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Fármacos Simpaticomiméticos

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, imitam a ação dos estimuladores (recetores α, β ou de dopamina) do sistema nervoso autónomo simpático. Os fármacos simpaticomiméticos são classificados com base no tipo de recetores em que os medicamentos atuam (alguns agentes atuam em vários receptores, mas 1 é predominante). Os usos clínicos dos simpaticomiméticos incluem o tratamento da hipotensão, da asma e da anafilaxia. Os principais medicamentos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol é usado com nebulizador ou inalador de dose calibrada para a asma. Os simpaticomiméticos podem produzir uma ampla gama de efeitos adversos, que geralmente se assemelham a uma estimulação excessiva do sistema nervoso simpático. Os efeitos podem incluir palpitações, taquicardia e/ou arritmias devido à estimulação dos recetores β cardíacos.

Última atualização: 7 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Farmacodinâmica

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, mimetizam a ação dos estimuladores do sistema nervoso autónomo simpático, especificamente dos recetores α, β de dopamina:

Estruturas químicas

  • Feniletilamina (composto parental)
  • 4 possíveis locais de substituição:
    • Anel de benzeno: substituição por um grupo hidroxilo (-OH) nas posições 3 e 4 origina catecolamina (dopamina)
    • Grupo amino terminal (epinefrina)
    • Os carbonos Α ou β da cadeia de etilamino (anfetamina e fenilefrina, respetivamente)

Mecanismo de ação

  • Na extremidade de um neurónio, os botões terminais (estruturas no final de um axónio) levam sinais para neurónios vizinhos (sinapses), glândulas ou músculos.
  • As sinapses criam condições para que o sinal químico viaje e exerça o efeito.
  • Os simpaticomiméticos afetam os recetores adrenérgicos da epinefrina, norepinefrina ou dopamina para produzir efeitos nos recetores α, β ou de dopamina.

Classificação

  • A classificação é baseada no tipo de recetores em que os medicamentos atuam.
  • Agonistas diretos (seletivos) agem em 1 ou mais recetores adrenérgicos (α e β):
    • Agonistas A:
      • Não seletivos: norepinefrina
      • Seletivos para α-1: fenilefrina
      • Seletiva para α-2: clonidina
    • Agonistas B:
      • Não seletivos: epinefrina, isoproterenol
      • Seletivos para β-1: dobutamina
      • Seletivos para β-2: albuterol
  • Agonistas indiretos:
    • Estimulantes: causam aumento da libertação de neurotransmissores endógenos (por exemplo, anfetaminas)
    • Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de neurotransmissores → efeitos secundários “anticolinérgicos”
  • Mistos:
    • Usam mecanismos de ativação direta e indireta
    • Efedrina: atua em recetores α e β para causar a libertação de norepinefrina (utilizada para hipotensão relacionada com anestesia)

Efeitos fisiológicos

  • Cardiovasculares (por exemplo, epinefrina, norepinefrina):
    • Aumento do ritmo cardíaco
    • Aumento da força contrátil (inotropia positiva)
    • Aumenta a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total
    • Isoproterenol (agente não seletivo):
      • Aumenta o débito cardíaco
      • Diminui a tensão arterial (oposto da epinefrina)
  • Respiratórios (por exemplo, albuterol):
    • Agonistas β-2 relaxam o músculo liso → broncodilatação
    • O albuterol é usado para a asma.
    • A epinefrina é usada para anafilaxia.
  • Oculares:
    • Dilatação da pupila (midríase)
    • A acomodação raramente é afetada.
    • Reduz a pressão intraocular
  • Gastrointestinais:
    • Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos
    • Uma dose baixa de dopamina causa vasoconstrição.
  • Renais:
    • Relaxamento muscular do detrusor
    • Contração do trígono
  • Trato genital (mulheres):
    • Agonistas β-2 causam relaxamento uterino.
    • A terbutalina é usada para reprimir o trabalho de parto prematuro.
  • Trato genital (homens):
    • Agonistas α-1 causam contração do músculo liso prostático (os bloqueadores α são usados para a hipertrofia benigna da próstata, que causa obstrução do fluxo urinário).
    • A efedrina é por vezes utilizada para a incontinência urinária.

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Farmacocinética e Indicações

Os principais fármacos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol é usado por nebulizadores ou inaladores de dose calibrada para a asma. Os usos típicos de certos fármacos incluem:

Vias de administração

Estão disponíveis várias vias:

  • Oral:
    • Midodrina (usado para hipotensão ortostática)
    • Clonidina (um agente anti-hipertensivo de ação central)
    • Pseudoefedrina (descongestionante nasal)
  • Retal: fenilefrina (supositórios vasoconstritores para hemorroidas)
  • Tópico: colírio para glaucoma (agonistas α reduzem a pressão intraocular)
  • IV (pressores para hipotensão em indivíduos hospitalizados):
    • Epinefrina
    • Dobutamina
    • Norepinefrina
  • Inalatória (para a asma):
    • Albuterol (agonista β de curta duração)
    • Salmeterol (LABA)


Farmacocinética

Table: Pharmacokinetics of common sympathomimetic medications
Medication Onset/peak Half life Metabolism Excretion
Phenylephrine 1‒5 min/5‒10 min 5 min Peripheral via monoamine oxidase A Urine, as metabolites
Clonidine Depends on route of administration:
  • 2 min (IV)
  • 2 hrs (oral)
  • 12 hrs (patch)
Depends on route of administration:
  • 6 min (IV)
  • 20 hrs (oral)
Hepatic via multiple P450 substrates Urine/feces
Dopamine ≤ 5 minutes/≤ 10 minutes 2 min Renal, hepatic, and plasma
  • 75% to inactive metabolites by monoamine oxidase (MAO)
  • 25% to norepinephrine (active)
Urine, as metabolites
Dobutamine 1‒10 min/10‒20 min 2 min Hepatic via COMT Urine, as metabolites
Albuterol
  • Nebulizer solution: ≤ 5 minutes, lasts 3–6 hours
  • Oral inhaler: 5–8 minutes, lasts 4–6 hours
6 hrs Hepatic Urine/feces
Epinephrine < 5 min < 5 min Peripheral via MAO, hepatic via COMT Urine
Norepinephrine> < 5 min < 5 min Peripheral via MAO, hepatic via COMT Urine
Isoproterenol < 5 min 2 min Peripheral via MAO, hepatic via COMT Urine
Amphetamine/methamphetamine Depends on route of administration 9–14 hrs Hepatic via CYP2D6 Urine
Cocaine < 1 min 0.5–1.5 hrs Hepatic cholinesterases, plasma esterases Urine

Indicações

Os fármacos simpaticomiméticos são utilizados para aumentar as catecolaminas endógenas do sistema nervoso simpático para benefício terapêutico:

Agonista seletivo Α-1 fenilefrina:

  • Usado como vasopressor intravenoso para aumentar a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total
  • Não atua diretamente no coração → induz bradicardia reflexa (mecanismo contra-regulatório)
  • Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos
  • Usado topicamente como vasoconstritor para a congestão nasal derivada da rinite alérgica

Agonista seletivo A-2 clonidina:

  • Diminui a tensão arterial por acumulação no SNC → reduz o fluxo simpático
  • Não é um fármaco de 1.ª linha para hipertensão

Agonista selectivo β-1 dobutamina:

  • Estimula principalmente os recetores β-1 adrenérgicos do miocárdio; aumenta o débito cardíaco (contratilidade)
  • Aumenta a tensão arterial
  • Efeitos menores dos agonistas de recetores α-1 e β-2, efeitos maiores da ativação dos recetores β-1 → vasodilatação, para além das ações inotrópicas e cronotrópicas
  • Via: IV
  • Início da ação: 1–10 minutos
  • Pico do efeito: 10–20 minutos
  • Metabolismo: tecidual e hepático (para metabolitos inativos)
  • Meia-vida de eliminação: 2 minutos
  • Excreção: urina (como metabolitos)

Agonista seletivo β-2 albuterol:

  • Uso: para broncodilatação com asma ou outras causas de broncoconstrição
  • Via: inalatória ou oral (raramente usada)
  • Duração e início da ação:
    • Solução nebulizadora: ≤ 5 minutos, dura 3–6 horas
    • Inalador oral: 5–8 minutos, dura 4–6 horas
  • Metabolismo: hepático
  • Excreção: 80% na urina, 20% nas fezes

Dopamina não seletiva:

  • Atua em diferentes recetores em doses diferentes:
    • Dose baixa: recetores dopaminérgicos
    • Dose intermédia: recetores β 
    • Dose elevada: recetores α 
  • Via: IV
  • Início da ação:
    • Adultos: em 5 minutos
    • Recém-nascidos e crianças: ≤ 1 hora
  • Duração em adultos: < 10 minutos
  • Metabolismo:
    • Renal, hepático e plasma
    • 75% em metabolitos inativos pela MAO, 25% em norepinefrina (ativa)
  • Meia-vida de eliminação: cerca de 2 minutos (excretados na urina)

Agonista misto α/β epinefrina:

  • Indicações:
    • Usar por via subcutânea para anafilaxia e para reações mediadas por IgE tipo 1.
    • Usar por IV para hipotensão em choque séptico.
  • Tempo de ação para broncodilatação (subcutâneo): cerca de 5–10 minutos
  • Distribuição: não atravessa a barreira hematoencefálica
  • Metabolismo: absorvido no neurónio adrenérgico e metabolizado pela MAO e pela catecol O-metiltransferase (COMT) (o fármaco em circulação sofre metabolismo hepático)
  • Via: IV
  • Meia-vida de eliminação: < 5 minutos
  • Excreção: urina
  • Usado no protocolo de suporte avançado de vida (SAV) para:
    • Paragem cardiorrespiratória súbita devido a assistolia
    • Atividade elétrica sem pulso
    • Fibrilhação ventricular
    • Taquicardia ventricular sem pulso

Agonista misto α/β norepinefrina:

  • Indicações: hipotensão/choque grave
  • Efeitos α (vasoconstrição → pressão arterial e fluxo sanguíneo coronário) > efeitos β (efeitos inotrópicos e cronotrópicos)
  • Duração (vasopressor): 1–2 minutos
  • Ligação a proteínas: 25% principalmente à albumina
  • Meia-vida de eliminação média: cerca 2,4 minutos
  • Tempo para atingir o pico do estado estacionário: 5 minutos
  • Excreção: urina
  • Metabolismo: curta duração da ação devido a:
    • Rapidamente metabolizado pela COMT e pela MAO
    • Rapidamente absorvido nas terminações nervosas

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os simpáticomiméticos podem produzir uma grande variedade de efeitos adversos que se assemelham à estimulação excessiva do sistema nervoso simpático, incluindo palpitações, taquicardia e arritmias devido à estimulação de recetores β cardíacos.

Efeitos adversos

  • Devido à atividade excessiva dos recetores adrenérgicos
  • A extravasação IV de vasoconstritores potentes pode causar isquemia local (é preferível a linha central).
  • Agonistas α-1 (por exemplo, fenilefrina, norepinefrina):
    • Hipertensão arterial
    • Bradicardia de reflexo
    • Piloereção
    • Retenção urinária
    • Vasoconstrição: pode produzir isquemia distal e necrose
  • Agonistas α-2 (e.g., clonidina):
    • Sedação
    • Depressão respiratória
    • Bradicardia
    • Hipotensão e choque
    • Miose
    • Hipertensão de “rebound”
    • Xerostomia
  • Agonistas β-1 (e.g., dobutamina):
    • Taquicardia/arritmias
    • Alta dose por IV → pode causar isquemia mesentérica
    • Síndrome coronária aguda em indivíduos com doença arterial coronária subjacente
  • Agonistas β-2 (por exemplo, albuterol, salmeterol):
    • Tremores
    • Agitação
    • Insónia
    • Taquicardia
    • Hiperinsulinemia
    • Hiperglicemia
    • Hipocaliemia

Interações com outros fármacos

  • Bloqueadores beta: podem antagonizar os efeitos de agonistas β → diminuem o efeito terapêutico
  • Produtos canabinoides: podem aumentar o efeito taquicárdico dos simpaticomiméticos
  • Estimulantes (por exemplo, cafeína, anfetaminas): podem aumentar o efeito adverso/tóxico de simpaticomiméticos
  • Bloqueadores α-1 (por exemplo, doxazosina, tamsulosina):
    • Pode diminuir o efeito vasoconstritor da dopamina.
    • A dopamina pode antagonizar a vasodilatação de bloqueadores α-1.
  • Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs pela sigla em inglês):
    • Podem melhorar os efeitos taquicardíacos e vasopressores dos agonistas α e β
    • Se coadministrados → monitorizar para aumento dos efeitos simpaticomiméticos (por exemplo, hipertensão, dor torácica ou cefaleias)
  • Antidepressivos tricíclicos:
    • Pode aumentar o efeito vasopressor dos agonistas α e β (evitar combinar, se possível)
    • Monitorizar para evidências de aumento de efeitos pressóricos e considerar reduções nas doses iniciais dos agonistas α e β.

Contraindicações para o uso clínico

  • Os simpaticomiméticos devem ser usados com precaução em indivíduos com perturbações cardiovasculares; no entanto, muitos são usados em situações de risco de vida.
  • Contraindicações específicas de certos agentes:
    • Bradicardia extrema (fenilefrina)
    • Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (dobutamina)
    • Insuficiência cardíaca (isoproterenol)

Comparação de Fármacos

Tabela: Fármacos simpaticomiméticos frequentemente usados
Subclasse Mecanismo de ação Efeitos Aplicações clínicas Farmacocinética, toxicidades, interações
Agonistas α-1 (midodrina, fenilefrina) Ativam a fosfolipase C → aumento de cálcio intracelular e vasoconstrição Contração do músculo liso vascular → aumenta a pressão arterial Hipotensão ortostática
  • Administração oral
  • Pico do efeito: 1 hora
  • Toxicidade: hipertensão, piloereção (“arrepios”) e retenção urinária
Agonistas α-2 (clonidina) Estimula adrenorecetores α-2 no tronco cerebral → redução do fluxo simpático A vasoconstrição é mascarada pelo efeito simpático central → diminui a tensão arterial Hipertensão arterial
  • Oral, transdermal
  • Pico do efeito: 1–3 horas
  • Meia-vida do fármaco via oral: cerca de 12 horas
  • Produz xerostomia e sedação
Agonistas β-1 (dobutamina) Ativa a adenilil ciclase (aumenta a contratilidade do miocárdio) Inotrópico positivo Choque cardiogénico e insuficiência cardíaca aguda
  • Administração IV
  • Requer titulação da dose com o efeito desejado
Agonistas β-2 (albuterol) Ativa a adenilil ciclase Dilatação do músculo liso brônquico Asma
  • Administração por inalação
  • Duração: 4–6 horas
  • Toxicidade: tremor e taquicardia

Referências

  1. Horowitz, A. J., Smith, T., & Frey, D. (2021). Sympathomimetics. StatPearls. Retrieved September 24, 2021, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546597/
  2. Kanter, J., & DeBlieux, P. (2014). Pressors and Inotropes. Emergency medicine clinics of North America. 32(4), pp. 823–34. https://doi.org/10.1016/j.emc.2014.07.006
  3. Manaker, S. (2020). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/use-of-vasopressors-and-inotropes
  4. Lexicomp, Inc. (2021). Albuterol (salbutamol): Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/albuterol-salbutamol-drug-information
  5. Lexicomp, Inc. (2021). Norepinephrine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/norepinephrine-noradrenaline-drug-information
  6. Lexicomp, Inc. (2021). Dopamine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dopamine-drug-information
  7. Lexicomp, Inc. (2021). Dobutamine: Drug information. UpToDate. Retrieved September 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dobutamine-drug-information

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