Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome glomerular grave com perda progressiva da função renal dentro de semanas a meses. A glomerulonefrite rapidamente progressiva está associada à síndrome nefrítica e é uma manifestação de diferentes doenças. Histologicamente, são encontrados crescentes (proliferação de células epiteliais e infiltração de monócitos/macrófagos no espaço de Bowman) nos glomérulos, que surgem pela lesão imunológica. Os principais mecanismos de lesão imunológica são classificados em doença antimembrana basal glomerular (anti-MBG, pela sigla em inglês), glomerulonefrite crescente pauci-imune e lesão mediada por imunocomplexos. A glomerulonefrite rapidamente progressiva pode manifestar-se com hematúria, proteinúria e graus variados de edema e hipertensão. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, exames laboratoriais, imagem e biópsia renal. O tratamento imediato é essencial porque a GNRP pode evoluir para doença renal terminal num curto período de tempo. As modalidades terapêuticas incluem corticosteroides, ciclofosfamida ou outros imunossupressores e plasmaférese (dependendo da doença subjacente).

Última atualização: Jun 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome glomerular grave com perda progressiva da função renal dentro de semanas a meses.

  • Associada a síndrome nefrítica
  • É uma manifestação de várias doenças, não uma etiologia
  • Caracterizada histologicamente pela presença de crescentes:
    • Células proliferativas (predominantemente epiteliais), com infiltração de monócitos e macrófagos no espaço de Bowman
    • Também chamada de glomerulonefrite crescêntica
  • Geralmente, biópsias com < 10% de crescentes não são incluídas nesta categoria.

Classificação

A maioria dos casos ocorrem por lesão imunológica dos glomérulos. Os mecanismos de doença e os achados são classificados como:

  • Doença de anticorpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG, pela sigla em inglês):
    • Doença rara caracterizada por vasculite dos pequenos vasos
    • Pode afetar capilares glomerulares e pulmonares
  • Lesão mediada por imunocomplexos: deposição de imunocomplexos nos glomérulos
  • Glomerulonefrite necrotisante pauci-imune e crescêntica:
    • Glomerulonefrite com anticorpos mínimos ou indetetáveis (anti-MBG, pela sigla em inglês) ou depósitos de imunocomplexos na imunofluorescência ou microscopia eletrónica
    • A maioria dos casos é ANCA-positivo.
  • Doença com duplo anticorpo positivo (muito rara): características tanto de GNRP positiva para ANCA quanto de doença de anticorpos anti-MBG
  • Idiopática, incluindo:
    • Doença de complexos imunes que não pertence às categorias identificadas
    • Doença pauci-imune ANCA-negativa

Epidemiologia

  • Incidência anual: 7 casos por 1 milhão de indivíduos
  • Indivíduos leucodérmicos afetados > Indivíduos melanodérmicos
  • Raro na população pediátrica
  • Pico de incidência: meados da 6ª década

Etiologia

  • Doença mediada por anticorpos anti-MBG (≤ 10% dos casos):
    • Glomerulonefrite anti-MBG (sem hemorragia pulmonar)
    • Síndrome de Goodpasture com hemorragia pulmonar
  • Lesão mediada por imunocomplexos (≤ 40% dos casos):
    • Causas pós-infeciosas:
      • Glomerulonefrite pós-estreptocócica
      • Endocardite infeciosa
      • Nefrite vascular prostética
      • Hepatite B
    • Outros:
      • Nefrite lúpica
      • Vasculite associada a glomerulonefrite por IgA
      • Glomerulonefrite crioglobulinémica
      • Nefropatia por IgA
      • Glomerulonefrite membranoproliferativa
      • Glomerulonefrite crescêntica idiopática (rara)
  • Doença pauci-imune (até 50% dos casos):
    • Granulomatose com poliangeíte (GPA, pela sigla em inglês)
    • Poliangeíte microscópica

Fisiopatologia

  • Os crescentes formam-se em resposta à lesão da parede capilar glomerular, que pode ser danificada por:
    • Complexos imunológicos
    • Anticorpos anti-MBG (reagem de forma cruzada com a membrana basal dos alvéolos pulmonares e levam a hemorragia pulmonar)
  • Seguido por uma resposta inflamatória nefritogénica mediada por Th1
  • Formam-se lacunas focais (também conhecidas como fendas) na parede capilar glomerular, levando à entrada dos seguintes no espaço de Bowman:
    • Fatores de coagulação (e.g., fibrinogénio) → formação de fibrina
    • Fatores antifibrinolíticos
    • Elementos celulares (e.g., macrófagos, células T)
    • Citocinas pró-inflamatórias
  • Os crescentes podem causar obliteração do espaço urinário.

Apresentação Clínica

  • Manifestações da GNRP:
    • Hematúria com cilindros hemáticos na urina
    • Proteinúria (em até 30% atingindo a faixa nefrótica)
    • Edema variável
    • A hipertensão pode ou não estar presente.
  • Início insidioso
  • Os sintomas incluem:
    • Oligúria
    • Artralgia
    • Fadiga
    • Febre
    • Dor abdominal, náuseas e vómitos
    • Anorexia
  • Indivíduos com doença anti-MBG, granulomatose com poliangeíte (GPA) e poliangeíte microscópica (MPA, pela sigla em inglês) podem ter hemoptises por envolvimento pulmonar.

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

  • Creatinina sérica: quase sempre elevada
  • Análise de urina:
    • Hematúria
    • Eritrócitos dismórficos
    • Sedimento com vários elementos (e.g., leucócitos, eritrócitos e outros elementos)
  • O hemograma e leucograma podem mostrar:
    • Anemia
    • Leucocitose
  • Velocidade de hemossedimentação (VS): geralmente elevada
  • Os testes serológicos (conforme indicado pela apresentação clínica) podem incluir:
    • Anticorpos anti-MBG para a doença de anticorpos anti-MBG
    • Anticorpos antiestreptolisina O para a GNRP pós-infeciosa
    • Anticorpos anti-dsDNA para GNRP relacionada com o lúpus
    • Crioglobulinas paraa crioglobulinemia
    • Títulos ANCA para a GNRP pauci-imune
  • Níveis séricos de complemento para a hipocomplementemia na GNRP por imunocomplexos
  • Outros testes:
    • Hepatite B (associada à poliarterite nodosa)
    • Hepatite C (associada à crioglobulinemia)
    • Eletroforese de urina e soro na suspeita de mieloma múltiplo
  • Imagiologia:
    • Ultrassonografia renal:
      • Para excluir etiologia obstrutiva
      • Para determinar a presença de 2 rins funcionais (necessário para biópsia).
    • Radiografia ou TAC de tórax: a apresentação inclui hemoptises ou sintomas pulmonares

Biópsia renal

  • Achados patológicos:
    • Proliferação de células epiteliais glomerulares
    • Massa celular crescente que preenche o espaço de Bowman (pode ser definida como 50% dos glomérulos ou > 10%).
    • Necrose do tufo glomerular
  • Microscopia de imunofluorescência:
    • Doença de anticorpos anti-MBG: deposição linear ou em banda de IgG ao longo da MBG
    • GNRP por imunocomplexos: depósitos mesangiais de IgG e C3 granulares ou irregulares
    • GNRP pauci-imune: coloração imunológica negativa, sem depósitos
    • GNRP por anticorpo duplo: coloração linear da MBG
    • GNRP idiopática: varia (com ou sem complexos imunes)
Tabela: Achados microscópicos em condições comuns associadas à glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP)
Condição Microscopia ótica Microscopia de fluorescência Microscopia eletrónica
Doença anti-membrana basal glomerular (anti-MBG)
  • Proliferação extracapilar de células (crescentes)
  • Fios de fibrina vistos entre camadas de crescentes
  • Necrose
IgG linear e C3
  • Sem depósitos
  • Ruturas na MBG
Lesão mediada por imunocomplexos IgG granular, outras Igs e complemento
  • Complexos imunológicos em vários locais
  • Ruturas na MBG
Glomerulonefrite crescêntica pauci-imune Sem depósitos
  • Sem depósitos
  • Ruturas na MBG
Doença do anticorpo anti-gbm: crescentes na microscopia de luz

Doença de anticorpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG): crescentes na microscopia ótica

Imagem: “Crescents on light microscopy” por Mavani G. P., Pommier M., Win S., Michelis M. F., Rosenstock J. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

Abordagem terapêutica

  • Como a GNRP progride rapidamente, o tratamento deve ser iniciado mesmo enquanto se aguarda a interpretação da biópsia (especialmente na doença grave).
  • Um atraso no tratamento pode causar danos renais irreversíveis.
  • Objetivos iniciais:
    • Remover os anticorpos circulantes.
    • Diminuir a inflamação.
  • Modalidades de tratamento:
    • Corticosteroides: pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisona
    • Ciclofosfamida
    • Alternativas à ciclofosfamida:
      • Rituximab
      • Micofenolato
    • Plasmaférese:
      • Recomendado na doença de anticorpo anti-MBG
      • Permite a remoção de anticorpos livres, complexos imunes e mediadores inflamatórios
  • Terapêutica de substituição renal (diálise ou transplante renal)

Tratamentos específicos

  • Doença anti-MBG:
    • Plasmaférese com terapêutica imunossupressora
    • Pode necessitar de suporte respiratório dependendo da gravidade das hemoptises (intubação e ventilação mecânica)
  • Doença pauci-imune crescêntica ANCA-positiva:
    • Indução com corticosteroides combinados com rituximab ou ciclofosfamida
    • Usar plasmaférese em indivíduos com doença anti-MBG concomitante.
    • A plasmaférese é controversa noutros casos.
  • Doença crescêntica mediada por imunocomplexos:
    • Glomerulonefrite pós-estreptocócica: A recuperação é o mais comum (em adultos a recuperação pode ser apenas parcial).
    • Nefropatia de IgA:
      • Iniciar corticosteroides em indivíduos com alto risco de progressão.
      • Em indivíduos intolerantes aos corticosteroides, o micofenolato é uma opção.
    • Nefrite lúpica: corticosteroides com ciclofosfamida ou micofenolato
    • Crioglobulinemia:
      • Tratar a doença subjacente (terapêutica antiviral para hepatite C).
      • Tratar a GNRP com corticosteroides e rituximab.

Prognóstico

  • A probabilidade de casos não tratados progredirem para doença renal terminal dentro de 6 meses é alta.
  • Características de prognóstico favorável:
    • Doença anti-MBG (se tratada precocemente)
    • Glomerulonefrite pós-infeciosa
    • Lúpus eritematoso sistémico
    • GPA
    • Poliangeíte microscópica
  • Características de prognóstico desfavoráveis:
    • > 60 anos
    • Altos níveis de creatinina sérica
    • Crescentes circunferenciais em > 75% dos glomérulos
    • Insuficiência renal oligúrica
    • Ausência de resposta ao tratamento na GNRP pauci-imune (observado em aproximadamente 30% dos indivíduos)
  • Indivíduos com doença de anticorpos duplos têm um prognóstico renal melhor do que indivíduos com doença de anticorpos anti-MBG apenas.

Diagnóstico Diferencial

  • Glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD): classificação histopatológica da glomerulonefrite com aumento da proliferação celular (células mesangiais, endoteliais e epiteliais) afetando > 50% dos glomérulos. As causas mais comuns são a nefrite lúpica e a nefropatia por IgA. Os sintomas incluem fadiga, vómitos, hematúria, proteinúria, hipertensão e edema. Os achados microscópicos mostram hipercelularidade das células supracitadas com espessamento da ansa capilar. A terapêutica precoce e agressiva é baseada na etiologia específica.
  • Glomerulonefrite pós- estreptocócica (GNPS): ocorre após infeção por um streptococos beta-hemolítico do grupo A. O diagnóstico é baseado na história clínica, em exames laboratoriais, na análise urinária e na serologia. O tratamento é de suporte e o prognóstico é excelente. A maioria dos indivíduos recupera sem complicações a longo prazo.
  • Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): lesões renais histológicas caracterizadas por lesão glomerular com espessamento da MBG e proliferação mesangial. O processo patogénico pode ser mediado por imunocomplexos ou por complemento. Os indivíduos podem apresentar síndrome nefrítica, proteinúria variável e diminuição da função renal. A biópsia renal mostra lesão renal patológica. Investigações adicionais (ou seja, exames laboratoriais) apontarão para a causa subjacente (e.g., infeção, doença autoimune). O tratamento é baseado na doença etiológica.
  • Nefrite lúpica: glomerulonefrite causada por lúpus eritematoso sistémico. A apresentação clínica pode incluir hematúria, síndrome nefrótica e GNRP. O diagnóstico é baseado na biópsia renal, que ajudará a classificar a doença, orientar o tratamento e a fornecer uma indicação de prognóstico. O tratamento inclui inibidores da ECA e fármacos imunossupressores.

Referências

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  2. Cattran, D., Appel, G., Coppo, R. (2021). IgA nephropathy: Treatment and prognosis. UpToDate. Retrieved Sept 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/iga-nephropathy-treatment-and-prognosis
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  4. Falk, R., Dall’Era, M., Appel, G. (2021). Lupus nephritis: Initial and subsequent therapy for focal or diffuse lupus nephritis. UpToDate. Retrieved Sept 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lupus-nephritis-initial-and-subsequent-therapy-for-focal-or-diffuse-lupus-nephritis 
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