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Fármacos Colinérgicos

Os fármacos agonistas colinérgicos, também conhecidos como parassimpaticomiméticos, colinomiméticos ou simplesmente colinérgicos, aumentam a acetilcolina (ACh), que atua sobre os recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos. Outros fármacos colinérgicos resultam num efeito líquido colinérgico ao inibirem a enzima colinesterase. Os recetores muscarínicos são encontrados no SNC e fazem parte do sistema nervoso parassimpático, que responde aos colinérgicos. Os recetores nicotínicos são encontrados no SNC, na junção neuromuscular. Os efeitos fisiológicos nos recetores muscarínicos incluem broncoconstrição, lacrimação e bradicardia. Os efeitos fisiológicos nos recetores nicotínicos incluem vasoconstrição, taquicardia e tensão arterial elevada. A ativação colinérgica dos recetores muscarínicos nas células endoteliais vasculares causa um aumento do óxido nítrico, que se difunde para as células musculares lisas vasculares adjacentes, resultando num relaxamento/vasodilatação do músculo liso e num efeito paradoxal dos colinérgicos no músculo liso brônquico (constrição) e no músculo liso vascular (relaxamento). Os usos clínicos dos agentes colinérgicos incluem o tratamento da demência, do glaucoma e como ajuda para a cessação tabágica. O principal efeito adverso dos medicamentos colinérgicos é a estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas resultam de níveis excessivos de ACh nas sinapses, nas glândulas, nos músculos lisos e nas placas motoras.

Última atualização: 6 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Farmacodinâmica

A acetilcolina (ACh) é um fármaco colinérgico de ação direta protótipo. Os colinérgicos são ativadores diretos dos recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos.

Descrição Geral

  • Um neurotransmissor em várias sinapses, nervos e placas motoras nos músculos:
    • Impulso nervoso → a ACh armazenada nas vesículas é libertada na fenda sináptica → liga-se a um recetor pós-sináptico → despolarização
    • A ACh é degradada pela enzima acetilcolinesterase (AChE) (presente nos locais recetores dos tecidos e nas hemácias)
  • A ACh é libertada de terminais neuronais simpáticos e parassimpáticos em:
    • Glândulas lacrimais
    • Glândulas salivares
    • Glândulas sudoríparas
  • Os efeitos globais são “molhados”: chorar, suar e salivar.
Acetylcholine secretion and reabsorption

Secreção e absorção de acetilcolina (ACh):
1: A acetilcolina formada forma colina e acetil CoA
2: A enzima acetilcolinesterase rapidamente decompões a ACh na sinapse
3. A colina é transportada para o axónio terminal para produzir mais ACh

Imagem por Lecturio.

Mecanismo de ação e efeitos fisiológicos

  • Recetores colinérgicos muscarínicos:
    • Todos os 5 tipos (M1, M2, M3, M4 e M5) são recetores acoplados à proteína G → aumento dos níveis intracelulares de cálcio, o que leva a:
      • Secreção glandular nas glândulas exócrinas
      • Relaxamento do músculo liso vascular
      • ↓ Frequência cardíaca e contractilidade
  • Localização dos recetores muscarínicos → efeitos:
    • Gânglios autonómicos e glândulas exócrinas: ↑ secreção salivar/de ácido gástrico e diaforese
    • Endotélio dos vasos sanguíneos: Recetores M3 → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
    • Respiratórios: Recetores M3 → contração do músculo liso → broncoconstrição
    • Estômago: Recetores M1 → aumentam a secreção de ácido gástrico
    • Intestino: Os recetores M3 → aumentam a peristálise, contraem o esfíncter esofágico e relaxam o esfíncter pilórico
    • Olho: Recetores M3 → constrição pupilar (miose)
    • Coração: Os recetores M2 levam a:
      • ↓ Frequência cardíaca devido à supressão dos nódulos sinoauriculares (SA)
      • ↓ Velocidade de condução e aumento do período refratário no nódulo atrioventricular (AV)
      • ↓ Contractilidade (inotropia negativa)
    • Genitourinários:
      • Contração do músculo detrusor
      • Relaxamento do trígono e do esfíncter uretral interno
      • Homens e mulheres: estimulação do tecido erétil
  • Recetores colinérgicos nicotínicos:
    • Ionotrópicos: atuam nos recetores dos canais iónicos (por exemplo, canais de cálcio) (não confundir com inotrópicos):
      • O recetor é ativado → o canal de iões abre → um influxo líquido de Na+ → despolarização na membrana pós-sináptica
      • Potencial de ação em fibras musculares → o músculo contrai
    • Localizado na junção neuromuscular → contração do músculo esquelético
Neurotransmissão terminal colinérgica e efeitos dos fármacos colinomiméticos

A neurotransmissão colinérgica terminal e os efeitos dos fármacos colinérgicos:
A acetilcolina (ACh) é liberada na fenda sináptica, o transportador de colina (CHT) absorve a colina no neurónio pré-sináptico e o transportador vesicular de ACh (VAChT) absorve a ACh na vesícula de armazenamento.
Os bloqueadores neuromusculares (NMB pela sigla em inglês) não despolarizantes antagonizam os recetores nicotínicos nas junções neuromusculares. O rocuronium é usado na anestesia. A síndrome miasténica de Lambert-Eaton (LEMS pela sigla em inglês) produz autoanticorpos que bloqueiam os canais pré-sinápticos de cálcio (Ca+), causando diminuição da libertação de ACh na fenda sináptica e fraqueza muscular. A piridostigmina é um inibidor da AChE usado para tratar a miastenia gravis. A nicotina (nos cigarros) agoniza e a vareniclina (utilizada para suporte na cessação tabágica) agoniza parcialmente os recetores ACh nicotínicos. A succinilcolina, um NMB despolarizante, agoniza os recetores ganglionares nicotínicos, levando à dessensibilização dos recetores e ao bloqueio neuromuscular. Donepezil (para demência) inibe a quebra de ACh, levando a um ↑ de ACh na fenda sináptica. Os colinérgicos (por exemplo, betanecol para bexiga neurogénica) e pilocarpina agonizam os receptores muscarínicos.
Canal Na+/K+: canal sódio/potássio

Imagem por Lecturio.

Classificação e Farmacocinética

Os fármacos colinérgicos ou atuam diretamente sobre os recetores colinérgicos, ou inibem a AChE (a enzima que decompõe o ACh). Pontos importantes sobre as propriedades farmacocinéticas dos medicamentos incluem o início, a duração, o metabolismo e a disponibilidade.

Classificação

  • ACh:
    • Tanto ações muscarínicas como nicotínicas
    • Hidrolisado rapidamente pela AChE
  • Alguns agentes estimulam ou o nicotínico, ou os recetores muscarínicos.
  • Colinérgicos de ação direta:
    • Ésteres de colina
      • ACh
      • Betanecol
      • Metacolina
    • Alcaloides de plantas:
      • Nicotina
      • Muscarina
      • Pilocarpina
  • Os inibidores da AChE são colinérgicos de ação indireta (inibidores de AChE, que causam um efeito líquido colinérgico positivo):
    • Reversíveis:
      • Donepezil e rivastigmina (usada no tratamento da doença de Alzheimer)
      • Neostigmina e fisostigmina (usados para reverter os efeitos da anestesia/bloqueio neuromuscular)
      • Piridostigmina (usada no tratamento da miastenia gravis)
    • Irreversíveis:
      • Malatião (antiparasitário para piolhos)
      • Isoflurofato (em colírio para glaucoma)
      • Sarin (usado em gás nervoso para bioterrorismo)

Farmacocinética

Tabela: Início e duração de inibidores da AChE
Fármaco Início Duração
Neostigmina (reversível) 10–15 minutos 1–2 horas
Fisostigmina (reversível) 3–8 minutos 45–60 minutos
Piridostigmina (reversível) Miastenia gravis oral: 30–45 minutos Oral: 3–6 horas
Miastenia gravis IV: 2–5 minutos IV: 2–3 horas
IV = intravenoso
Tabela: Biodisponibilidade e metabolismo dos inibidores de AChE
Fármaco Biodisponibilidade Metabolismo
Inibidores centrais da AChE
Donepezil (reversível)
  • Bem absorvido oralmente.
  • Biodisponibilidade: 100%
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6 hepático
  • Glucuronidação
Rivastigmina (reversível)
  • Absorção oral rápida
  • Biodisponibilidade: cerca de 40%.
Inativado por colinesterases
Inibidores AChE periféricos
Neostigmina (reversível) Má absorção oral
  • Inactivado por colinesterases
  • Metabolismo hepático
Fisostigmina (reversível) Inativado por colinesterases
Piridostigmina (reversível)
  • Inativado por colinesterases
  • Metabolismo hepático
Sialogogas
Pilocarpina Rapidamente absorvido oralmente Inativado por colinesterases
Agente procinético/promotilidade
Betanecol Má absorção oral Não suscetível à degradação por colinesterases

Indicações Clínicas

Os fármacos colinérgicos são usados para tratar muitas doenças, incluindo demência, glaucoma e como ajuda na cessação tabágica.

Tabela: Agonistas muscarínicos
Fármaco Mecanismo Indicações
Betanecol
  • Estimulação do recetor colinérgico muscarínico no músculo detrusor → contração do detrusor
  • Estimulação do recetor colinérgico muscarínico no trato gastrointestinal → aumenta a motilidade gástrica
  • ↑ Pressão no esfíncter esofágico inferior
  • Bexiga neurogénica
  • Retenção urinária
Carbacol Estimulação direta do recetor muscarínico no olho → constrição do músculo ciliar e contração da íris → ↑ saída de humor aquoso → ↓ pressão intraocular (PIO) Miose para cirurgia (injeção intraocular)
Pilocarpina
  • Estimula a secreção de glândulas exócrinas
  • Estimulação direta do recetor muscarínico no olho → ↓ PIO
  • As formas orais tratam a xerostomia.
  • Gotas oftálmicas ↓ PIO e tratam glaucoma e indução de mitose.
Metacolina Inalatório → estimula os recetores muscarínicos no músculo liso brônquico → contração das vias aéreas Teste de diagnóstico da asma
Tabela: Agonistas nicotínicos
Fármaco Mecanismo Indicações
Nicotina
  • Ativa a via mesolímbica dopaminérgica (recompensa)
  • Estimula os recetores nicotínicos nos gânglios autonómicos → Os efeitos periféricos (por exemplo, taquicardia, diaforese e náusea) diminuem com doses repetidas
Cessação tabágica
Succinilcolina Estimula os recetores de ACh da placa motora Indução e manutenção do bloqueio neuromuscular (anestesia)
Vareniclina (Chantix)
  • Alivia os sintomas de abstinência de nicotina por agonismo parcial dos recetores de nicotina
  • Antagonista na presença de nicotina
A monoterapia mais eficaz para a cessação tabágica
Tabela: Inibidores da acetilcolinesterase
Fármaco Mecanismo Indicações
Donepezil (Aricept) Inibidor da AChE Tratamento da demência por Alzheimer (todas as fases)
Galantamina (genérico) Inibidor da AChE e modulador de recetores nicotínicos Tratamento da demência por Alzheimer leve a moderada
Neostigmina Inibidor da AChE
  • Reversão de NMB
  • Requer a coadministração de um agente anticolinérgico (por exemplo, glicopirrolato) para prevenir bradicardia
Fisostigmina (indisponível até ao final de 2022) Inibidor da AChE
  • Tratamento da síndrome anticolinérgica
  • Inversão de NMB
Piridostigmina Inibidor da AChE
  • Tratamento da miastenia gravis
  • Profilaxia de pré-exposição militar para a exposição a organofosfato (gás nervoso)
  • Reversão de NMB não despolarizante
  • Requer a coadministração de um agente anticolinérgico (por exemplo, glicopirrolato) para prevenir bradicardia
Rivastigmina Inibidor da AChE
  • Demência por Alzheimer leve a moderada
  • Demência da doença de Parkinson
AChE: acetilcolinesterase
NMB: bloqueio neuromuscular

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os efeitos adversos primários dos fármacos colinérgicos são a consequência de uma estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas resultam de níveis excessivos de ACh nas sinapses, glândulas, músculos lisos e placas motoras.

Efeitos adversos

  • A hiperatividade colinérgica pode resultar em crise colinérgica = os mesmos sinais e sintomas observados com o envenenamento por inibidores de colinesterase (gás nervoso):
    • Os organofosfatos inibem a AChE.
    • Revertido pela atropina
    • Os sintomas são mais graves do que os efeitos secundários habituais dos medicamentos:
      • Diminuição da pressão arterial
      • GI: cólicas abdominais, diarreia e vómitos
      • Visão turva
      • Palor
      • Contração dos músculos faciais
  • Mnemónica para recordar os efeitos colinérgicos:
    • Os agonistas colinérgicos muscarínicos exercem efeitos colaterais que podem ser lembrados pela mnemónica “SLUDGE“:
      • Salivação
      • Lacrimação
      • Urinação
      • Defecação/diarreia
      • Gastric Emptying (esvaziamento gástrico)
    • Também “BBB“:
      • Bradicardia
      • Broncoconstrição
      • Broncorreia (excesso de secreção de muco)
  • Efeitos colaterais dos inibidores da AChE (por exemplo, donepezil):
    • Mais comum: diarreia
    • Bloqueio AV
    • Bradicardia
    • Convulsões
    • Hemorragia gastrointestinal
    • Cefaleias
    • Insónias
    • Perturbação do humor (por exemplo, depressão e ansiedade)

Contraindicações

  • Inibidores da AChE:
    • Defeitos de condução cardíaca (risco de prolongamento QT, causando taquicardia ventricular)
    • Asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
    • Obstrução do trato urinário
    • Historial ou risco de convulsões
    • Historial ou risco de hemorragia gastrointestinal
  • Pilocarpina: Usar colírios para tratar glaucoma e comprimidos orais para tratar a xerostomia (por exemplo, síndrome de Sjögren):
    • Contraindicado em glaucoma ângulo fechado
    • Irite aguda
    • Asma aguda
    • Usar com precaução em insuficiência hepática.

Tabela Comparativa

Tabela: Comparação de colinérgicos
Fármaco Mecanismo Indicações Contraindicações
Betanecol Éster de colina de ação direta
  • Xerostomia
  • Retenção urinária
  • Neuropatia diabética
  • Asma
  • Insuficiência coronária
  • Úlcera péptica
  • Hipertiroidismo
Pilocarpina Alcaloide vegetal de ação direta
  • Xerostomia
  • Olho seco
  • Testar para fibrose cística
Gravidez
Donepezil Inibidor reversível da colinesterase
  • Doença de Alzheimer
  • Demência de corpos de Lewy
  • Traumatismo cranioencefálico
  • Úlcera péptica
  • Asma
  • Síndrome maligna dos neurolépticos
  • Bloqueio AV
Neostigmina Inibidor reversível da colinesterase
  • Miastenia grave
  • Reverte relaxamento muscular
  • Obstrução mecânica GI
  • Obstrução urinária
Piridostigmina Inibidor reversível de colinesterase
  • Miastenia grave
  • Hipotensão ortostática
  • Obstrução mecânica GI
  • Obstrução urinária
Malatião Inibidor irreversível da colinesterase
  • Piolhos
  • Escabiose
  • Crianças
  • Recém-nascidos
AV: auriculoventricular

Referências

  1. Neurotransmitters and Neuromodulators. In: Nelson, L.S., Howland, M., Lewin, N.A., Smith, S.W., Goldfrank, L.R., Hoffman, R.S. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill, 2019.
  2. IBM Micromedex® DRUGDEX® (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Retrieved October 7, 2021, from https://www.micromedexsolutions.com
  3. Arvanitakis, Z., Shah, R.C., & Bennett, D.A. (2019). Diagnosis and management of dementia: Review. JAMA. 322(16), pp. 1589–1599. https://doi.org/10.1001/jama.2019.4782
  4. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel (2019). American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
  5. Rickey, L.M. (2019). Chronic urinary retention in women. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/chronic-urinary-retention-in-women
  6. Lexicomp, Inc. (2021). Donepezil and memantine: Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/donepezil-and-memantine-drug-information
  7. Lexicomp, Inc. (2021). Pilocarpine (systemic): Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pilocarpine-systemic-drug-information

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