides. El tratamiento es mediante resección quirúrgica. El pronóstico es generalmente bueno para los tumores benignos esporádicos completamente resecados, pero se asocia con mayores tasas de recurrencia y un potencial de malignidad en las formas familiares.
• Sarcoidosis: enfermedad multisistémica que suele afectar a los pulmones y los ganglios linfáticos torácicos (también afecta a la piel, el corazón y los ojos). La sarcoidosis aguda se presenta con linfadenopatía, fiebre, malestar general, dolores articulares, paniculitis en las espinillas (eritema nodoso), tos ocasional y dificultad respiratoria. La sarcoidosis pulmonar crónica se presenta con un inicio insidioso de disnea, tos y dolor torácico, e incluye otros síntomas dependiendo de los sistemas implicados. El diagnóstico suele requerir una biopsia de los granulomas. El tratamiento incluye la observación, los glucocorticoides y, potencialmente, un agente ahorrador de esteroides.
• TB: enfermedad causada por el Mycobacterium tuberculosis. Estas bacterias ácido-alcohol resistentes suelen afectar a los pulmones; sin embargo, también pueden afectar a otros órganos. La tuberculosis se propaga por el aire cuando un individuo con una infección pulmonar activa tose o estornuda. M. tuberculosis es una bacteria de crecimiento lento que puede sobrevivir en los macrófagos; por lo tanto, existe la posibilidad de una infección latente que puede permanecer asintomática durante décadas y suponer un reto para su diagnóstico, tratamiento o prevención. El diagnóstico se establece sobre la base de la prueba cutánea de la tuberculina, el cultivo de esputo y la imagenología pulmonar. La piedra angular del tratamiento son medicamentos antimicobacterianos.