Medicamentos Simpaticomiméticos

Estructura Química y Farmacodinamia

Los medicamentos simpaticomiméticos, también conocidos como agonistas adrenérgicos, imitan la acción de los estimuladores del sistema nervioso autónomo simpático, específicamente de los receptores α, β o dopamina:

Estructura química

• Feniletilamina (compuesto principal)
• 4 posibles sitios de sustitución:
  • Anillo de benceno: la sustitución por un grupo hidroxilo (-OH) en la posición 3 y 4 produce la catecolamina (dopamina)
  • Grupo amino terminal (epinefrina)
  • Los carbonos Α o β de la cadena etilamino (anfetamina y fenilefrina respectivamente)

Mecanismo de acción

• En el extremo de una neurona, los botones terminales (estructuras situadas en el extremo de un axón) llevan las señales a las neuronas (sinapsis), glándulas o músculos vecinos.
• Las sinapsis proporcionan espacio para que la señal química viaje y ejerza el efecto.
• Los simpaticomiméticos afectan a los receptores adrenérgicos de la epinefrina, la norepinefrina o la dopamina para producir efectos en los receptores α, β o dopaminérgicos.

Clasificación

• La clasificación se basa en el tipo de receptores sobre los que actúan los medicamentos.
• Los agonistas directos (selectivos) actúan sobre 1 o más receptores adrenérgicos (α y β):
  • Agonistas Α:
    • No selectivo: norepinefrina
    • Α-1 selectivo: fenilefrina
    • Α-2 selectivo: clonidina
  • Agonistas Β:
    • No selectivo: epinefrina, isoproterenol
    • Β-1 selectivo: dobutamina
    • Β-2 selectivo: salbutamol (también conocido como albuterol)
• Agonistas indirectos:
  • Estimulantes: provocan un aumento de la liberación del neurotransmisor endógeno (e.g., anfetaminas)
  • Antidepresivos tricíclicos: inhiben la recaptación de neurotransmisores → efectos secundarios «anticolinérgicos»
• Mixtos:
  • Emplean mecanismos de activación directa e indirecta
  • Efedrina: actúa sobre los receptores α y β para provocar la liberación de norepinefrina (utilizada para la hipotensión asociada a la anestesia)

Efectos fisiológicos

• Cardiovasculares (e.g., epinefrina, norepinefrina):
  • Aumenta la frecuencia cardíaca (cronotrópico positivo)
  • Aumenta la fuerza contráctil (inotrópico positivo)
  • Aumenta la presión arterial al incrementar la resistencia vascular periférica total
  • Isoproterenol (agente no selectivo):
    • Aumenta el gasto cardíaco
    • Disminuye la presión arterial (al contrario que la epinefrina)
• Respiratorios (e.g., salbutamol):
  • Los agonistas Β-2 relajan el músculo liso → broncodilatación
  • El salbutamol se utiliza para el asma.
  • La epinefrina se utiliza para la anafilaxia.
• Oculares:
  • Dilatación de la pupila (midriasis)
  • La acomodación rara vez se ve afectada.
  • Reduce la presión intraocular
• Gastrointestinales:
  • Contrae el músculo liso de los vasos esplácnicos
  • La dopamina en dosis bajas provoca vasoconstricción.
• Renales:
  • Relajación del músculo detrusor
  • Contracción del trígono
• Tracto genital (mujeres):
  • Los agonistas Β-2 provocan la relajación uterina.
  • La terbutalina se utiliza para suprimir el trabajo de parto pretérmino.
• Tracto genital (hombres):
  • Los agonistas Α-1 provocan la contracción del músculo liso de la próstata (los α-bloqueadores se utilizan para la hipertrofia prostática benigna, que provoca la obstrucción del flujo urinario).
  • La efedrina se utiliza en ocasiones para la incontinencia urinaria.

Farmacocinética e Indicaciones

Los principales medicamentos utilizados como vasopresores intravenosos intrahospitalarios son la dopamina y la norepinefrina. La dobutamina se administra por vía intravenosa como inótropo. El salbutamol se utiliza mediante un nebulizador o un inhalador de dosis medida para el asma. Los usos típicos de ciertos medicamentos incluyen:

Vías de administración

Hay varias vías disponibles:

• Oral:
  • Midodrina (utilizado para la hipotensión ortostática)
  • Clonidina (un agente antihipertensivo de acción central)
  • Pseudoefedrina (descongestionante nasal)
• Rectal: fenilefrina (vasoconstrictor en supositorio para las hemorroides)
• Tópica: gotas oftálmicas para el glaucoma (los α agonistas reducen la presión intraocular)
• Intravenosa (vasopresores para la hipotensión en individuos hospitalizados):
  • Epinefrina
  • Dobutamina
  • Norepinefrina
• Inhalada (para el asma):
  • salbutamol (agonista β de acción corta)
  • Salmeterol (agonista β de acción prolongada)

Farmacocinética

Indicaciones

Los simpaticomiméticos se utilizan para aumentar las catecolaminas endógenas del sistema nervioso simpático con fines terapéuticos:

Fenilefrina (agonista α-1 selectivo):

• Mecanismo de acción: activación de los adrenoceptores α-1 → ↑ resistencia periférica total periférica:
  • No estimula los adrenoceptores cardíacos
  • ↑ Resistencia periférica total → induce bradicardia refleja (un mecanismo de contrarregulación)
  • Contrae el músculo liso de los vasos esplácnicos
• Indicaciones:
  • Se utiliza como vasopresor intravenoso para aumentar la presión arterial en estados de shock
  • Se utiliza por vía tópica como vasoconstrictor para aliviar la congestión nasal debida a la rinitis alérgica
  • Se utiliza en preparados oftálmicos tópicos para favorecer la midriasis y la constricción de los vasos sanguíneos conjuntivales
  • Un aditivo en los preparados tópicos para las hemorroides para promover la vasoconstricción venosa hemorroidal vasoconstricción hemorroidal

Isoproterenol (agonista β no selectivo):

• Mecanismo de acción: activación de los adrenoceptores β-1 y β-2:
  • → ↑ Inotropía/cronotropía cardíaca → ↑ Gasto cardíaco → ↑ Resistencia periférica total
  • → Relajación del músculo liso arteriolar → ↓ Resistencia periférica total
  • → Relajación del músculo liso bronquial → ↓ broncoespasmo
  • ↑ Gasto cardíaco + ↓ Resistencia periférica total compiten por una PA sistólica neta↑ / ↓ PA diastólica
  • Poca o ninguna actividad α
• Indicaciones:
  • Vasopresor intravenoso coadyuvante para aumentar la PA en estados de shock (especialmente en el marco de la bradicardia)
  • Utilizado en el tratamiento de bradiarritmias sintomáticas y bloqueo cardíaco
  • Disponible en aerosol o en preparación oral para condiciones broncoespásticas (no se usa comúnmente)

Clonidina (agonista selectivo α-2):

• Mecanismo de acción: agonista α-2 adrenérgico → reducción del flujo de salida simpático del SNC → ↓ Resistencia periférica total:
  • El mecanismo de acción en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) no está claro.
  • El mecanismo de acción en el síndrome de Tourette no está claro.
    El mecanismo de acción en el dolor crónico no está claro.
  • Asociado a la hipertensión de rebote.
• Indicaciones:
  • Administrado por vía transdérmica (parche) para la hipertensión refractaria (aunque no es un fármaco de 1ra línea para la hipertensión)
  • Aprobado como preparado oral para el tratamiento del TDAH en niños.
  • Aprobado como preparado oral para el tratamiento de los tics en el síndrome de Tourette.
  • Puede administrarse como terapia complementaria para el dolor crónico severo (e.g., cáncer, síndrome de dolor regional complejo)

Dobutamina (agonista selectivo β-1):

• Mecanismo de acción: agonista del receptor β-1 adrenérgico → ↑ inotropía y cronotropía → ↑ gasto cardíaco:
  • Menores efectos agonistas en los receptores α-1 y β-2 periféricos
  • Los efectos vasodilatadores que compiten entre sí se compensan en el escenario de ↑ gasto cardíaco para un efecto insignificante en la resistencia periférica total.
• Indicaciones:
  • Apoyo inotrópico IV temporal en el shock cardiogénico (hasta que se pueda emprender una terapia más definitiva)
  • IV para inducir el estrés farmacológico durante la ecocardiografía de estrés en personas que no pueden realizar una prueba de esfuerzo

Salbutamol (agonista β-2 selectivo):

• Mecanismo de acción: agonista del receptor β-2 adrenérgico → relajación del músculo liso bronquial → atenuación del broncoespasmo:
  • La estimulación β-2 también → ↑ AMPc intracelular → atenuación de los mastocitos → ↓ mediadores del broncoespasmo.
  • Los receptores β-2 adrenérgicos también existen en el corazón → efectos secundarios cardíacos de taquicardia y palpitaciones
• Indicaciones:
  • Inhalado o nebulizado para revertir el broncoespasmo en el asma, la bronquitis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  • Inhalado para la profilaxis del broncoespasmo inducido por el ejercicio y la
    reactiva de las vías respiratorias
  • También disponible como preparación oral para las indicaciones anteriores (inicio más lento y uso poco frecuente)

Dopamina (agonista adrenérgico no selectivo):

• Mecanismo de acción (actúa sobre diferentes receptores a diferentes dosis):
  • Dosis bajas: estimulación de los receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4 y D5):
    • Localizados principalmente en el SNC
    • Funciones en el sistema extrapiramidal para regular el movimiento (discutido por separado)
    • Estimulación de los receptores periféricos D1 receptor estimulación → vasodilatación
  • Dosis intermedias: estimulación directa de los receptores β-1 adrenérgicos cardíacos
    ↑ inotropía y cronotropía→ ↑ gasto cardíaco
  • Dosis altas: estimulación de los receptores α-2 periféricos adrenérgicos periféricos en las terminales nerviosas simpáticas → liberación de norepinefrina → α-1 mediada por vasoconstricción
• Indicaciones:
  • Vasopresor IV para aumentar la PA en estados de shock:
    • Infusión de baja dosis para mantener el flujo sanguíneo renal el flujo sanguíneo renal (vasodilatación mediada por D1)
    • Infusión de dosis intermedias para mantener la función cardíaca (β-1 mediada por ↑ inotropía/ cronotropía )
    • Infusión de dosis altas para soporte de la PA sistémica (↑ Resistencia periférica total mediada por α-1)
  • Infusión intravenosa durante el bypass cardíaco para mantener la perfusión de los órganos

Epinefrina (agonista mixto α y β):

• Mecanismo de acción (efectos mediados por múltiples receptores adrenérgicos):
  • β-1 mediado por ↑ inotropía/cronotropía → ↑ gasto cardíaco
  • Broncodilatación y vasodilatación mediadas por β-2 → ↑ flujo de las vías respiratorias y perfusión del músculo esquelético
  • Vasoconstricción mediada por α-1
  • Los efectos vasculares de β-2 + α-1 compiten pero generalmente conducen a ↓ resistencia periférica total (la PA diastólica disminuye, la PA sistólica puede aumentar)
• Indicaciones:
  • Inyección subcutánea para anafilaxia y reacciones mediadas por IgE de tipo 1
  • Vasopresor IV para aumentar la PA en estados de shock
  • Utilizado en el protocolo de soporte vital cardíaco avanzado (ACLS, por sus siglas en inglés) para:
    • Paro cardíaco repentino por asistolia
    • Actividad eléctrica sin pulso
    • Fibrilación ventricular
    • Taquicardia ventricular sin pulso
      

Norepinefrina (agonista mixto α y β):

• Mecanismo de acción (efectos mediados por múltiples receptores adrenérgicos):
  • ↑ inotropía/cronotropía β-1 mediado → ↑ gasto cardíaco (las influencias vagales pueden contrarrestar la cronotropía, pero se mantiene la inotropía).
  • Efecto insignificante sobre los receptores β-2
  • Vasoconstricción mediada por α-1
  • Efectos vasculares β1 + α1 → ↑ Resistencia periférica total (↑PA sistólica y diastólica)
• Indicaciones:
  • Vasopresor IV para aumentar la PA en estados de shock.
  • Vasopresor IV de 1ra línea en la hipotensión mediada por sepsis que no responde a la reanimación con volumen adecuado
    

Anfetamina/metanfetamina (aumento de las catecolaminas):

• Mecanismo de acción:
  • Promueve la liberación de catecolaminas (dopamina y norepinefrina) desde los sitios de almacenamiento en las terminales nerviosas presinápticas
  • Bloquea la recaptación de catecolaminas por inhibición competitiva (menos significativa)
• Indicaciones:
  • Aprobado como preparado oral para el tratamiento del trastorno por déficit de atención (TDA) y el TDAH
  • Utilizado para promover el estado de alerta en la narcolepsia
• Nota:
  • Alto riesgo de abuso, dependencia, adicción y sobredosis
  • Alto riesgo de desviación/uso recreativo
  • Se puede alterar la vía de administración
    • Fumada
    • Inhalada
    • Suspendida y administrada por vía intravenosa
      

Cocaína (inhibición de la recaptación de catecolaminas):

• Mecanismo de acción:
  • Inhibición de la recaptación de dopamina, serotonina y norepinefrina
  • Estimulación α-1, α-2, β-1 y β-2 adrenérgica:
    • Estimulación α-adrenérgica → vasoconstricción en la vasculatura cardíaca y periférica
    • Estimulación β-adrenérgica → aumento de la FC → taquiarritmia
• Indicaciones:
  • Aplicado tópicamente para la anestesia/vasoconstricción local de la mucosa vascular:
  • Útil en nariz, boca y garganta.
  • Procedimientos menores (e.g., extracción dental, reparación de laceraciones, amigdalectomía)
  • Aplicado tópicamente para el cese de la epistaxis
• Nota:
  • Alto riesgo de abuso, dependencia, adicción y sobredosis
  • Alto riesgo de desviación/uso recreativo
  • Alto riesgo de toxicidad cardiovascular
    • Emergencia hipertensiva
    • Accidente cerebrovascular isquémico/hemorrágico
    • Infarto de miocardio

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Los simpaticomiméticos pueden producir una amplia gama de efectos secundarios que se asemejan a la estimulación excesiva del sistema nervioso simpático, incluyendo palpitaciones, taquicardia y arritmias debido a la estimulación de los receptores β cardíacos.

Efectos secundarios

• Debido a la excesiva actividad de los receptores adrenérgicos
• La extravasación intravenosa de potentes vasoconstrictores puede causar isquemia local si se administra por un acceso periférico (se prefiere la vía central).
• Agonistas Α-1 (e.g., fenilefrina, norepinefrina):
  • Hipertensión
  • Bradicardia refleja
  • Piloerección
  • Retención urinaria
  • Vasoconstricción: puede producir isquemia distal y necrosis
• Agonistas Α-2 (e.g., clonidina):
  • Sedación
  • Depresión respiratoria
  • Bradicardia
  • Hipotensión y shock
  • Miosis
  • Hipertensión de rebote
  • Xerostomía
• Agonistas Β-1 (e.g., dobutamina):
  • Taquicardia/arritmias
  • Dosis altas por vía intravenosa → pueden causar isquemia mesentérica
  • Síndrome coronario agudo en individuos con enfermedad arterial coronaria subyacente
• Agonistas Β-2 (e.g., salbutamol, salmeterol):
  • Temblores
  • Agitación
  • Insomnio
  • Taquicardia
  • Hiperinsulinemia
  • Hiperglucemia
  • Hipopotasemia

Interacciones medicamentosas

• Betabloqueadores: pueden antagonizar los efectos de los agonistas β → disminuye el efecto terapéutico
• Productos cannabinoides: pueden potenciar el efecto taquicárdico de los simpaticomiméticos
• Estimulantes (e.g., cafeína, anfetaminas): pueden potenciar el efecto secundario/tóxico de los simpaticomiméticos
• Bloqueadores Α-1 (e.g., doxazosina, tamsulosina):
  • Puede disminuir el efecto vasoconstrictor de la dopamina
  • La dopamina puede antagonizar la vasodilatación mediada por los bloqueadores α-1.
• Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina:
  • Puede potenciar los efectos taquicárdicos y vasopresores de los agonistas α y β
  • En caso de coadministración → monitorizar el aumento de los efectos simpaticomiméticos (e.g., hipertensión, dolor torácico o cefalea)
• Antidepresivos tricíclicos:
  • Puede potenciar el efecto vasopresor de los agonistas α y β (evitar combinarlos si es posible)
  • Monitorizar la evidencia de un aumento de los efectos vasopresores y considerar reducir la dosis inicial de los agonistas α y β.

Contraindicaciones para el uso clínico

• Los simpaticomiméticos deben utilizarse con precaución en individuos con trastornos cardiovasculares; sin embargo, muchos se utilizan en situaciones potencialmente mortales.
• Contraindicaciones específicas a ciertos agentes:
  • Bradicardia extrema (fenilefrina)
  • Miocardiopatía hipertrófica obstructiva (dobutamina)
  • Insuficiencia cardíaca (isoproterenol)

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