Glucagonoma

Definición y Epidemiología

Definición

Un glucagonoma es un tumor secretor de glucagón que surge de las células α de los islotes pancreáticos y que a veces se observa en la neoplasia endocrina múltiple 1.

Epidemiología

• Incidencia:
  • De 1 en 10 millones a 10 en 10 millones
  • Proporción hombre:mujer = 1:1
• Edad máxima de diagnóstico: 45–70 años
• 50%–80% es metastásico en el momento del diagnóstico
• Tamaño y ubicación:
  • 50%–80% se produce en la cola del páncreas (↑ número de células α).
  • Generalmente > 3 cm
• Asociación con neoplasia endocrina múltiple 1:
  • 10%–20% de los glucagonomas están asociados a neoplasia endocrina múltiple 1
  • Los glucagonomas se producen solo en el 3% de los pacientes con neoplasia endocrina múltiple 1.
• Casos esporádicos: 80%–90%

Fisiopatología

Fisiología normal del glucagón

Secretado por las células α de los islotes pancreáticos, la función del glucagón es facilitar la disponibilidad de energía produciendo glucosa y deteniendo su almacenamiento.

• Estimula:
  • Glucogenólisis: descomposición del glucógeno → glucosa
  • Gluconeogénesis: producción de glucosa a partir de aminoácidos y grasas
  • Lipólisis: descomposición de lípidos → ácidos grasos + glicerol → producción de energía
    • Ácidos grasos → cetogénesis
    • Glicerol → ácido pirúvico → ciclo del ácido cítrico
  • Efecto final: ↑ glucosa
• Inhibe:
  • Glucogénesis: producción de glucógeno
  • Síntesis de ácidos grasos
  • Síntesis del colesterol
• Otros efectos del glucagón:
  • Relajación del músculo liso gastrointestinal → utilizado para algunas imágenes radiológicas gastrointestinales
  • Efectos inotrópicos positivos → se utiliza para tratar la toxicidad de los betabloqueadores y de los antagonistas del calcio
• Normalmente, se segrega en respuesta a:
  • Hipoglucemia y ayuno
  • Péptido inhibidor gástrico
  • Grelina
• Su secreción es inhibida por:
  • Hiperglucemia
  • Insulina
  • Somatostatina

Fisiopatología de los glucagonomas

• Glucagón no regulado:
  • Hiperglucemia
  • ↓ Aminoácidos (utilizados para producir glucosa)
  • ↓ Reservas de grasa (utilizadas para producir glucosa)
• Función de las células β pancreáticas preservada:
  • La secreción de insulina permanece bajo control normal.
  • ↑ Glucosa → ↑ insulina → diabetes mellitus
• Expresan abundantes receptores de somatostatina (inhibidores)
• Las metástasis son comunes en:
  • Hígado (1ra)
  • Ganglios linfáticos regionales
  • Hueso
  • Glándulas suprarrenales
  • Riñones
  • Pulmones

Fisiopatología de la neoplasia endocrina múltiple 1

Los glucagonomas son infrecuentes, pero en el 10%–20% de los que se encuentran están asociados a neoplasia endocrina múltiple 1.

• Defecto autosómico dominante en el gen NEM1 (supresor de tumores)
• Predispone a los pacientes a los tumores en:
  • Glándulas paratiroides
  • Células de los islotes pancreáticos
  • Hipófisis
• Tumores paratiroideos:
  • Hiperparatiroidismo primario → ↑ calcio
  • Casi universal en neoplasia endocrina múltiple 1
  • Síntomas de hipercalcemia:
    • ↓ Densidad mineral ósea
    • Cálculos renales
    • Poliuria y polidipsia
    • Estreñimiento
• Tumores de páncreas:
  • Gastrinoma/síndrome de Zollinger-Ellison (más común): ↑ gastrina → úlceras pépticas múltiples.
  • Insulinoma (común): ↑ insulina → ↓ glucosa
  • Glucagonoma: ↑ glucagón → ↑ glucosa
  • Somatostatinoma: inhibe una variedad de procesos gastrointestinal
  • VIPoma: ↑ péptido intestinal vasoactivo → regula la actividad del músculo liso y el flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal
  • Tumores no funcionales
• Adenomas hipofisarios (hipófisis anterior):
  • Prolactinoma (más común) → ↑ prolactina
  • Otros pueden segregar:
    • Hormona del crecimiento (GH)
    • Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
    • Hormona estimulante de la tiroides (TSH)

Presentación Clínica

La presentación de los glucagonomas puede confundirse con la de muchas otras afecciones, y el diagnóstico definitivo de la mayoría de los casos no se confirma hasta que se ha producido una diseminación metastásica de la enfermedad.

Diabetes mellitus

• 75%–95% de los casos
• Por lo general, no hay cetoacidosis diabética (la función de las células β y la secreción de insulina se conservan)
• Síntomas:
  • Poliuria
  • Polidipsia
  • Visión borrosa
  • Pérdida de peso

Eritema migratorio necrolítico

• 70% de los casos
• No es específico de los glucagonomas
• Erupción dolorosa y pruriginosa
• Las lesiones crecen y disminuyen
• Ubicación:
  • Comienza en las zonas intertriginosas (zonas de contacto de la piel) y periorificiales
  • En última instancia, generalizada: ingle, perineo, región glútea, abdomen inferior, extremidades y cara
• Progresión de la apariencia:
  • Placas y pápulas eritematosas
  • Las lesiones se agrandan y coalescen
  • Centro claro y con erosiones
  • Induración central con ampollas, costras y bordes escamosos (puede parecerse al impétigo)
• Manifestaciones en las mucosas:
  • Estomatitis (inflamación de la boca)
  • Queilitis (inflamación de los labios)
  • Glositis (inflamación de la lengua)
• Se cree que es causado por:
  • ↓ Aminoácidos
  • Mala nutrición

Otros hallazgos comunes

• Pérdida de peso:
  • Característica de presentación más común (80% de los casos)
  • Debido a la ↑ lipólisis y gluconeogénesis de las grasas
• Diarrea crónica
• Anemia
• Trombosis venosa profunda (TVP)/ eventos tromboembólicos
• Manifestaciones neuropsiquiátricas:
  • Depresión
  • Demencia
  • Psicosis

Mnemotecnia

Para recordar las manifestaciones clínicas de un glucagonoma, recuerde las “6 D” (en inglés):

• Diabetes (Diabetes) (o resistencia a la insulina por hiperglucemia)
• Dermatitis (Dermatitis) (eritema migratorio necrolítico)
• Declining weight (Disminución de peso)
• Diarrgea (Diarrea)
• Deep vein thrombosis (Trombosis venosa profunda)
• Depression (Depresión)

Diagnóstico

El diagnóstico de glucagonoma se hace sobre la base de una combinación de los antecedentes, examen físico, niveles elevados de glucagón e imagenología que muestran una masa pancreática. La estadificación de la enfermedad maligna es también una parte importante del proceso de diagnóstico, ya que las metástasis suelen estar presentes al momento del diagnóstico.

Laboratorios

• ↑ Niveles de glucagón: normalmente > 500 pg/ml
• ↑ Glucosa
• Hemograma: anemia normocítica
• Panel metabólico completo:
  • Diarrea crónica → anomalías electrolíticas
  • Hiperparatiroidismo en neoplasia endocrina múltiple 1 → ↑ calcio
• Biopsia de piel:
  • Células epidérmicas acantolíticas
  • Infiltrado linfocítico y neutrofílico

Imagenología

• Propósito:
  • Localizar con precisión el tumor
  • Determinar la extensión de la enfermedad
• TC con contraste intravenoso:
  • Mejor método para el diagnóstico inicial
  • Alta sensibilidad y especificidad
  • Hallazgos:
    • Masa pancreática, a menudo en la cola
    • Típicamente > 3 cm de tamaño
• RM:
  • Puede tener mayor sensibilidad para las metástasis hepáticas que la TC
  • Hallazgos:
    • ↓ Intensidad en las imágenes ponderadas en T1
    • ↑ Intensidad en las imágenes ponderadas en T2
• Gammagrafía de receptores de somatostatina:
  • Exploración de la captación radiomarcada del análogo de la somatostatina octreotida
  • Los glucagonomas tienen receptores de somatostatina ↑ y se unen fácilmente a la octreotida.
  • Permite la localización del tumor y la detección de las metástasis
  • Se sustituye por la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) funcional
• PET funcional:
  • Se utiliza para la localización de los tumores y la detección de las metástasis
  • Mejor resolución, cuantificación, especificidad y sensibilidad que la gammagrafía de receptores de somatostatina

Estadificación y pronóstico

• Se clasifica mediante el sistema TNM:
  • Tamaño del tumor
  • Alcance de la invasión local
  • Afectación de los ganglios linfáticos
  • Presencia y localización de metástasis
• El pronóstico se determina según el estadio.
• La curación rara vez es posible una vez que se produce la metástasis.
• Tasas de supervivencia a 5 años:
  • Estadio I: 61%.
  • Estadio: 52%.
  • Estadio: 41%.
  • Estadio: 15%.

Tratamiento

Tratamiento inicial

• Control de la diabetes.
• Apoyo nutricional (puede requerir nutrición parenteral total)
• Análogos de la somatostatina:
  • Octreotida
  • Inhibir la secreción de glucagón.
  • Mejorar el eritema migratorio necrolítico, la diabetes, la diarrea y los síntomas neurológicos
• Profilaxis de la TVP:
  • Lovenox
  • Heparina

Tratamiento avanzado

• Resección pancreática (si está localizada en el páncreas)
• Resección hepática (afectación limitada del hígado)
• Embolización de la arteria hepática (metástasis más extensas):
  • Técnica paliativa
  • Puede infundir medicamentos quimioterapéuticos en la arteria hepática durante el procedimiento
• Ablación por radiofrecuencia de pequeñas lesiones hepáticas
• Quimioterapia
• Agentes moleculares dirigidos para enfermedades avanzadas:
  • Sunitinib (inhibidor de la tirosina quinasa)
  • Everolimus (inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos)

Diagnóstico Diferencial

• Diabetes mellitus: enfermedad causada por una alteración de la secreción y/o la función de la insulina que conduce a la hiperglucemia: los pacientes suelen presentar los síntomas clásicos de la hiperglucemia, como poliuria, polidipsia, visión borrosa y pérdida de peso. Tanto la diabetes mellitus como los glucagonomas muestran una hiperglucemia persistente, pero debe sospecharse de un glucagonoma si hay hallazgos dermatológicos o diarrea crónica o si también está presente una TVP. El glucagonoma se puede confirmar con un nivel de glucagón y con imagenología.
• Cirrosis: fibrosis crónica y progresiva del hígado, que en última instancia conduce a la insuficiencia hepática: la cirrosis suele estar causada por la hepatitis vírica crónica, la hepatopatía alcohólica y la hepatopatía grasa no alcohólica. La enfermedad se presenta con ictericia, prurito, hemorragia digestiva alta, ascitis y/o pérdida de peso. Aunque es poco frecuente, el eritema migratorio necrolítico puede aparecer con la cirrosis, pero las telangiectasias en forma de araña son manifestaciones cutáneas mucho más comunes. La cirrosis también puede causar niveles elevados de glucagón, aunque en la cirrosis estos niveles suelen ser < 500 pg/ml, en comparación con los glucagonomas, en los que los niveles suelen ser > 500 pg/ml. La cirrosis se diagnostica con un ultrasonido.
• Pancreatitis aguda: inflamación aguda del páncreas, que suele presentarse con dolor epigástrico intenso y elevación de la lipasa o la amilasa séricas (2–3 veces el límite superior de la normalidad): el glucagón puede estar aumentado en la pancreatitis aguda, y la imagenología con TC o RM muestran un agrandamiento focal o difuso del páncreas. Sin embargo, a diferencia de la pancreatitis aguda, los glucagonomas no suelen ser dolorosos.
• Desnutrición o deficiencias nutricionales: La deficiencia de zinc, la pelagra y el kwashiorkor pueden presentarse con una erupción similar a la del eritema migratorio necrolítico. La gestión primaria consiste en corregir las deficiencias subyacentes. Sin embargo, ninguna de las afecciones enumeradas se asocia comúnmente con la hiperglucemia y los niveles elevados de glucagón, que es la forma en que se pueden distinguir de los glucagonomas (además de las diferencias en la historia).
  • La carencia de zinc está asociada a enfermedades de mala absorción (e.g., enfermedad inflamatoria intestinal) y puede causar hipogonadismo, disfunción inmunitaria, deterioro de la cicatrización de las heridas, alopecia, pérdida del gusto y diversas lesiones cutáneas, incluida una erupción similar a la del eritema migratorio necrolítico.
  • La pelagra está causada por la deficiencia de niacina y puede presentarse con una erupción similar a la del eritema migratorio necrolítico, diarrea y demencia.
  • Kwashiorkor es una enfermedad de desnutrición aguda. Esta enfermedad se observa típicamente en niños y da lugar a un edema periférico simétrico, que comienza en las regiones más dependientes.