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Hemocromatose Hereditária

Hemocromatose Hereditária

A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossómica recessiva mais frequentemente associada a mutações no gene HFE. Os pacientes apresentam aumento da absorção intestinal de ferro e deposição de ferro em vários órgãos, como fígado, coração, pele e pâncreas. A apresentação clínica inclui a tríade de cirrose, diabetes e pele bronzeada. Outros achados dependem do(s) órgão(s) envolvido(s). O diagnóstico consiste em estudos do ferro, que mostram elevação de transferrina (Tf) e ferritina. O estudo genético é recomendada entre os membros da família. Estudos de imagem e invasivos são realizados dependendo das complicações associadas. O tratamento requer flebotomia (ou terapia com quelantes de ferro em alguns casos) para prevenir a progressão da doença. O prognóstico é bom para pacientes que estão no início da doença e em tratamento. A presença de fibrose hepática é um fator de mau prognóstico.

Última atualização: Jan 17, 2024

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definição

A hemocromatose hereditária (HH) é:

  • O distúrbio autossómico recessivo mais comum em caucasianos
  • A causa mais frequente de sobrecarga severa de ferro
  • Causada por diferentes mutações genéticas que levam à baixa produção de hepcidina, resultando no aumento da absorção de ferro

Etiologia

  • Gene HFE:
    • Específico para HH
    • Na região do antígeno leucocitário humano (HLA) no cromossoma 6
    • Mutações missense comuns no gene HFE :
      • C282Y (substituição de cisteína por tirosina na posição do aminoácido 282)
      • H63D (substituição de histidina por ácido aspártico na posição de aminoácido 63)
    • Genótipos comuns de HH:
      • Homozigotia para C282Y (C282Y/C282Y)
      • Heterozigotia composta (C282Y/H63D)
  • Gene não-HFE:
    • Mutações noutros genes envolvidos no metabolismo do ferro
    • Raro
    • Encontrado na hemocromatose juvenil
  • Efeitos de mutações genéticas:
    • ↑ Absorção de ferro no intestino: até 2–4 mg de ferro dietético/dia (normal: 1–2 mg/dia)
    • ↑ Deposição de ferro em diferentes órgãos (p. ex., fígado)

Sobrecarga de ferro

É importante notar que as causas da sobrecarga de ferro podem sobrepor-se ou ocorrer em simultâneo.

Distúrbios secundários de sobrecarga de ferro (adquiridos):

  • Causas comuns:
    • Aumento de ferro no organismo (transfusões)
    • Eritropoiese ineficaz (talassemia)
    • Perda de hepatócitos resultando na redução da hepcidina (doença hepática crónica)
  • Os depósitos de ferro que afetam diferentes órgãos exibem características clínicas e patológicas semelhantes à HH.

Epidemiologia

  • 1 em 200-500 pessoas
  • Superior em pessoas de origem celta ou nórdica
  • Variante C282Y:
    • Achado mais comum em pacientes com HH
    • 85% dos pacientes com HH são homozigóticos para a mutação C282Y.
  • Menos comum em pessoas de ascendência africana
  • Homens afetados 2 a 3 vezes mais do que mulheres
  • Idade de início:
    • Homens: após 40 anos
    • Mulheres: após 50 anos
    • Hemocromatose juvenil: início aos 10-30 anos
  • Mortalidade: 1,7 casos por 10.000 mortes

Fisiopatologia

Homeostase do ferro

  1. Ferro dietético sofre absorção intestinal no duodeno.
  2. O ferro move-se do duodeno através do exportador de ferro, a ferroportina (Fpn), e entra na circulação via transferrina (Tf).
  3. A transferrina fornece o ferro à medula óssea para a síntese de hemoglobina.
  4. À medida que os glóbulos vermelhos (GV) envelhecem são fagocitados por macrófagos (no baço), libertando o ferro novamente na circulação através de Fpn.
  5. O ferro que não é usado para processos bioquímicos é armazenado na ferritina.

Regulação do ferro via hepcidina

Certas condições requerem uma diminuição ou aumento na absorção de ferro e ferro circulante, uma via regulada pela hepcidina :

  • Peptídeo derivado do fígado que regula a concentração de ferro plasmático
  • Ações (através da ligação com Fpn):
    • Inibe a absorção intestinal de ferro
    • Inibe a liberação de ferro dos macrófagos com eritrócitos senescentes
  • A deteção de ferro é mediada por diferentes proteínas:
    • HFE
    • Receptor 2 (Tfr2) da transferrina (Tf)
    • Hemojuvelina
  • Afetada por:
    • ↑ Ferro: ↑ hepcidina para reduzir o ferro
    • ↑ Inflamação: ↑ hepcidina para limitar a disponibilidade de ferro para microorganismos
    • ↑ Eritropoietina: ↓ hepcidina para aumentar o ferro para hematopoiese
Iron regulation hepcidin

A interação hepcidina-Fpn determina o fluxo de ferro para o sangue.
1. O ferro da dieta sofre absorção intestinal no duodeno.
2. O ferro move-se do duodeno através do exportador de ferro, Fpn, e entra na circulação via Tf.
3. A transferrina fornece o ferro à medula óssea para a síntese de hemoglobina.
4. À medida que os eritrócitos envelhecem são fagocitadas por macrófagos (baço), liberando ferro novamente na circulação através de Fpn.
5. Quando há aumento de ferro ou inflamação, a hepcidina derivada do fígado aumenta, que reduz a absorção duodenal de ferro e o ferro de libertação da degradação de eritrócitos senescentes.
6. Quando há necessidade de sintese de GV, a eritropoietina inibe a hepcidina para permitir maior absorção de ferro (do intestino) e liberar ferro dos macrófagos com eritrócitos senescentes.

Imagem: “Hepcidin-ferroportin interaction” pela David Geffen School of Medicine at UCLA, CHS 37-131, 10833 LeConte Avenue, Los Angeles, CA 90095-1690, USA. Licença: CC BY 3.0.

Mutações na via da hepcidina

  • HH:
    • Mutações genéticas que envolvem a proteína HFE e proteínas não HFE (Tfr2, hemojuvelina, Fpn e hepcidina) → diminuição da libertação de hepcidina e aumento da absorção de ferro
    • Aumento da absorção de ferro → saturação de Tf e aumento progressivo da ferritina → sobrecarga de ferro → deposição de ferro
  • ↑ ferro resulta em excesso de stresse oxidativo → inflamação e lesão celular → dano ao órgão

Tipos de HH

  • Tipo 1 (relacionado a HFE ): forma clássica de HH
  • Tipo 2: hemocromatose juvenil:
    • Tipo 2a: mutações do gene da hemojuvelina
    • Tipo 2b: mutações do gene da hepcidina
  • Tipo 3: mutações do gene do receptor Tf-2
  • Tipo 4: mutações do gene Fpn

Vídeos recomendados

8:58
Iron Transport and Storage
8:49
Regulation of Iron Transport

Apresentação Clínica

Achados gerais

  • As manifestações dependem do grau de acumulação de ferro.
  • Frequentemente assintomáticos; diagnosticado incidentalmente em exames de sangue ou em triagem familiar
  • Fígado: 1º órgão a ser afetado
  • Tríade clássica (encontrada mais tardiamente na doença):
    1. Cirrose
    2. Diabetes (“diabetes bronzeada” devido à descoloração associada)
    3. Aumento do bronzeamento/pigmentação da pele

Achados específicos e complicações

  • Fígado:
    • Alteração da função hepática
    • Hepatomegalia (em 95% dos pacientes), dor abdominal
    • Doença hepática crónica/cirrose: eritema palmar, aranhas vasculares, esplenomegalia
    • Insuficiência hepática: encefalopatia, icterícia, ascite
    • Carcinoma hepatocelular
  • Pâncreas:
    • Diabetes: glicose elevada
    • Fadiga, poliúria, polidipsia, perda de peso, infeções recorrentes
  • Pele:
    • Coloração da pele bronze/cinza-ardósia (melanoderma)
    • Proeminente na face, pescoço, antebraços e regiões genitais
    • Coiloníquia (unhas em forma de colher)
  • Coração:
    • Cardiomiopatia dilatada, insuficiência cardíaca
    • Arritmias
  • Articulações:
    • Artralgia: pequenas articulações das mãos, especialmente a 1ª, 2ª e 3ª articulações metacarpofalângicas
    • Outros: joelhos, pulsos
    • Sem calor articular, vermelhidão ou deformidade
    • Osteoporose
  • Glândula pituitária:
    • Hipogonadismo (disfunção pituitária mais comum): infertilidade, perda de libido, amenorreia
    • Insuficiência da suprarrenal
    • Hipotiroidismo
    • Hipoparatiroidismo
  • Defesas do hospedeiro diminuídas:
    • Fagocitose prejudicada e proliferação de linfócitos reduzida, com ferro prontamente disponível para microorganismos
    • ↑ Risco de infeção por Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica e Vibrio vulnificus
Características clínicas da hemocromatose

Características clínicas da hemocromatose

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

4:40
Hereditary Hemochromatosis with Case
10:46
Hereditary Hemochromatosis: Epidemiology and Pathophysiology
6:46
Hereditary Hemochromatosis: Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment

Diagnóstico

Análises laboratoriais

  • Saturação de Tf (SATT): razão entre ferro sérico e capacidade total de ligação de ferro (CTFF):
    • Se > 45% → testar para hemocromatose
    • Se > 60% (homens) e > 50% (mulheres) → altamente específico para diagnóstico
  • Ferro sérico:> 150 mcg/dL
  • CTFF: 200–300 mcg/dL
  • Ferritina sérica:
    • Um reagente de fase aguda
    • Menos sensível, porque a ferritina sérica pode ser ↑ em outras doenças hepáticas e inflamatórias
    • Indicativo de doença quando:
      • > 200 mcg/L em mulheres na pré-menopausa
      • > 300 mcg/L em homens e em mulheres na pós-menopausa
      • Se > 1.000 mcg/L → aumento do risco de lesão de órgãos
  • Testes de função hepática anormais: ↑ alanina transaminase (ALT), ↑ aspartato transaminase (AST)
  • Testes adicionais:
    • Testes hormonais em casos consistentes com distúrbios hipofisários
    • Hemoglobina A1c e painel metabólico em pessoas com diabetes

Testes genéticos

  • Mutações C282Y e H63D no gene HFE
  • Homozigotia para C282Y ou heterozigotia para C282Y/H63D: indicativo de HH
  • Faça a triagem de todos os familiares de 1º grau.

Imagiologia

  • Radiografia: pode ver-se cardiomegalia e vascularização pulmonar
  • Ressonância magnética (RM) hepática:
    • Avalia danos no fígado e desenvolvimento de tumores
    • Forma não invasiva de estimar as reservas de ferro
  • RM cardíaca: realizada para aqueles com insuficiência cardíaca
  • Ecocardiograma: mostra cardiomiopatia dilatada, disfunção diastólica

Biópsia

  • Pele: pode se amostra de qualquer local, exceto nos membros inferiores (pode ser inespecífica devido à estase)
  • Biópsia hepática:
    • Realizado quando a abordagem inicial produz resultados incertos
    • Indicações:
      • Alteração dos exames de função hepática
      • Ferritina > 1.000 mcg/L
      • Suspeita-se de outra doença hepática.
    • Ajuda a determinar a extensão do dano hepático e a concentração de ferro
    • Fibrose hepática: fator prognóstico mais importante
Biópsia hepática para hemocromatose de ferro

Acumulação de ferro nos hepatócitos em paciente com hemocromatose (corado com azul da Prússia)

Imagem: “Grade 3 hepatocyte iron accumulation” por Mathew, J. et al. Licença: CC BY 3.0.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

  • Objetivos.
    • Remover o excesso de ferro do corpo.
    • Reduzir a progressão da doença e complicações, incluindo o risco de CHC.
  • Flebotomia:
    • Tratamento de escolha
    • Realizado semanalmente ou duas vezes por semana, removendo inicialmente 500 mL e continuar até que o nível de ferritina sérica seja de aproximadamente 50–100 mcg/L
    • Depois da ferritina diminuir para os níveis alvo, este valor é mantido com flebotomia (a frequência depende dos estudos de ferro sérico e hemograma).
    • Pode melhorar ou retardar a progressão natural da doença
  • Agentes quelantes de ferro:
    • Opção terapêutica para pacientes com doença cardíaca, anemia ou acesso intravenoso difícil
    • Opções:
      • Deferoxamina: intravenosa/intramuscular/subcutânea
      • Deferiprona: quelante oral (↓ sobrecarga cardíaca de ferro)
      • Deferasirox: quelante oral de ferro
  • Restrições alimentares:
    • Sem suplementos de ferro
    • Limitar os suplementos de vitamina C (↑ absorção de ferro).
    • Eliminar o consumo de álcool para limitar a lesão hepática
    • Eliminar da dieta marisco cru (contaminação por Vibrio vulnificus → sepsis)
  • Tratamento das complicações:
    • Terapêutica convencional para diabetes, cirrose e insuficiência cardíaca/arritmia
    • Reposição hormonal ou terapia com gonadotrofinas para efeitos hipofisários
    • Rastreio de CHC em pacientes de alto risco
  • Tratamento cirúrgico para complicações avançadas:
    • Transplante hepático: casos de insuficiência hepática
    • Artroplastia: para infiltração articular grave

Prognóstico

  • Com tratamento:
    • Taxa de sobrevida a 5 anos: 89%
    • Pacientes sem fibrose hepática: expectativa de uma vida normal
  • Efeitos do tratamento/flebotomia nas complicações:
    • A insuficiência cardíaca pode ser revertida.
    • A função hepática e a pigmentação da pele melhoram.
    • 40% dos pacientes com diabetes atingem um melhor controle da glicose.
    • Efeito mínimo sobre artropatia e hipogonadismo
  • Uma vez instalada, a cirrose hepática é irreversível; O CHC é uma sequela tardia.
  • Principais causas de morte:
    • Insuficiência cardíaca
    • Insuficiência hepática
    • Carcinoma hepatocelular

Diagnóstico Diferencial

  • Doença hepática alcoólica: Pacientes com histórico de alcoolismo crónico e que desenvolveram doença hepática crónica e cirrose podem manifestar-se com níveis elevados de ferro. O tratamento é a cessação do álcool.
  • Transfusões múltiplas: Em pacientes que necessitam de muitas transfusões de sangue (pacientes com talassemia, síndrome mielodisplásica), pode haver um aumento do nível de ferro, comparável aos pacientes com hemocromatose. Os níveis voltam ao normal após a interrupção das transfusões.
  • Anemia crónica: uma condição de contagens de eritrócitos cronicamente baixas. Devido à adaptação do organismo à anemia crónica, há aumento da eficiência da eritropoiese e da absorção de ferro. O tratamento é a reposição de ferro, além de tratar a causa subjacente.

Referências

  1. Bacon, B. (2019). Clinical manifestations and diagnosis of hereditary hemochromatosis. In Mentzer, W., Lindor, K., Tirnauer, J., & Kunins, L. (Eds). UpToDate. Retrieved 21 Nov 2020 from UpToDate – Clinical manifestations and diagnosis of hereditary hemochromatosis
  2. Duchini, A., Sfier, H., & Klachko, D. (2017). Hemochromatosis. In Roy, P. Medscape. Retrieved 21 Nov 2020 from https://emedicine.medscape.com/article/177216-overview
  3. Friedman, L.S. (2021). Hemochromatosis. In Papadakis M.A., & McPhee S.J., & Rabow M.W. (Eds.),  Current Medical Diagnosis & Treatment 2021. McGraw-Hill.
  4. Kelley, M., Joshi, N., Xie, Y., & Borgaonkar, M. (2014) Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. Can J Gastroenterol Hepatol. 28(4): 198–202. doi: 10.1155/2014/468521
  5. Nemeth, E., & Ganz, T. (2009). The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol. 122(2–3): 78–86. doi: 10.1159/000243791
  6. Porter, J., & Rawla, P. (2020). Hemochromatosis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430862/
  7. Powell, L.W. (2018). Hemochromatosis. In Jameson J., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., & Loscalzo, J. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.

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