Glucagonoma

Um glucagonoma é um tumor neuroendócrino secretor de glucagon que tem origem nas células α das ilhotas pancreáticas. A maioria dos glucagonomas é maligna e muitos fazem parte da doença autossómica dominante conhecida como síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN 1). Os níveis elevados de glucagon levam ao aumento da gluconeogénese e da glicogenólise, resultando no aumento da glucose livre na corrente sanguínea e na depleção das reservas de lípidos e de aminoácidos. Os doentes geralmente apresentam-se com diabetes, uma erupção cutânea característica chamada eritema necrolítico migratório, perda de peso, anemia, trombose venosa profunda e sintomas neuropsiquiátricos. As análises laboratoriais demonstram níveis elevados de glucagon e a imagiologia mostra uma massa pancreática. O tratamento é geralmente de suporte e inclui a inibição do glucagon com octreótido (um análogo da somatostatina). A resseção cirúrgica é tentada se a doença for localizada, no entanto, é frequentemente paliativa. Na doença avançada também são utilizados a quimioterapia e agentes moleculares dirigidos.

Última atualização: Jun 13, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Definição e Epidemiologia

Definição

Um glucagonoma é um tumor secretor de glucagon com origem nas células α das ilhotas pancreáticas que surge, por vezes, no contexto de MEN 1.

Epidemiologia

  • Incidência:
    • 1 em 10 milhões a 10 em 10 milhões
    • Razão homens : mulheres = 1 : 1
  • Idade máxima ao diagnóstico: 45-70 anos
  • 50% – 80% metastático ao diagnóstico
  • Tamanho e localização:
    • 50% – 80% surgem na cauda do pâncreas (↑ número de células α).
    • Normalmente > 3 cm
  • Associação com MEN 1:
    • 10% – 20% dos glucagonomas estão associados a MEN 1
    • Os glucagonomas aparecem em apenas 3% dos doentes com MEN 1.
  • Casos esporádicos: 80% – 90%

Fisiopatologia

Fisiologia normal do glucagon

Secretado pelas células α nas ilhotas pancreáticas, o papel do glucagon é tornar a energia prontamente disponível através da produção de glucose e da interrupção do seu armazenamento.

  • Estimula:
    • Glicogenólise: metabolização do glicogénio → glicose
    • Gluconeogénese: produção de glucose a partir de aminoácidos e de lípidos
    • Lipólise: metabolização dos lípidos → ácidos gordos + glicerol → produção de energia
      • Ácidos gordos → cetogénese
      • Glicerol → ácido pirúvico → ciclo do ácido cítrico
    • Efeito final: ↑ glucose
  • Inibe:
    • Glicogénese: produção de glicogénio
    • Síntese de ácidos gordos
    • Síntese de colesterol
  • Outros efeitos do glucagon:
    • Relaxamento do músculo liso GI → usado em algumas técnicas de imagiologia radiológica GI
    • Efeitos inotrópicos positivos → usado para tratar a toxicidade dos beta-bloqueadores e dos bloqueadores dos canais de cálcio
  • Normalmente é secretado em resposta a:
    • Hipoglicemia e jejum
    • Péptido inibitório gástrico
    • Grelina
  • A secreção é inibida por:
    • Hiperglicemia
    • Insulina
    • Somatostatina

Fisiopatologia dos glucagonomas

  • ↑ desregulado do glucagon:
    • Hiperglicemia
    • ↓ Aminoácidos (usados para produzir glucose)
    • ↓ Reservas lipídicas (usadas para produzir glucose)
  • Função das células β pancreáticas preservada:
    • A produção de insulina permanece sob controlo normal.
    • ↑ Glucose → ↑ insulina → diabetes mellitus
  • Expressam grandes quantidades de recetores de somatostatina (inibidores)
  • Locais comuns de metastização:
    • Fígado (1º)
    • Gânglios linfáticos regionais
    • Osso
    • Glândulas suprarrenais
    • Rins
    • Pulmões

Fisiopatologia da MEN 1

Os glucagonomas são incomuns, mas 10% – 20% dos que são encontrados estão associados a MEN 1.

  • Defeito autossómico dominante no gene MEN 1 (supressor tumoral)
  • Predispõe os doentes a tumores nas seguintes localizações:
    • Glândulas paratiroides
    • Células das ilhotas pancreáticas
    • Hipófise
  • Tumores da paratiroide:
    • Hiperparatiroidismo primário → ↑ cálcio
    • Quase universais na MEN 1
    • Sintomas de hipercalcémia:
      • ↓ Densidade mineral óssea
      • Litíase renal
      • Poliúria e polidipsia
      • Obstipação
  • Tumores pancreáticos:
    • Gastrinoma / síndrome de Zollinger-Ellison (mais comum): ↑ gastrina → úlceras pépticas múltiplas
    • Insulinoma (comum): ↑ insulina → ↓ glucose
    • Glucagonoma: ↑ glucagon → ↑ glucose
    • Somatostatinoma: inibe uma variedade de processos GI
    • VIPoma: ↑ péptido intestinal vasoativo (VIP) → regula a atividade do músculo liso e o fluxo sanguíneo no trato gastrointestinal
    • Tumores não funcionantes
  • Adenomas hipofisários (hipófise anterior):
    • Prolactinoma (mais comum) → ↑ prolactina
    • Outros podem secretar:
      • Hormona do crescimento (GH)
      • Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
      • Hormona estimulante da tiroide (TSH)

Apresentação Clínica

A apresentação dos glucagonomas pode ser confundida com a de muitas outras doenças, e o diagnóstico final da maioria dos casos só é confirmado quando há disseminação metastática da doença.

Diabetes mellitus

  • 75% – 95% dos casos
  • Normalmente sem cetoacidose diabética (função das células β e secreção de insulina preservada)
  • Sintomas:
    • Poliúria
    • Polidipsia
    • Visão turva
    • Perda de peso

Eritema necrolítico migratório (ENM)

  • 70% dos casos
  • Não é específico dos glucagonomas
  • Erupção cutânea dolorosa e pruriginosa
  • As lesões aumentam e diminuem
  • Localização:
    • Começa nas zonas intertriginosas (áreas onde a pele se toca) e periorificiais
    • Numa fase tardia, generalizado: virilha, períneo, nádegas, abdómen inferior, extremidades e rosto
  • Progressão da aparência das lesões:
    • Placas e pápulas eritematosas
    • As lesões aumentam e coalescem
    • Clareira central e erosão
    • Endurecimento central com bolhas, crostas e bordas descamativas (pode assemelhar-se a impétigo)
  • Manifestações nas mucosas:
    • Estomatite (inflamação da boca)
    • Queilite (inflamação dos lábios)
    • Glossite (inflamação da língua)
  • Acredita-se que seja causado por:
    • ↓ Aminoácidos
    • Défices nutricionais
Eritema migratório necrolítico

O eritema necrolítico migratório (ENM) é uma manifestação cutânea frequentemente (mas não exclusivamente) observada nos glucagonomas. O ENM é descrito como áreas de placas eritematosas bem delimitadas, com bolhas frágeis e erosões.

Imagem: “Necrolytic Migratory Erythema” do Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University School of Medicine, No, 277, Yanta West Road, 710061 Xi’an, Shaanxi, P,R, China. Licença: CC BY 4.0

Outros achados frequentes

  • Perda de peso:
    • Característica mais comum à apresentação (80% dos casos)
    • Devido ao ↑ da lipólise e da gluconeogénese a partir dos lípidos
  • Diarreia crónica
  • Anemia
  • Trombose venosa profunda (TVP) / eventos tromboembólicos
  • Manifestações neuropsiquiátricas:
    • Depressão
    • Demência
    • Psicose

Mnemónica

Para recordar as manifestações clínicas de um glucagonoma, lembrar os 6 Ds:

  • Diabetes (ou resistência à insulina devido à hiperglicemia)
  • Dermatite (ENM)
  • Diminuição do peso
  • Diarreia
  • Trombose venosa profunda (deep vein thrombosis, em inglês)
  • Depressão

Diagnóstico

O diagnóstico de glucagonoma é feito com base numa combinação entre a história clínica, exame objetivo, níveis elevados de glucagon e imagem que mostra uma massa pancreática. O estadiamento da doença maligna é também uma parte importante do processo de diagnóstico, uma vez que as metástases estão frequentemente presentes ao diagnóstico.

Análises Laboratoriais

  • ↑ Níveis de glucagon: geralmente > 500 pg/ml
  • ↑ Glucose
  • Hemograma: anemia normocítica
  • Painel metabólico:
    • Diarreia crónica → alterações eletrolíticas
    • Hiperparatiroidismo na MEN 1 → ↑ cálcio
  • Biópsia de pele:
    • Células epidérmicas acantolíticas
    • Infiltrado linfocítico e neutrofílico

Imagiologia

  • Objetivo:
    • Localizar o tumor com precisão
    • Determinar a extensão da doença
  • Tomografia computadorizada com contraste IV:
    • Melhor método inicial de diagnóstico
    • Alta sensibilidade e especificidade
    • Achados:
      • Massa pancreática, geralmente na cauda
      • Tipicamente > 3 cm
  • Ressonância magnética:
    • Pode ter maior sensibilidade para metástases hepáticas que a TC
    • Achados:
      • ↓ Intensidade em imagens ponderadas em T1
      • ↑ Intensidade em imagens ponderadas em T2
  • Cintigrafia do recetor de somatostatina:
    • Exame para deteção do análogo da somatostatina radiomarcado (octreótido)
    • Os glucagonomas têm ↑ recetores de somatostatina e ligam-se rapidamente ao octreótido.
    • Permite a localização do tumor e a deteção de metástases
    • Está a ser substituído por PETs funcionais
  • PET funcional:
    • Utilizado para a localização do tumor e deteção de metástases
    • Melhor resolução, quantificação, especificidade e sensibilidade que a cintigrafia do recetor de somatostatina

Estadiamento e prognóstico

  • O estadiamento é feito utilizando o sistema TNM:
    • Tamanho do tumor
    • Extensão da invasão local
    • Envolvimento dos gânglios linfáticos
    • Presença e localização das metástases
  • O prognóstico é determinado de acordo com o estadio.
  • A cura raramente é possível a partir do momento em que há metastização.
  • Taxas de sobrevivência a 5 anos:
    • Estadio I: 61%
    • Estadio II: 52%
    • Estadio III: 41%
    • Estadio IV: 15%

Tratamento

Tratamento inicial

  • Controlar a diabetes.
  • Suporte nutricional (pode exigir nutrição parentérica total)
  • Análogos da somatostatina:
    • Octreótido
    • Inibe a secreção de glucagon.
    • Melhora o ENM, a diabetes, a diarreia e os sintomas neurológicos
  • Profilaxia de TVP:
    • Enoxaparina
    • Heparina

Tratamento avançado

  • Resseção pancreática (se localizado no pâncreas)
  • Resseção hepática (se envolvimento limitado do fígado)
  • Embolização da artéria hepática (metástases mais extensas):
    • Técnica paliativa
    • Permite infundir fármacos de quimioterapia na artéria hepática durante o procedimento
  • Ablação por radiofrequência das lesões hepáticas pequenas
  • Quimioterapia
  • Terapêutica-alvo molecular para a doença avançada:
    • Sunitinibe (inibidor da tirosina cinase)
    • Everolimus (inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR))

Diagnóstico Diferencial

  • Diabetes mellitus: doença causada por um comprometimento da secreção e / ou função da insulina que leva à hiperglicemia: os doentes geralmente apresentam sintomas clássicos de hiperglicemia, incluindo poliúria, polidipsia, visão turva e perda de peso. Tanto a diabetes mellitus como os glucagonomas apresentam hiperglicemia persistente, mas deve-se suspeitar de glucagonoma se houver achados dermatológicos, diarreia crónica ou TVP. O glucagonoma pode ser confirmado através do doseamento dos níveis de glucagon e da imagiologia.
  • Cirrose: fibrose hepática progressiva crónica que leva à insuficiência hepática: a cirrose é frequentemente causada por hepatite vírica crónica, doença hepática alcoólica e esteatose hepática não-alcoólica. Esta doença apresenta-se com icterícia, prurido, hemorragia digestiva alta, ascite e/ou perda de peso. Embora raro, o ENM pode ocorrer na cirrose, mas as telangiectasias aracneiformes são manifestações cutâneas muito mais comuns. A cirrose também pode causar níveis elevados de glucagon, embora na cirrose estes níveis sejam geralmente< 500 pg/ml, em comparação com glucagonomas, em que os níveis são frequentemente> 500 pg/ml. A cirrose é diagnosticada por ecografia.
  • Pancreatite aguda: inflamação aguda do pâncreas, que se apresenta tipicamente com dor epigástrica grave e elevação dos níveis séricos de lipase ou amilase (2–3 vezes o limite superior do normal): o glucagon pode estar aumentado na pancreatite aguda e a imagem por TC ou RM mostra um aumento focal ou difuso do pâncreas. Ao contrário da pancreatite aguda, os glucagonomas tipicamente não são dolorosos.
  • Desnutrição ou deficiências nutricionais: deficiência de zinco, pelagra e kwashiorkor podem-se apresentar com erupção cutânea semelhante ao ENM. O tratamento inicial envolve a correção das deficiências subjacentes. No entanto, nenhuma das condições listadas está geralmente associada a hiperglicemia e a níveis elevados de glucagon, o que permite a sua distinção dos glucagonomas (além das diferenças na história clínica).
    • A deficiência de zinco está associada a doenças de má absorção (por exemplo, doença inflamatória intestinal) e pode causar hipogonadismo, disfunção imunológica, dificuldade de cicatrização de feridas, alopécia, perda do paladar e diversas lesões cutâneas, incluindo uma erupção cutânea semelhante ao ENM.
    • A pelagra é causada pela deficiência de niacina e pode manifestar-se por uma erupção cutânea semelhante ao ENM, diarreia e demência.
    • Kwashiorkor é uma doença de desnutrição aguda. Esta doença é observada tipicamente em crianças e resulta em edema periférico simétrico, com início nas regiões mais dependentes.

Referências

  1. Bergsland, E. (2019). Glucagonoma and the glucagonoma syndrome. In Grover, S. (Ed.), UpToDate. Recuperado a 12 de fevereiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/glucagonoma-and-the-glucagonoma-syndrome
  2. Sandhu, S. (2020) Glucagonoma syndrome. In Jialal, I. (Ed.), StatPearls. Recuperado a 12 de fevereiro de 2021, em https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22304/
  3. Arnold, A. (2019). Multiple endocrine neoplasia type 1: Clinical manifestations and diagnosis. In Mulder, J. E. (Ed.), UpToDate. Recuperado a 12 de fevereiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/multiple-endocrine-neoplasia-type-1-clinical-manifestations-and-diagnosis
  4. Maitra, A., Abbas, A. K. (2005). The Endocrine System. In Kumar, V., Abbas, A. K., Fausto, N. (Eds). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (7th ed., p. 1207).
  5. Jensen, R. T. (2008). Endocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas. In Fauci, A. S., Braunwald, E., Kasper, D. L., et al. (Eds.) Harrisons Internal Medicine (17th Ed., p. 2355).

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