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Glomerulonefrite Proliferativa Difusa

A glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD) é uma classificação histopatológica da glomerulonefrite (GN) caracterizada por um aumento da proliferação celular que afeta > 50% dos glomérulos. Nesta doença as células mesangiais, endoteliais e epiteliais estão significativamente aumentadas. As causas mais comuns são a nefrite lúpica classe IV e a nefropatia por IgA. Os indivíduos podem apresentar sintomas relacionados com a doença renal, como fadiga, náuseas, vómitos, hematúria, proteinúria, hipertensão e edema. Podem estar presentes outras manifestações relacionadas com a doença de base. O diagnóstico baseia-se em exames laboratoriais, na imagem renal e na biópsia renal. Os achados microscópicos mostram hipercelularidade das células mesangiais e endoteliais, com espessamento das ansas capilares. A terapêutica agressiva precoce está indicada e é baseada na etiologia específica.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD), uma classificação histopatológica da glomerulonefrite (GN) frequentemente associada a doenças autoimunes, é caracterizada por um aumento da proliferação celular afetando > 50% dos glomérulos.

  • As células mesangiais, epiteliais, endoteliais e inflamatórias estão aumentadas nos glomérulos.
  • Pode progredir para GN rapidamente progressiva

Etiologia

  • A nefrite lúpica classe IV é a causa mais comum de GNPD.
  • Nefropatia de IgA
  • Doença antimembrana basal glomerular (MBG)
  • Granulomatose com poliangeíte
  • Poliangeíte microscópica
  • Púrpura de Henoch-Schönlein
  • Crioglobulinemia
  • Vasculite
  • Causas infeciosas:
    • Endocardite infeciosa
    • Hepatite C
    • Hepatite B

Epidemiologia

  • Prevalência da nefrite lúpica: cerca de 40% dos indivíduos com lúpus nos Estados Unidos
  • Incidência de doença renal terminal (DRT) atribuída à nefrite lúpica: 4,5 casos por 1 milhão de casos na população geral
  • As mulheres são mais propensas a desenvolver GNPD.
  • Os homens são mais propensos a desenvolver casos agressivos de GNPD.
Difusa_proliferativa_lupus_nefrite

Aparência em “picada de pulga” da superfície cortical de um rim na glomerulonefrite proliferativa difusa.

Imagem: “Diffuse Proliferative Lupus Nephritis class IV” por Ed Uthman. Licença: Public Domain

Fisiopatologia

Mecanismo de lesão

  • Depende da causa subjacente da GNPD
  • Normalmente envolve a deposição de complexos imunes, que por sua vez ativam a via do complemento:
    • Os complexos imunes são agregados de antigénios e anticorpos.
    • A deposição ocorre no mesângio, MBG, locais subendoteliais ou subepiteliais.
    • Resulta no recrutamento de infiltrados celulares inflamatórios, proliferação de células mesangiais e endoteliais e necrose
    • Casos graves podem apresentar crescentes celulares (células epiteliais, macrófagos ativados e fibrina) e trombos de fibrina.
  • A libertação de citocinas leva à lesão celular.

Efeitos

  • Ataque imunológico ao glomérulo → ↑ Permeabilidade da MBG a proteínas, eritrócitos e leucócitos
  • As ansas capilares são obliteradas e desenvolve-se esclerose → hipertensão e insuficiência renal
  • Necrose fibrinóide da vasculatura glomerular → vasculite → ↓ filtração e função renal

Apresentação Clínica

Manifestações gerais

A apresentação varia consideravelmente, sendo que a maioria dos sintomas ocorrem devido à diminuição da TFG causada pela GNPD.

  • Sintomas inespecíficos:
    • Náuseas
    • Fadiga
    • Vómitos
    • Oligúria
  • Sintomas nefríticos:
    • Proteinúria
    • Hipertensão arterial
    • Edema
    • Hematúria

Apresentação em relação à doença subjacente

Como a GNDP é causada por outra condição, os sintomas da causa subjacente geralmente estão presentes, como em:

  • Lúpus eritematoso sistémico (LES):
    • Rash
    • Dores nas articulações
    • Fotossensibilidade
    • Serosite
    • Úlceras orais
  • Nefropatia de IgA:
    • Após infeção do trato respiratório superior ou GI
    • Dor no flanco
    • Hematúria macroscópica
  • Doença anti-MBG:
    • Maioria com doença renal
    • Cerca de 25%–60% com manifestações pulmonares:
      • Hemoptises
      • Tosse
      • Dispneia
  • Granulomatose com poliangeíte:
    • Pulmonar (hemoptises, tosse)
    • Cabeça e pescoço (sangramento nasal, perda auditiva, deformidades da cartilagem nasal)

Diagnóstico

Biópsia renal

  • Exame de eleição para diagnóstico
  • Microscopia ótica:
    • Hipercelularidade marcada de células endoteliais e mesangiais
    • Espessamento de ansas capilares (wire loops)
    • Infiltração de células inflamatórias
    • Formas graves: crescentes celulares e necrose
  • Microscopia de imunofluorescência:
    • Coloração glomerular ausente (ou leve) para Ig e/ou complemento na GN associada a ANCA (doença pauci-imune)
    • Deposição granular de Ig, complemento e fibrina ao longo da MBG na maioria, exceto na doença anti-MBG
    • Deposição linear na doença anti-MBG
  • Microscopia eletrónica:
    • Depósitos eletrodensos observados nas áreas mesangial, subendotelial intramembranosa e subepitelial
    • No LES: lesões em wire loop nas áreas mesangial e subendotelial
    • Na doença anti-MBG: depósitos lineares e intramembranosos
    • Na GN pós-estreptocócica: depósitos subepiteliais (bossas)
    • No GN associada aos ANCA: poucos ou sem nenhum depósito
Histologia para glomerulonefrite proliferativa difusa

Histologia da glomerulonefrite proliferativa difusa com infiltração leucocitária

Imagem: “Diffuse proliferative glomerulonephritis with leukocytic infiltration” por Cannata-Ortiz P.. Licença: CC BY 4.0

Outros exames de diagnóstico

  • Os achados do hemograma completo (dependendo da doença subjacente) podem incluir:
    • Anemia
    • Leucopenia
    • Linfopenia
    • Trombocitopenia
  • Testes de função renal:
    • ↑ Creatinina sérica devido a dano renal
    • ↑ BUN devido a dano renal
  • A análise de urina pode mostrar qualquer um dos seguintes:
    • Hemácias e cilindros hemáticos
    • Leucócitos
    • Cilindros granulares
    • Proteinúria
  • Testes serológicos para avaliar a etiologia primária da GNPD:
    • ANAs positivos: inespecíficos, mas positivos na maioria dos casos de LES
    • Anticorpos anti-ADN de cadeia dupla (anti-dsDNA, pela sigla em inglês) e anti-Smith (anti-Sm, pela sigla em inglês) positivos: LES
    • C3, C4 e CH50 baixos: LES, GN pós-infeciosa, GN pós-estreptocócica, crioglobulinemia
    • ANCA positivo: granulomatose com poliangeíte
    • Anticorpos anti-MBG positivos: doença anti-MBG
    • Títulos elevados de antiestreptolisina O: GN pós-estreptocócica
    • Níveis séricos elevados de IgA: nefropatia por IgA
  • Ultrassonografia renal:
    • Confirmar a presença de 2 rins e obter o tamanho renal.
    • Avaliar se há obstrução ou lesões estruturais que possam causar azotemia.

Tratamento

Abordagem terapêutica

  • Depende da gravidade da doença
  • Geralmente, deve ser tratada agressivamente em tempo útil para minimizar o risco de DRT
  • Doença leve:
    • Características:
      • Níveis normais de creatinina sérica
      • Proteinúria não nefrótica
      • TFG estimada normal (eGFR, pela sigla em inglês)
    • Pode ser tratada com IECA, estatina (↓ aterosclerose) e seguimento regular
  • Indivíduos com doença significativa (e.g., hipertensão, ↓ TFG, ↑ creatinina): curso de esteroides por até 6 meses
  • A terapêutica adicional (incluindo imunossupressores) é usada dependendo da resposta e etiologia da GNPD.
  • Na DRT → terapêutica de substituição renal:
    • Diálise
    • Transplante renal

Doença subjacente

Para reduzir a progressão da doença renal, o tratamento varia dependendo da condição subjacente. As opções são as seguintes:

  • Nefrite Lúpica:
    • Pulsos metilprednisolona + micofenolato mofetil (MMF, pela sigla em inglês) ou ciclofosfamida
    • Outros tratamentos:
      • Terapiêuticas biológicas (e.g., belimumab)
      • Inibidores da calcineurina (e.g., tacrolimus)
  • Nefropatia de IgA:
    • Glucocorticoides
    • Na doença rapidamente progressiva: considerar glicocorticoides + ciclofosfamida e depois azatioprina
  • Doença anti-MBG:
    • Tratamento inicial com corticosteroides em alta dose
    • Ciclofosfamida
    • Plasmaférese (remoção de anticorpos)
  • Granulomatose com poliangeíte:
    • Corticosteroides
    • Adicionar outros imunossupressores (e.g., ciclofosfamida, rituximab, azatioprina)

Diagnóstico Diferencial

  • Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP): síndrome nefrítica acompanhada por características da doença glomerular, formação microscópica de crescentes glomerulares e progressão para insuficiência renal em semanas a meses. A lesão glomerular na RPGN pode ser decorrente de doença anti-MBG, de lesão mediada por imunocomplexos, de GN necrotisante pauci-imune e crescêntica, ou de causas idiopáticas. O diagnóstico é baseado na história clínica, análise de urina, serologia e biópsia renal. O tratamento é realizado com imunossupressores e terapêutica específica dependendo do mecanismo subjacente da doença renal.
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPS): ocorre após a infeção por estreptococos beta-hemolítico do grupo A. O diagnóstico da GNPS é feito com base na história clínica, nos exames laboratoriais (incluindo análise de urina) e testes serológicos. O tratamento é de suporte e o prognóstico geralmente é excelente, sendo que a maioria dos indivíduos recupera sem complicações a longo prazo.
  • Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): lesão renal histológica caracterizada por lesão glomerular com espessamento da MBG e proliferação mesangial. O processo patogénico da GNMP pode ser mediado por imunocomplexos ou por complemento. Os indivíduos podem apresentar síndrome nefrítica, proteinúria variável e diminuição da função renal. A biópsia renal mostra a lesão renal patológica, e as investigações adicionais (e.g., exames laboratoriais) apontarão para a causa subjacente (infeções, doença autoimune). O tratamento é baseado na doença etiológica.

Referências

  1. Bomback A.S., et al. (2021). Lupus nephritis: diagnosis and classification. UpToDate. Retrieved August 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lupus-nephritis-diagnosis-and-classification
  2. Falk R.J., et al. (2021). Lupus nephritis: Initial and subsequent therapy for focal or diffuse lupus nephritis. UpToDate. Retrieved August 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lupus-nephritis-initial-and-subsequent-therapy-for-focal-or-diffuse-lupus-nephritis
  3. Ikhlas M., Anjum, F. (2021). Diffuse proliferative glomerulonephritis. StatPearls. Retrieved August 13, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644412/
  4. Ikhlas M, Anjum F. (2021). Diffuse proliferative glomerulonephritis. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558986/

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