Glucagonoma

Definição e Epidemiologia

Definição

Um glucagonoma é um tumor secretor de glucagon com origem nas células α das ilhotas pancreáticas que surge, por vezes, no contexto de MEN 1.

Epidemiologia

• Incidência:
  • 1 em 10 milhões a 10 em 10 milhões
  • Razão homens : mulheres = 1 : 1
• Idade máxima ao diagnóstico: 45-70 anos
• 50% – 80% metastático ao diagnóstico
• Tamanho e localização:
  • 50% – 80% surgem na cauda do pâncreas (↑ número de células α).
  • Normalmente > 3 cm
• Associação com MEN 1:
  • 10% – 20% dos glucagonomas estão associados a MEN 1
  • Os glucagonomas aparecem em apenas 3% dos doentes com MEN 1.
• Casos esporádicos: 80% – 90%

Fisiopatologia

Fisiologia normal do glucagon

Secretado pelas células α nas ilhotas pancreáticas, o papel do glucagon é tornar a energia prontamente disponível através da produção de glucose e da interrupção do seu armazenamento.

• Estimula:
  • Glicogenólise: metabolização do glicogénio → glicose
  • Gluconeogénese: produção de glucose a partir de aminoácidos e de lípidos
  • Lipólise: metabolização dos lípidos → ácidos gordos + glicerol → produção de energia
    • Ácidos gordos → cetogénese
    • Glicerol → ácido pirúvico → ciclo do ácido cítrico
  • Efeito final: ↑ glucose
• Inibe:
  • Glicogénese: produção de glicogénio
  • Síntese de ácidos gordos
  • Síntese de colesterol
• Outros efeitos do glucagon:
  • Relaxamento do músculo liso GI → usado em algumas técnicas de imagiologia radiológica GI
  • Efeitos inotrópicos positivos → usado para tratar a toxicidade dos beta-bloqueadores e dos bloqueadores dos canais de cálcio
• Normalmente é secretado em resposta a:
  • Hipoglicemia e jejum
  • Péptido inibitório gástrico
  • Grelina
• A secreção é inibida por:
  • Hiperglicemia
  • Insulina
  • Somatostatina

Fisiopatologia dos glucagonomas

• ↑ desregulado do glucagon:
  • Hiperglicemia
  • ↓ Aminoácidos (usados para produzir glucose)
  • ↓ Reservas lipídicas (usadas para produzir glucose)
• Função das células β pancreáticas preservada:
  • A produção de insulina permanece sob controlo normal.
  • ↑ Glucose → ↑ insulina → diabetes mellitus
• Expressam grandes quantidades de recetores de somatostatina (inibidores)
• Locais comuns de metastização:
  • Fígado (1º)
  • Gânglios linfáticos regionais
  • Osso
  • Glândulas suprarrenais
  • Rins
  • Pulmões

Fisiopatologia da MEN 1

Os glucagonomas são incomuns, mas 10% – 20% dos que são encontrados estão associados a MEN 1.

• Defeito autossómico dominante no gene MEN 1 (supressor tumoral)
• Predispõe os doentes a tumores nas seguintes localizações:
  • Glândulas paratiroides
  • Células das ilhotas pancreáticas
  • Hipófise
• Tumores da paratiroide:
  • Hiperparatiroidismo primário → ↑ cálcio
  • Quase universais na MEN 1
  • Sintomas de hipercalcémia:
    • ↓ Densidade mineral óssea
    • Litíase renal
    • Poliúria e polidipsia
    • Obstipação
• Tumores pancreáticos:
  • Gastrinoma / síndrome de Zollinger-Ellison (mais comum): ↑ gastrina → úlceras pépticas múltiplas
  • Insulinoma (comum): ↑ insulina → ↓ glucose
  • Glucagonoma: ↑ glucagon → ↑ glucose
  • Somatostatinoma: inibe uma variedade de processos GI
  • VIPoma: ↑ péptido intestinal vasoativo (VIP) → regula a atividade do músculo liso e o fluxo sanguíneo no trato gastrointestinal
  • Tumores não funcionantes
• Adenomas hipofisários (hipófise anterior):
  • Prolactinoma (mais comum) → ↑ prolactina
  • Outros podem secretar:
    • Hormona do crescimento (GH)
    • Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
    • Hormona estimulante da tiroide (TSH)

Apresentação Clínica

A apresentação dos glucagonomas pode ser confundida com a de muitas outras doenças, e o diagnóstico final da maioria dos casos só é confirmado quando há disseminação metastática da doença.

Diabetes mellitus

• 75% – 95% dos casos
• Normalmente sem cetoacidose diabética (função das células β e secreção de insulina preservada)
• Sintomas:
  • Poliúria
  • Polidipsia
  • Visão turva
  • Perda de peso

Eritema necrolítico migratório (ENM)

• 70% dos casos
• Não é específico dos glucagonomas
• Erupção cutânea dolorosa e pruriginosa
• As lesões aumentam e diminuem
• Localização:
  • Começa nas zonas intertriginosas (áreas onde a pele se toca) e periorificiais
  • Numa fase tardia, generalizado: virilha, períneo, nádegas, abdómen inferior, extremidades e rosto
• Progressão da aparência das lesões:
  • Placas e pápulas eritematosas
  • As lesões aumentam e coalescem
  • Clareira central e erosão
  • Endurecimento central com bolhas, crostas e bordas descamativas (pode assemelhar-se a impétigo)
• Manifestações nas mucosas:
  • Estomatite (inflamação da boca)
  • Queilite (inflamação dos lábios)
  • Glossite (inflamação da língua)
• Acredita-se que seja causado por:
  • ↓ Aminoácidos
  • Défices nutricionais

Outros achados frequentes

• Perda de peso:
  • Característica mais comum à apresentação (80% dos casos)
  • Devido ao ↑ da lipólise e da gluconeogénese a partir dos lípidos
• Diarreia crónica
• Anemia
• Trombose venosa profunda (TVP) / eventos tromboembólicos
• Manifestações neuropsiquiátricas:
  • Depressão
  • Demência
  • Psicose

Mnemónica

Para recordar as manifestações clínicas de um glucagonoma, lembrar os 6 Ds:

• Diabetes (ou resistência à insulina devido à hiperglicemia)
• Dermatite (ENM)
• Diminuição do peso
• Diarreia
• Trombose venosa profunda (deep vein thrombosis, em inglês)
• Depressão

Diagnóstico

O diagnóstico de glucagonoma é feito com base numa combinação entre a história clínica, exame objetivo, níveis elevados de glucagon e imagem que mostra uma massa pancreática. O estadiamento da doença maligna é também uma parte importante do processo de diagnóstico, uma vez que as metástases estão frequentemente presentes ao diagnóstico.

Análises Laboratoriais

• ↑ Níveis de glucagon: geralmente > 500 pg/ml
• ↑ Glucose
• Hemograma: anemia normocítica
• Painel metabólico:
  • Diarreia crónica → alterações eletrolíticas
  • Hiperparatiroidismo na MEN 1 → ↑ cálcio
• Biópsia de pele:
  • Células epidérmicas acantolíticas
  • Infiltrado linfocítico e neutrofílico

Imagiologia

• Objetivo:
  • Localizar o tumor com precisão
  • Determinar a extensão da doença
• Tomografia computadorizada com contraste IV:
  • Melhor método inicial de diagnóstico
  • Alta sensibilidade e especificidade
  • Achados:
    • Massa pancreática, geralmente na cauda
    • Tipicamente > 3 cm
• Ressonância magnética:
  • Pode ter maior sensibilidade para metástases hepáticas que a TC
  • Achados:
    • ↓ Intensidade em imagens ponderadas em T1
    • ↑ Intensidade em imagens ponderadas em T2
• Cintigrafia do recetor de somatostatina:
  • Exame para deteção do análogo da somatostatina radiomarcado (octreótido)
  • Os glucagonomas têm ↑ recetores de somatostatina e ligam-se rapidamente ao octreótido.
  • Permite a localização do tumor e a deteção de metástases
  • Está a ser substituído por PETs funcionais
• PET funcional:
  • Utilizado para a localização do tumor e deteção de metástases
  • Melhor resolução, quantificação, especificidade e sensibilidade que a cintigrafia do recetor de somatostatina

Estadiamento e prognóstico

• O estadiamento é feito utilizando o sistema TNM:
  • Tamanho do tumor
  • Extensão da invasão local
  • Envolvimento dos gânglios linfáticos
  • Presença e localização das metástases
• O prognóstico é determinado de acordo com o estadio.
• A cura raramente é possível a partir do momento em que há metastização.
• Taxas de sobrevivência a 5 anos:
  • Estadio I: 61%
  • Estadio II: 52%
  • Estadio III: 41%
  • Estadio IV: 15%

Tratamento

Tratamento inicial

• Controlar a diabetes.
• Suporte nutricional (pode exigir nutrição parentérica total)
• Análogos da somatostatina:
  • Octreótido
  • Inibe a secreção de glucagon.
  • Melhora o ENM, a diabetes, a diarreia e os sintomas neurológicos
• Profilaxia de TVP:
  • Enoxaparina
  • Heparina

Tratamento avançado

• Resseção pancreática (se localizado no pâncreas)
• Resseção hepática (se envolvimento limitado do fígado)
• Embolização da artéria hepática (metástases mais extensas):
  • Técnica paliativa
  • Permite infundir fármacos de quimioterapia na artéria hepática durante o procedimento
• Ablação por radiofrequência das lesões hepáticas pequenas
• Quimioterapia
• Terapêutica-alvo molecular para a doença avançada:
  • Sunitinibe (inibidor da tirosina cinase)
  • Everolimus (inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR))

Diagnóstico Diferencial

• Diabetes mellitus: doença causada por um comprometimento da secreção e / ou função da insulina que leva à hiperglicemia: os doentes geralmente apresentam sintomas clássicos de hiperglicemia, incluindo poliúria, polidipsia, visão turva e perda de peso. Tanto a diabetes mellitus como os glucagonomas apresentam hiperglicemia persistente, mas deve-se suspeitar de glucagonoma se houver achados dermatológicos, diarreia crónica ou TVP. O glucagonoma pode ser confirmado através do doseamento dos níveis de glucagon e da imagiologia.
• Cirrose: fibrose hepática progressiva crónica que leva à insuficiência hepática: a cirrose é frequentemente causada por hepatite vírica crónica, doença hepática alcoólica e esteatose hepática não-alcoólica. Esta doença apresenta-se com icterícia, prurido, hemorragia digestiva alta, ascite e/ou perda de peso. Embora raro, o ENM pode ocorrer na cirrose, mas as telangiectasias aracneiformes são manifestações cutâneas muito mais comuns. A cirrose também pode causar níveis elevados de glucagon, embora na cirrose estes níveis sejam geralmente< 500 pg/ml, em comparação com glucagonomas, em que os níveis são frequentemente> 500 pg/ml. A cirrose é diagnosticada por ecografia.
• Pancreatite aguda: inflamação aguda do pâncreas, que se apresenta tipicamente com dor epigástrica grave e elevação dos níveis séricos de lipase ou amilase (2–3 vezes o limite superior do normal): o glucagon pode estar aumentado na pancreatite aguda e a imagem por TC ou RM mostra um aumento focal ou difuso do pâncreas. Ao contrário da pancreatite aguda, os glucagonomas tipicamente não são dolorosos.
• Desnutrição ou deficiências nutricionais: deficiência de zinco, pelagra e kwashiorkor podem-se apresentar com erupção cutânea semelhante ao ENM. O tratamento inicial envolve a correção das deficiências subjacentes. No entanto, nenhuma das condições listadas está geralmente associada a hiperglicemia e a níveis elevados de glucagon, o que permite a sua distinção dos glucagonomas (além das diferenças na história clínica).
  • A deficiência de zinco está associada a doenças de má absorção (por exemplo, doença inflamatória intestinal) e pode causar hipogonadismo, disfunção imunológica, dificuldade de cicatrização de feridas, alopécia, perda do paladar e diversas lesões cutâneas, incluindo uma erupção cutânea semelhante ao ENM.
  • A pelagra é causada pela deficiência de niacina e pode manifestar-se por uma erupção cutânea semelhante ao ENM, diarreia e demência.
  • Kwashiorkor é uma doença de desnutrição aguda. Esta doença é observada tipicamente em crianças e resulta em edema periférico simétrico, com início nas regiões mais dependentes.