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Hereditariedade Ligada ao Sexo

A hereditariedade ligada ao sexo é uma forma de transmissão mendeliana. O termo descreve características que são transmitidas através do cromossoma X ou do cromossoma Y. Para a transmissão recessiva ligada ao X, o alelo é recessivo e localizado no cromossoma X. Os homens são mais propensos a exprimir perturbações recessivas ligadas ao X porque possuem apenas 1 cromossoma X. Para a transmissão dominante ligada ao X, o alelo é dominante e ligado ao cromossoma X. Devido a isso, apenas 1 cópia do alelo da doença é necessária para a expressão fenotípica. As perturbações dominantes ligadas ao X são menos comuns do que as perturbações recessivas ligadas ao X.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Definição

A hereditariedade ligada ao sexo ocorre quando características genéticas são transmitidas no cromossoma X ou Y. Existem 2 grandes modos de transmissão ligados ao sexo: recessivo e dominante ligado ao X.

Transmissão recessiva ligada ao X:

  • Mulheres:
    • Tanto os cromossomas X maternos como os paternos devem ser afetados para expressar o traço.
    • Frequentemente portadoras de traços recessivos ligados ao X
    • Expressão de traços recessivos ligados ao X pode ocorrer se:
      • A mulher herda um alelo afetado tanto do cromossoma X materno como do paterno.
      • As mulheres portadoras têm uma inativação do cromossoma X saudável.
  • Homens:
    • Mais frequentemente afetados do que as mulheres (apenas 1 X cromossoma)
    • A transmissão de homem para homem é impossível (o pai transmite apenas o cromossoma Y ao filho).

Transmissão dominante ligada ao X:

  • Muito rara
  • Homens e mulheres têm uma probabilidade igual de expressar o traço.
  • Mulheres:
    • A transmissão pode ser do cromossoma X materno ou do cromossoma X paterno.
    • Apresentação fenotípica geralmente menos severa nas mulheres devido ao 2º cromossoma X

Transmissão Recessiva e Doenças Ligadas ao X

Transmissão recessiva ligada ao cromossoma X

Os filhos de um pai não afetado e de uma mãe heterozigótica (portadora) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 50% de risco de doença
  • Filhas: 0% de risco de doença e 50% de risco de serem portadores
Tabela: Risco de filhos de pai não afetado e mãe heterozigótica (portadora)
Pai não afetado
x y
Mãe heterozigótica (portadora) x xx (mulher não afetada) xy (homemnão afetado)
x xx (mulher portadora) xy(homem afetado)
x: cromossoma X afetado; x: cromossoma x não afetado; y: cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai afetado e de uma mãe heterozigótica (portadora) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 50% de risco de doença
  • Filhas: cromossoma afetado sempre transmitido → 50% risco de doença e 50% risco de ser portadora
Tabela: Risco de filhos de pai afetado e mãe heterozigótica (portadora)
Pai homozigótico afetado
x y
Mãe heterozigótica (portadora) x xx (mulher portadora) xy (homem não afetado)
x xx (mulher afetada) xy (homem afetado)
x: cromossoma X afetado; x: cromossoma x não afetado; y: cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai afetado e de uma mãe não afetada têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 0% de risco de doença
  • Filhas: cromossoma afetado do pai sempre transmitido → 100% risco de ser portador, mas 0% risco de doença
Tabela: Risco de filhos de um pai afetado e de uma mãe não afetada
Pai homozigótico afetado
x y
Mãe não afetada x xx (mulher portadora) xy (homem não afetado)
x xx (mulher portadora) xy (homem não afetado)
x: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai homozigótico e de uma mãe homozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 100% afetados
  • Filhas: 100% afetadas
Tabela: Risco de filhos de um pai homozigótico e de uma mãe homozigótica (afetada)
Pai homozigótico afetado
x y
Mãe homozigoticamente afetada x xx (mulher afetada) xy (homem afetado)
x xx (mulher afetada) xy (homem afetado)
x: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: cromossoma Y não afetado

Doenças recessivas ligadas ao cromossoma X

  • Daltonismo: O daltonismo é uma característica comum nos humanos que resulta em confusão entre o verde e o vermelho. Cerca de 56 genes diferentes têm sido associados à causa do daltonismo quando mutados, sendo que nem todos estão localizados no cromossoma X. O daltonismo pode estar presente desde o nascimento ou desenvolver-se mais tarde na vida. Cerca de 8% dos homens, mas apenas 0,4% das mulheres, têm alguma forma de daltonismo.
  • Hemofilia A: distúrbio de coagulação do sangue causado por mutações no gene F8, resultando em défice do fator VIII. Mesmo as mulheres heterozigóticas podem ter sintomas leves de hemofilia. O tratamento inclui terapêutica de reposição de fator VIII e desmopressina.
  • Hemofilia B: distúrbio de coagulação do sangue causado por mutações no gene F9, resultando no défice de fator IX. O tratamento é feito principalmente por terapêutica de substituição de fator IX.
  • Distrofia muscular de Duchenne (DMD): causada por mutações no gene DMD. A distrofia muscular de Duchenne é caracterizada por fraqueza muscular e degeneração rapidamente progressiva, começando com grupos musculares proximais nos lactentes. O tratamento é sintomático, incluindo fisioterapia, injeções de esteróides para melhorar a força muscular, dispositivos de respiração assistida e transplante de coração.
  • Distrofia muscular de Becker (DMD): também causada por mutações no gene DMD. A distrofia muscular de Becker apresenta-se de forma semelhante à DMD, mas tem um início mais tardio e um curso clínico mais suave.
  • Ictiose ligada ao X: doença de pele causada por uma mutação ou eliminação no gene STS. Esta mutação ou eliminação resulta em descamação difusa da pele devido a uma taxa de descamação lenta das células cutâneas que se desenvolvem nas primeiras semanas de vida. O tratamento é sintomático, com ácidos alfa-hidróxicos, óleos de banho lubrificantes e emolientes.
  • Agamaglobulinemia ligada ao X: tipo de imunodeficiência primária causada por mutações no gene BTK. Os indivíduos afetados desenvolvem infeções bacterianas recorrentes no início da vida, devido à ausência de células B maduras. Além disso, estes indivíduos podem não ter amígdalas ou adenoides.
  • Défice de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): anemia hemolítica não imune devido a mutações no gene da G6PD. A hemólise tende a ocorrer secundária à infeção ou exposição a certos medicamentos, produtos químicos ou alimentos. A doença está associada com icterícia neonatal, corpos de Heinz em esfregaço periférico e aumento da suscetibilidade a infeções devido ao défice de NADPH em fagócitos.
Patterns of x-linked recessive inheritance

Padrões de hereditariedade recessiva ligada ao X:
Tanto os cromossomas X materno como paterno têm de ser afetados para que os indivíduos do sexo feminino expressem o traço. Os indivíduos do sexo feminino geralmente são portadoras do traço recessivo ligado ao X. Com apenas 1 cromossoma X, os indivíduos do sexo masculino são afetados com maior frequência do que os do sexo feminino. A hereditariedade masculino-masculino é impossível porque um pai apenas pode transmitir o cromossoma Y a um filho.
Nota: Alguns portadores podem ser ligeiramente afetados devido a uma inativação assimétrica do cromossoma X.

Imagem por Lecturio.

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Transmissão Dominante e Doenças Ligadas ao X

Transmissão dominante ligada ao X

Os filhos de um pai homozigótico (não afetado) e de uma mãe heterozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 50% de risco de doença
  • Filhas: 50% de risco de doença
Tabela: Risco de filhos de pai homozigótico (não afetado) e mãe heterozigótica (afetados)
Pai não afetado
x y
Mãe heterozigamente afetada x xx (mulher não afetada) xy (homem não afetado)
X Xx (mulher afetada) Xy (homem afetado)
X: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: Cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai homozigótico (não afetado) e de uma mãe homozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 100% de risco de doença
  • Filhas: 100% de risco de doença
Tabela: Risco de filhos de pai homozigóticos (não afetado) e mãe homozigótica (afetada)
Pai não afetado
x y
Mãe homozigoticamente afetada X Xx (mulher afetada) Xy (homem afetado)
X Xx (mulher afetada) Xy (homem afetado)
X: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: Cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai homozigótico (afetado) e de uma mãe heterozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 50% de risco de doença
  • Filhas: 100% de risco de doença
Tabela: Risco de filhos de pai hemizigotos (afetados) e mãe heterozigotos (afetados)
Pai homozigótico afetado
X y
Mãe heterozigamente afetada X XX (mulher afetada) Xy (homem afetado)
x Xx (mulher afetada) xy (homem não afetado)
X: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: Cromossoma Y não afetado

Os filhos de um pai homozigótico (afetado) e de uma mãe homozigótica (não afetada) têm os seguintes riscos:

  • Filhos: 0% de risco de doença
  • Filhas: 100% de risco de doença
Tabela: Risco de filhos de pai homozigóticos (afetado) e mãe homozigótica (não afetada)
Pai homozigótico afetado
X y
Mãe não afetada x Xx (mulher afetada) xy (homem não afetado)
x Xx (mulher afetada) xy (homem não afetado)
X: cromossoma X afetado; x: cromossoma X não afetado; y: Cromossoma Y não afetado

Doenças dominantes ligadas ao X

  • Raquitismo hipofosfatémico: doença caracterizada por reabsorção reduzida de fosfato, mais comummente causada por mutações no gene PHEX. Os sintomas tendem a variar significativamente entre os indivíduos afetados. Formas graves podem causar curvatura das pernas e outras deformidades ósseas, dores ósseas e articulares e mau crescimento ósseo.
  • Síndrome de Rett: distúrbio do desenvolvimento neurológico causado por mutações no gene MECP2 e que afeta quase exclusivamente as mulheres. A maioria dos casos de síndrome de Rett são causados por mutações “de novo”, e os homens afetados tendem a morrer logo após o nascimento. A síndrome de Rett é caracterizada por um desenvolvimento inicial normal seguido por perda de marcos de desenvolvimento, movimentos estereotipados da mão, convulsões e anormalidades de marcha. O tratamento é puramente sintomático e inclui fisioterapia e anticonvulsivantes.
  • Síndrome de Alport: doença renal genética comum causado por mutações em COL4A5, COL4A4, e COL4A3. Essas mutações resultam em colágeno tipo IV defeituoso, levando a doença glomerular, anormalidades oculares e perda auditiva neurossensorial. O tratamento inclui controlo rigoroso da pressão arterial, aparelhos auditivos e transplante renal.
  • Síndrome do X Frágil: doença causada por mutações no gene FMR1 que levam a um défice intelectual leve a moderado. As características físicas típicas incluem uma face longa e estreita, orelhas grandes, dedos flexíveis e testículos grandes. Outros sintomas são problemas de interação social, atraso no desenvolvimento da fala, hiperatividade e convulsões. O tratamento é puramente sintomático.
Patterns of x-linked dominant inheritance

Padrões de hereditariedade dominante ligada ao X (um modelo de hereditariedade muito raro):
Indivíduos do sexo masculino e feminino têm igual probabilidade de expressar o traço.
Nota: Algumas doenças dominantes ligadas ao X são letais no embrião masculino; a maioria afeta os indivíduos do sexo feminino com menos gravidade.

Imagem por Lecturio.

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Referências

  1. Raby, B. (2021). Inheritance patterns of monogenic disorders (Mendelian and non-Mendelian). UpToDate. Retrieved June 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/inheritance-patterns-of-monogenic-disorders-mendelian-and-non-mendelian
  2. Van Esch, H. (2021). Fragile X syndrome: clinical features and diagnosis in children and adolescents. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fragile-x-syndrome-clinical-features-and-diagnosis-in-children-and-adolescents
  3. Kashtan, C. (2021). Clinical manifestation, diagnosis, and treatment of Alport syndrome (hereditary nephritis). UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis
  4. Schultz, R., Glaze, D. (2021). Rett syndrome: genetics, clinical features, and diagnosis. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/rett-syndrome-genetics-clinical-features-and-diagnosis
  5. Scheinman, S., Carpenter, T., Drezner, M. (2021). Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor-induced osteomalacia. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hereditary-hypophosphatemic-rickets-and-tumor-induced-osteomalacia
  6. Darras, B. (2021). Duchenne and Becker muscular dystrophy: clinical features and diagnosis. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy-clinical-features-and-diagnosis
  7. Hand, J. (2021). Recessive X-linked ichthyosis. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/recessive-x-linked-ichthyosis
  8. Hernandex-Trujilo, V. (2021). Agammaglobulinemia. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/agammaglobulinemia
  9. Glader, B. (2021). Genetics and pathophysiology of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. UpToDate. Retrieved June 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/genetics-and-pathophysiology-of-glucose-6-phosphate-dehydrogenase-g6pd-deficiency
  10. NIH, Genetic and Rare Diseases Information Center. (n.a.) Hemophilia A. Retrieved September 5, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6591/hemophilia-a

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