Fármacos Simpaticomiméticos

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, imitam a ação dos estimuladores (recetores α, β ou de dopamina) do sistema nervoso autónomo simpático. Os fármacos simpaticomiméticos são classificados com base no tipo de recetores em que os fármacos atuam (alguns agentes atuam em vários receptores, mas 1 é predominante). Os usos clínicos dos simpaticomiméticos incluem o tratamento da hipotensão, da asma e da anafilaxia. Os principais fármacos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol é usado com nebulizador ou inalador de dose calibrada para a asma. Os simpaticomiméticos podem produzir uma ampla gama de efeitos adversos, que geralmente se assemelham a uma estimulação excessiva do sistema nervoso simpático. Os efeitos podem incluir palpitações, taquicardia e/ou arritmias devido à estimulação dos recetores β cardíacos.

Última atualização: Jul 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Farmacodinâmica

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, mimetizam a ação dos estimuladores do sistema nervoso autónomo simpático, especificamente dos recetores α, β ou de dopamina:

Estruturas químicas

  • Feniletilamina (composto parental)
  • 4 possíveis locais de substituição:
    • Anel de benzeno: substituição por um grupo hidroxilo (-OH) nas posições 3 e 4 origina catecolamina (dopamina)
    • Grupo amina terminal (epinefrina)
    • Os carbonos α ou β da cadeia de etilamino (anfetamina e fenilefrina, respetivamente)

Mecanismo de ação

  • Na extremidade de um neurónio, os botões terminais (estruturas no final de um axónio) levam sinais para neurónios vizinhos (sinapses), glândulas ou músculos.
  • As sinapses criam condições para que o sinal químico viaje e exerça o efeito.
  • Os simpaticomiméticos afetam os recetores adrenérgicos da epinefrina, norepinefrina ou dopamina para produzir efeitos nos recetores α, β ou de dopamina.

Classificação

  • A classificação é baseada no tipo de recetores em que os fármacos atuam.
  • Agonistas diretos (seletivos) agem em 1 ou mais recetores adrenérgicos (α e β):
    • Agonistas α:
      • Não seletivos: norepinefrina
      • Seletivos para α-1: fenilefrina
      • Seletiva para α-2: clonidina
    • Agonistas β:
      • Não seletivos: epinefrina, isoproterenol
      • Seletivos para β-1: dobutamina
      • Seletivos para β-2: albuterol
  • Agonistas indiretos:
    • Estimulantes: causam aumento da libertação de neurotransmissores endógenos (por exemplo, anfetaminas)
    • Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de neurotransmissores → efeitos secundários “anticolinérgicos”
  • Mistos:
    • Usam mecanismos de ativação direta e indireta
    • Efedrina: atua em recetores α e β para causar a libertação de norepinefrina (utilizada para hipotensão relacionada com anestesia)

Efeitos fisiológicos

  • Cardiovasculares (por exemplo, epinefrina, norepinefrina):
    • Aumento do ritmo cardíaco (cronotropismo positivo)
    • Aumento da força contrátil (inotropia positiva)
    • Aumenta a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total
    • Isoproterenol (agente não seletivo):
      • Aumenta o débito cardíaco
      • Diminui a tensão arterial (oposto da epinefrina)
  • Respiratórios (por exemplo, albuterol):
    • Agonistas β-2 relaxam o músculo liso → broncodilatação
    • O albuterol é usado para a asma.
    • A epinefrina é usada para anafilaxia.
  • Oculares:
    • Dilatação da pupila (midríase)
    • A acomodação raramente é afetada.
    • Reduz a pressão intraocular
  • Gastrointestinais:
    • Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos
    • Uma dose baixa de dopamina causa vasoconstrição.
  • Renais:
    • Relaxamento muscular do detrusor
    • Contração do trígono
  • Trato genital (mulheres):
    • Agonistas β-2 causam relaxamento uterino.
    • A terbutalina é usada para reprimir o trabalho de parto prematuro.
  • Trato genital (homens):
    • Agonistas α-1 causam contração do músculo liso prostático (os bloqueadores α são usados para a hipertrofia benigna da próstata, que causa obstrução do fluxo urinário).
    • A efedrina é por vezes utilizada para a incontinência urinária.

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Farmacocinética e Indicações

Os principais fármacos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol é usado por nebulizadores ou inaladores de dose calibrada para a asma. Os usos típicos de certos fármacos incluem:

Vias de administração

Estão disponíveis várias vias:

  • Oral:
    • Midodrina (usada para hipotensão ortostática)
    • Clonidina (um agente anti-hipertensivo de ação central)
    • Pseudoefedrina (descongestionante nasal)
  • Retal: fenilefrina (supositórios vasoconstritores para hemorroidas)
  • Tópico: colírio para glaucoma (agonistas α reduzem a pressão intraocular)
  • IV (pressores para hipotensão em indivíduos hospitalizados):
    • Epinefrina
    • Dobutamina
    • Norepinefrina
  • Inalatória (para a asma):
    • Albuterol (agonista β de curta duração)
    • Salmeterol (β-agonista de longa duração (LABA))


Farmacocinética

Table: Farmacocinética de fármacos simpaticomiméticos comuns
Fármaco Início/pico Semi-vida Metabolismo Excreção
Fenilefrina 1‒5 min/5‒10 min 5 min Periférico via monoamina oxidase A Urina, como metabolitos
Clonidina Depende da via de administração:
  • 2 min (IV)
  • 2 horas (oral)
  • 12 horas (adesivo)
Depende da via de administração:
  • 6 min (IV)
  • 20 horas (oral)
Hepático via múltiplos substratos de P450 Urina/fezes
Dopamina ≤ 5 minutos/≤ 10 minutos 2 min Renal, hepática e plasmático
  • 75% como metabolitos inativos pela monoamina oxidase (MAO)
  • 25% como norepinefrina (ativa)
Urina, como metabolitos
Dobutamina 1‒10 min/10‒20 min 2 min Hepático via COMT Urina, como metabolitos
Albuterol
  • Solução de nebulização: ≤ 5 minutos, dura 3–6 horas
  • Inalação oral: 5–8 minutos, dura 4–6 horas
6 horas Hepático Urina/fezes
Epinefrina < 5 min < 5 min Periférico via MAO, hepático via COMT Urina
Norepinefrina> < 5 min < 5 min Periférico via MAO, hepático via COMT Urina
Isoproterenol < 5 min 2 min Periférico via MAO, hepático via COMT Urina
Anfetamina/metanfetamina Depende da via de administração 9–14 horas Hepático via CYP2D6 Urina
Cocaína < 1 min 0,5–1,5 horas Colinesterases hepáticas, esterases plasmáticas Urina

Indicações

Os fármacos simpaticomiméticos são utilizados para aumentar as respostas das catecolaminas endógenas do sistema nervoso simpático para benefício terapêutico:

Fenilefrina (agonista α-1 seletivo):

  • Mecanismo de ação: ativação de adrenorrecetores α-1 → ↑ resistência periférica total:
    • Não estimula adrenorrecetores cardíacos
    • ↑ RPT → induz bradicardia reflexa (um mecanismo contrarregulador)
    • Contração do músculo liso nos vasos esplâncnicos
  • Indicações:
    • Vasopressor IV para aumentar a tensão arterial nos estados de choque
    • Usado topicamente como vasoconstritor para a congestão nasal derivada da rinite alérgica
    • Usado em preparações tópicas oftálmicas para promover midríase e constrição dos vasos sanguíneos conjuntivais
    • Um aditivo nas preparações tópicas para hemorroidas para promover a venoconstrição hemorroidal

Isoproterenol (agonista α-1 não seletivo):

  • Mecanismo de ação: ativação dos adrenorrecetores β-1 e β-2:
    • → ↑ inotropismo/cronotropismo cardíacos → ↑ DC → ↑ RPT
    • → Relaxamento do músculo liso arteriolar → ↓ broncoespasmo
    • → Relaxamento do músculo liso brônquico → ↓ RPT
    • ↑ DC + ↓ RPT competem por um ↑ da PA sistólica/↓ PA diastólica final
    • Atividade α reduzida a ausente
  • Indicações:
    • Vasopressor IV adjuvante para aumentar para aumentar a PA nos estados de choque (especialmente num cenário de bradicardia)
    • Usado no tratamento de bradiarritmias sintomáticas e bloqueio cardíaco
    • Disponível em aerossol e em preparação oral para situações com broncoespasmo (não é usado comummente)

Clonidina (agonista α-2 seletivo):

  • Mecanismo de ação: agonista adrenérgico α-2 → redução do efluxo simpático do SNC → ↓ RPT:
    • O mecanismo de ação na perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) não é claro
    • O mecanismo de ação na síndrome de Tourette não é claro
    • O mecanismo de ação na dor crónica não é claro
    • Associada a hipertensão reflexa
  • Indicações:
    • Administrada por via transdérmica (adesivo) na hipertensão refratária (apesar de não ser um fármaco de 1.ª linha)
    • Aprovada como preparação oral para o tratamento da PHDA em crianças
    • Aprovada como preparação oral para o tratamento dos tiques na síndrome de Tourette.
    • Pode ser administrada como terapêutica adjuvante para a dor crónica grave (por exemplo, cancro, síndrome de dor regional complexa (SDRC)).

Dobutamina (agonista β-1 seletivo):

  • Mecanismo de ação: agonista dos recetores adrenérgicos β-1 do miocárdio → ↑ inotropismo e cronotropismo → ↑ débito cardíaco:
    • Menos efeitos agonistas nos recetores periféricos α-1 e β-2
    • Os efeitos vasodilatadores competitivos equilibram-se um ao outro num cenário de ↑ do débito cardíaco com um efeito negligenciável na RPT.
  • Indicações:
    • Suporte inotrópico IV temporário no choque cardiogénico (até que se possa fazer uma terapêutica mais definitiva)
    • IV para induzir stress farmacológico durante os ecocardiogramas de stress em indivíduos que não tenham capacidade para fazer uma prova de esforço

Albuterol (agonista β-2 seletivo):

  • Mecanismo de ação: recetor agonista adrenérgico β-2 → relaxamento do músculo liso brônquico → alívio do broncoespasmo:
    • A estimulação β-2 também → ↑ cAMP intracelular → atenuação dos mastócitos → ↓ mediadores de broncoespasmo
    • Os recetores adrenérgicos β-2 também existem no coração → efeitos adversos cardíacos com taquicardia e palpitações
  • Indicações:
    • Inalado ou nebulizado para reverter o broncoespasmo na asma, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
    • Inalado na profilaxia da asma induzida pelo exercício e doença reativa das vias aéreas
    • Também disponível como preparação oral para as indicações acima (início de ação mais lento e raramente usado)

Dopamina (agonista adrenérgico não seletivo):

  • Mecanismo de ação (atua em diferentes recetores em doses diferentes):
    • Dose baixa: estimulação dos recetores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 e D5):
      • Principalmente localizados no SNC
      • Funções no sistema extrapiramidal para regular o movimento (discutido separadamente)
      • Estimulação dos recetores D1 periféricos → vasodilatação
    • Dose intermédia: estimula diretamente os recetores adrenérgicos β-1 cardíacos a ↑ o inotropismo e o cronotropismo → ↑ débito cardíaco
    • Dose elevada: estimula os recetores adrenérgicos α -2 nos terminais dos nervos simpáticos  → libertação de norepinefrina  → vasoconstrição mediada por  α-1
  • Indicações:
    • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque:
      • Infusão de baixa dose para manter o fluxo sanguíneo renal (vasodilatação mediada por D1)
      • Infusão de dose intermédia para funções de suporte cardíaco (↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1)
      • Infusão de alta dose para suporte da PA sistémica (↑ RPT mediado por α-1)
    • Infusão IV durante a cirurgia de bypass cardíaco para manter a perfusão dos órgãos

Epinefrina (agonista misto α/β):

  • Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
    • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco
    • Broncodilatação e vasodilatação mediado por β-2 → ↑ fluxo aéreo e perfusão do músculo esquelético
    • Vasoconstrição mediada por α-1
    • Os efeitos vasculares β-2 + α-1 competem, mas geralmente levam a ↓ da RPT (a PA diminui, a PA sistólica pode aumentar)
  • Indicações:
    • Injeção subcutânea para anafilaxia e reações tipo 1 mediadas por Ig-E
    • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque
    • Usada no protocolo de suporte avançado de vida (SAV) para:
      • Paragem cardíaca súbita devido a assistolia
      • Atividade elétrica sem pulso
      • Fibrilhação ventricular
      • Taquicardia ventricular sem pulso

Norepinefrina (agonista misto α/β):

  • Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
    • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco (as influências vagais podem contrabalançar o cronotropismo, mas o inotropismo é mantido)
    • Efeito negligenciável no recetor β-2
    • Vasoconstrição mediada por α-1
    • Efeitos vasculares β1 + α1 → ↑ RPT (↑ PA sistólica e diastólica)
  • Indicações:
    • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque
    • Vasopressor IV de 1.ª linha na hipotensão mediada por sépsis que não responde a ressuscitação por volume adequada

Anfetamina/metanfetamina (aumento de catecolaminas):

  • Mecanismo de ação:
    • Promove a libertação de catecolaminas (dopamina e norepinefrina) dos locais de armazenamento nos terminais nervosos pré-sináticos
    • Bloqueia a recaptação de catecolaminas através de inibição competitiva (menos significativo)
  • Indicações:
    • Aprovadas como preparação oral para o tratamento da perturbação de défice de atenção (PDA) e PHDA
    • Usada para promover o estado de alerta na narcolepsia
  • Nota:
    • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
    • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
    • A via de administração pode ser alterada:
      • Fumada
      • Inalada
      • Administração em suspensão e IV

Cocaína (inibição da recaptação de catecolaminas):

  • Mecanismo de ação:
    • Inibição da recaptação de dopamina, serotonina e norepinefrina
    • Estimulação adrenérgica de α-1, α-2, β-1 e β-2
      • Estimulação α-adrenérgica → vasoconstrição na vasculatura cardíaca e periférica
      • Estimulação β-adrenérgica → aumento da FC → taquiarritmia
  • Indicações:
    • Aplicação tópica para anestesia local/vasoconstrição da mucosa vascular:
      • Útil no nariz, boca e orofaringe
      • Procedimentos minor (por exemplo, extração dentária, reparação de lacerações, amigdalectomia)
    • Aplicação tópica para parar a epistaxis
  • Nota:
    • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
    • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
    • Risco elevado de toxicidade cardiovascular:
      • Emergência hipertensiva
      • AVC isquemico/hemorrágico
      • Enfarte agudo do miocárdio

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os simpáticomiméticos podem produzir uma grande variedade de efeitos adversos que se assemelham à estimulação excessiva do sistema nervoso simpático, incluindo palpitações, taquicardia e arritmias devido à estimulação de recetores β cardíacos.

Efeitos adversos

  • Devido à atividade excessiva dos recetores adrenérgicos
  • A extravasação IV de vasoconstritores potentes pode causar isquemia local se dado através de um acesso periférico (é preferível a linha central).
  • Agonistas α-1 (por exemplo, fenilefrina, norepinefrina):
    • Hipertensão arterial
    • Bradicardia de reflexo
    • Piloereção
    • Retenção urinária
    • Vasoconstrição: pode produzir isquemia distal e necrose
  • Agonistas α-2 (e.g., clonidina):
    • Sedação
    • Depressão respiratória
    • Bradicardia
    • Hipotensão e choque
    • Miose
    • Hipertensão de “rebound”
    • Xerostomia
  • Agonistas β-1 (e.g., dobutamina):
    • Taquicardia/arritmias
    • Alta dose por IV → pode causar isquemia mesentérica
    • Síndrome coronária aguda em indivíduos com doença arterial coronária subjacente
  • Agonistas β-2 (por exemplo, albuterol, salmeterol):
    • Tremores
    • Agitação
    • Insónia
    • Taquicardia
    • Hiperinsulinemia
    • Hiperglicemia
    • Hipocaliemia

Interações com outros fármacos

  • Bloqueadores beta: podem antagonizar os efeitos de agonistas β → diminuem o efeito terapêutico
  • Produtos canabinoides: podem aumentar o efeito taquicárdico dos simpaticomiméticos
  • Estimulantes (por exemplo, cafeína, anfetaminas): podem aumentar o efeito adverso/tóxico de simpaticomiméticos
  • Bloqueadores α-1 (por exemplo, doxazosina, tamsulosina):
    • Pode diminuir o efeito vasoconstritor da dopamina.
    • A dopamina pode antagonizar a vasodilatação mediada por bloqueadores α-1.
  • Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs pela sigla em inglês):
    • Podem melhorar os efeitos taquicardíacos e vasopressores dos agonistas α e β
    • Se coadministrados → monitorizar para aumento dos efeitos simpaticomiméticos (por exemplo, hipertensão, dor torácica ou cefaleias)
  • Antidepressivos tricíclicos:
    • Pode aumentar o efeito vasopressor dos agonistas α e β (evitar combinar, se possível)
    • Monitorizar para evidências de aumento de efeitos pressóricos e considerar reduções nas doses iniciais dos agonistas α e β.

Contraindicações para o uso clínico

  • Os simpaticomiméticos devem ser usados com precaução em indivíduos com perturbações cardiovasculares; no entanto, muitos são usados em situações de risco de vida.
  • Contraindicações específicas de certos agentes:
    • Bradicardia extrema (fenilefrina)
    • Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (dobutamina)
    • Insuficiência cardíaca (isoproterenol)

Comparação de Fármacos

Tabela: Fármacos simpaticomiméticos frequentemente usados
Subclasse Mecanismo de ação Efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética, toxicidades, interações
Agonistas α-1 (midodrina, fenilefrina) Ativam a fosfolipase C → aumento de cálcio intracelular e vasoconstrição Contração do músculo liso vascular → aumenta a pressão arterial Hipotensão ortostática
  • Administração oral
  • Pico do efeito: 1 hora
  • Toxicidade: hipertensão, piloereção (“arrepios”) e retenção urinária
Agonistas α-2 (clonidina) Estimula adrenorecetores α-2 no tronco cerebral → redução do fluxo simpático A vasoconstrição é mascarada pelo efeito simpático central → diminui a tensão arterial Hipertensão arterial
  • Oral, transdermal
  • Pico do efeito: 1–3 horas
  • Meia-vida do fármaco via oral: cerca de 12 horas
  • Produz xerostomia e sedação
Agonistas β-1 (dobutamina) Ativa a adenilil ciclase (aumenta a contratilidade do miocárdio) Inotrópico positivo Choque cardiogénico e insuficiência cardíaca aguda
  • Administração IV
  • Requer titulação da dose com o efeito desejado
Agonistas β-2 (albuterol) Ativa a adenilil ciclase Dilatação do músculo liso brônquico Asma
  • Administração por inalação
  • Duração: 4–6 horas
  • Toxicidade: tremor e taquicardia

Referências

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  2. Kanter, J., & DeBlieux, P. (2014). Pressors and Inotropes. Emergency medicine clinics of North America. 32(4), pp. 823–34. https://doi.org/10.1016/j.emc.2014.07.006
  3. Manaker, S. (2020). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/use-of-vasopressors-and-inotropes
  4. Lexicomp, Inc. (2021). Albuterol (salbutamol): Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/albuterol-salbutamol-drug-information
  5. Lexicomp, Inc. (2021). Norepinephrine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/norepinephrine-noradrenaline-drug-information
  6. Lexicomp, Inc. (2021). Dopamine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dopamine-drug-information
  7. Lexicomp, Inc. (2021). Dobutamine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dobutamine-drug-information

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