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Fármacos Anticolinérgicos

Os fármacos anticolinérgicos bloqueiam o efeito do neurotransmissor acetilcolina nos recetores muscarínicos do sistema nervoso central e periférico. Os agentes anticolinérgicos inibem o sistema nervoso parassimpático, o que resulta em efeitos sobre o músculo liso no trato respiratório, no sistema vascular, no trato urinário, no trato gastrointestinal e nas pupilas dos olhos. Estes fármacos são utilizados no tratamento de uma vasta gama de doenças, sobretudo no tratamento da bexiga hiperativa, na síndrome do intestino irritável, na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e na rinite alérgica. A atropina é usada especificamente na medicina de emergência no suporte avançado de vida (SAV) para bradicardia grave e como antídoto para o envenenamento por organofosfatos com inseticidas ou agentes de guerra química. A atropina também é usada em anestesiologia como antisialogogo ou para reverter agentes bloqueadores neuromusculares. O termo "anticolinérgico" é usado frequentemente para descrever os efeitos adversos de medicamentos com propriedades anticolinérgicas (por exemplo, antidepressivos tricíclicos); estes incluem boca seca, obstipação, visão turva, e hipotensão ortostática.

Última atualização: 4 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Farmacodinâmica

A atropina é o fármaco anticolinérgico prototípico devido ao seu antagonismo com os recetores de acetilcolina (ACh).

Descrição Geral

  • Também chamados:
    • Antimuscarínicos/antagonistas dos recetores antimuscarínicos
    • Bloqueadores colinérgicos
    • Parassimpatolíticos
  • Química dos anticolinérgicos:
    • Têm um ponto de ligação primário aos recetores colinérgicos através do seu átomo de azoto catiónico (com carga positiva)
    • São ou aminas terciárias, ou compostos de amónio quaternários.
    • Um grupo hidroxilo aumenta a atividade antimuscarínica acima da de compostos semelhantes sem o grupo hidroxilo.
  • Ações anticolinérgicas de agentes químicos:
    • Bloqueiam a atividade dos recetores de ACh → previnem a transmissão de sinais através de certas partes do sistema nervoso
    • A atropina (fármaco prototípico) antagoniza os recetores de ACh (anticolinérgico).

Mecanismo de ação e efeitos fisiológicos

  • Mecanismo de ação:
    • Inibem de forma competitiva o neurotransmissor ACh nos locais recetores no sistema colinérgico
    • Esta inibição leva ao bloqueio do sistema nervoso parassimpático.
  • Efeitos fisiológicos:
    • Diminuição da produção de secreções:
      • Glândulas salivares
      • Árvore brônquica
      • Trato gastrointestinal
    • Broncodilatação
    • Relaxamento do músculo liso no trato gastrointestinal e na bexiga
  • Classes de fármacos usados para a sua atividade anticolinérgica:
    • Antiespasmódicos para patologias GI:
      • Antagonizam ACh nos recetores muscarínicos
      • Relaxam o músculo liso
      • Inibem espasmos induzidos por histamina
    • Antiespasmódicos urinários:
      • Antagonizam ACh nos recetores muscarínicos
      • Relaxam o músculo liso da bexiga
      • Inibem as contrações involuntárias do músculo detrusor
    • Antagonistas muscarínicos de ação prolongada (LAMA) inalatórios:
      • Broncodilatadores
      • Diminuem as secreções brônquicas
      • Usados para indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC))
    • Midriáticos em oftalmologia (colírio):
      • Inibem a resposta do esfíncter da íris
      • Inibem a resposta dos músculos do corpo ciliar
    • Anti-histamínicos de 1.ª geração:
      • Atuam nos recetores de histamina
      • Inibem os recetores muscarínicos e têm efeitos anticolinérgicos (utilizados terapeuticamente para o enjoo)
    • Fármacos antiparkinsónicos (substituídos em grande parte por fármacos mais recentes)
    • Os regeneradores de acetilcolinesterase (AChE) estimulam a quebra da acetilcolina → efeito anticolinérgico no excesso colinérgico:
      • Pralidoxima (cloreto de 2-piridina aldoxima metilo (2-PAM)): antídoto para a toxicidade de organofosfatos observada no envenenamento por inseticidas e agentes nervosos em bioterrorismo (inibidores da AChE)
      • Como a AChE quebra a ACh, os inibidores da AChE causam envenenamento colinérgico e os regeneradores de AChE (antídoto) → diminuição líquida de ACh
Neurotransmissão nos terminais colinérgicos e mecanismo de ação dos anticolinérgicos

Neurotransmissão nos terminais colinérgicos e mecanismo de ação dos anticolinérgicos:
A acetilcolina (ACh) é terminada na fenda sináptica pela AChE (acetilcolinesterase).
Os fármacos anticolinérgicos antagonizam vários recetores muscarínicos em todo o corpo, dependendo da sua seletividade.
A SMAL (síndrome miasténica de Lambert-Eaton) produz anticorpos que bloqueiam os canais pré-sinápticos de cálcio → diminuiu a libertação de ACh e a fraqueza muscular.
Os bloqueadores neuromusculares antagonizam os recetores nicotínicos nas junções neuromusculares.
Galantamina: Inibidor da AChE usado na demência de Alzheimer; inibe a decomposição de ACh para um aumento líquido de ACh na fenda sináptica
Pralidoxima (2-PAM): Regenerador de AChE, permite ↑ quebra de ACh → diminuição líquida de ACh na fenda sináptica.
CHT: transportador de colina
VAChT: transportador vesicular de acetilcolina

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Os fármacos anticolinérgicos possuem várias propriedades farmacocinéticas, uma vez que estão disponíveis em muitas formas para diferentes usos médicos, como atropina IV para bradicardia grave, comprimidos orais como antiespasmódicos GI e da bexiga, formas inalatórias de LAMA para broncodilatação e colírio para cicloplegia.

Colírio

  • Os midriaticos de curta duração dilatam as pupilas (por exemplo, ciclopentolato, tropicamida) e são preferidos para procedimentos de diagnóstico oftálmico.
  • Os cicloplégicos produzem midríase, mas também paralisam o músculo ciliar no tratamento da uveíte e de outras patologias oftálmicas dolorosas.
Tabela: Comparação de colírios anticolinérgicos
Fármaco Midríase máxima Duração da cicloplegia
Atropina 30–40 minutos 7–12 dias
Ciclopentolato oftálmico 30 minutos 24 horas
Homatropina 40–60 minutos 24 horas
Tropicamida 30 minutos 6 horas

Agentes anticolinérgicos orais

  • A lipofilicidade de um fármaco correlaciona-se com a sua penetração no SNC; ↑ lipofilicidade causa tonturas, sonolência e deficiência cognitiva.
  • Antiespasmódicos GI: diciclomina e hiosciamina
    • Usado para a síndrome do intestino irritável, cólica biliar
    • Excreção: principalmente na urina
    • Meia-vida: 2–3,5 horas; forma de libertação prolongada, 7,5 horas
    • Ambos são lipofílicos.
    • Metabolismo: enzimas do citocromo hepático P450
  • Fármacos anticolinérgicos/antiespasmódicos urológicos:
    • Usados para bexiga hiperativa
    • Excreção: principalmente na urina (exceto tróspio: 85% fezes e 6% urina)
Tabela: Meia-vida, lipofilicidade e metabolismo dos anticolinérgicos urinários
Fármaco Meia-vida Lipofilicidade (penetração no SNC) Metabolismo
Darifenacina (Enablex) 13–19 horas Moderada
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Fesoterodina (Toviaz) 7 horas Baixa
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Oxibutinina (Ditropan, Ditropan XL, adesivo Oxytrol, gel tópico Gelnique)
  • Curta duração: 2,5 horas
  • Formulação XL: 13 horas
  • Adesivo: 7 horas
Lipofílico
  • CYP3A4 hepático
  • Metabolismo de 1.ª passagem elevado
  • Adesivo e gel evitam o metabolismo de 1.ª passagem
Solifenacina (Vesicare) 45–68 horas Lipofílico CYP3A4 hepático
Tolterodina (formulações Detrol IR, LA e ER)
  • Curta duração: 2–3 horas
  • De ação prolongada: 7 horas, mais metabolitos ativos
Baixa
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Tróspio (Sanctura, também formulação XR) 20–35 horas Nenhuma Hepático
ER, XR e XL: libertação prolongada
IR: libertação imediata (de ação curta)
LA: de ação prolongada
CYP: citocromo P450

Atropina (IV)

  • Bloqueador muscarínico não seletivo
  • Amina terciária:
    • Lipossolúvel
    • Atravessa a barreira hematoencefálica (BHE)
  • Usado no suporte avançado de vida (SAV) para bradicardia sintomática para aumentar a FC
  • Início da ação: 30 segundos
  • Duração da ação: cerca de 4 horas
  • Efeito máximo (IV): 2–6 minutos

Indicações

Os fármacos anticolinérgicos são usados em muitas formulações. São utilizados através de colírio em oftalmologia como midriáticos/cicloplégicos, são incluídos em inaladores como broncodilatadores e para secar secreções como LAMA para indivíduos com DPOC, e utilizados na forma de comprimidos orais como antiespasmódicos. A atropina também é utilizada por via IV para bradicardia grave e faz parte do protocolo de SAV.

Fármacos anticolinérgicos

  • Agentes antimuscarínicos:
    • Atropina: utilizada por via IV no protocolo de SAV para bradicardia sintomática
    • Glicopirrolato:
      • Usado como coadjuvante na anestesia
      • Usado como antisialogogo.
  • Fármacos para a distonia/doença de Parkinson (substituídos em grande parte por medicamentos mais recentes):
    • Benztropina: antagoniza os recetores de ACh e de histamina
    • Triexifenidil: antagoniza os recetores de ACh
  • Antiespasmódicos GI: utilizados no tratamento da síndrome do intestino irritável (SII)
  • Antiespasmódicos urinários: utilizados no tratamento de bexiga hiperativa (BH)
  • Anticolinérgicos em colírios:
    • Fármacos que causam dilatação pupilar (midriáticos)
      • Apenas afetam a íris, não o músculo ciliar
      • Utilizados durante o exame oftalmológico do segmento posterior e fundo do olho
    • Fármacos que causam paralisia do músculo ciliar e inibem a acomodação ou a capacidade de focalização: cicloplégicos
      • Usados em exames oftalmológicos e na avaliação da hipermetropia
      • Usados para prevenção e libertação de sinéquias posteriores em indivíduos com uveíte.
      • Tratam a dor associada com o espasmo dos corpos ciliares no olho
    • Também usado para tratar ambliopia (olho preguiçoso) em bebés
    • Nomes de preparações oftalmológicas:
      • Ciclopentolato
      • Homatropina
      • Tropicamida
  • Broncodilatadores: utilizados no tratamento da DPOC

Fármacos com grandes efeitos secundários anticolinérgicos

  • Antipsicóticos de 1.ª geração (FGA pela sigla em inglês) de baixa potência:
    • Atuam principalmente nos recetores dopaminérgicos
    • Também têm afinidade para recetores muscarínicos → efeitos secundários anticolinérgicos
    • Exemplos de FGA de baixa potência:
      • Clorpromazina
      • Tioridazina
  • Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de norepinefrina e de serotonina
  • Anti-histamínicos (1.ª geração):
    • Usado para enjoos de movimento (náuseas), rinite alérgica, e tonturas/vertigens
    • Exemplos de anti-histamínicos de 1.ª geração:
      • Clorfeniramina
      • Dimenidrinato (Dramamine)
      • Difenidramina
      • Doxilamina
      • Hidroxizina
      • Brometo de ipratrópio (spray nasal Atrovent)
      • Meclizina (Antivert)
      • Prometazina
      • Escopolamina (adesivo)
  • Relaxantes de músculo esquelético de ação central:
    • Ciclobenzaprina
    • Metaxalona
    • Metocarbamol
    • Orfenadrina
    • Tizanidina

Vídeos recomendados

Efeitos Adversos, Contraindicações, Interações com Outros Fármacos e Toxicidade

Os efeitos adversos são devidos aos efeitos no SNC e também à redução da atividade do sistema nervoso parassimpático. Os anticolinérgicos devem ser utilizados com precaução ou evitados nos idosos devido aos riscos de efeitos secundários.

Efeitos adversos

  • Neuropsiquiátricos
    • Sonolência
    • Alucinações
    • Perda de memória
  • Secreção exócrina glandular → boca seca
  • Contração do músculo liso → :
    • Retenção urinária
    • Obstipação
  • Pupilas →:
    • Visão turva
    • Fotofobia

Avisos/contraindicações

  • Critérios de Beers (medicamentos que devem ser usados com precaução/evitáveis em indivíduos idosos):
    • Inclui todos os anticolinérgicos
    • Os idosos são mais vulneráveis aos efeitos adversos anticolinérgicos devido a:
      • Aumento da permeabilidade da BHE
      • Diminuição da transmissão induzida por ACh no SNC
  • Os anticolinérgicos fortes têm uma relação dose–resposta cumulativa com o desenvolvimento da demência Alzheimer.

Comparação de efeitos adversos, contraindicações e interações com outros fármacos

Tabela: Comparação de efeitos adversos, contraindicações e interações com outros fármacos para os fármacos anticolinérgicos
Efeitos adversos Avisos/contraindicações Interações com outros fármacos
Atropina
  • Taquicardia
  • Palpitações
  • Ansiedade
  • Letargia
  • Tonturas
  • Boca seca
  • Obstipação
  • Retenção urinária
  • Visão turva
  • Midríase
Precauções com:
  • Pessoas idosas
  • Enfarte do miocárdio recente
  • Doença pulmonar crónica
  • Glaucoma de ângulo fechado agudo
  • Hipertrofia prostática ou uropatia obstrutiva (pode causar retenção urinária)
  • Estenose hipertrófica do piloro
Evitar com:
  • Colinomiméticos
  • Uso concomitante de estimulantes cardíacos
  • Outros agentes anticolinérgicos
  • O uso concomitante de opioides pode levar a ↑ obstipação
Antiespasmódicos GI: Diciclomina e Hiosciamina Efeitos antimuscarínicos semelhantes aos da atropina Avisos semelhantes aos da atropina Semelhante às interações medicamentosas da atropina
Antiespasmódicos urinários:
  • Darifenacina
  • Fesoterodina
  • Oxibutinina
  • Solifenacina
  • Tolterodina
  • Tróspio
  • Visão turva
  • Défice cognitivo
  • Sedação
  • Boca seca
  • Alucinações
  • Tonturas
  • Avisos semelhantes aos da atropina
  • Risco raro de angioedema
  • Obstipação
  • Retenção urinária
  • Glaucoma de ângulo fechado
  • Agentes anticolinérgicos
  • Inibidores fortes de CYP2D6 e CYP3A4

Toxicidade/overdose

Pode ocorrer uma crise colinérgia com sobredosagem ou o uso de múltiplos fármacos com efeitos colinérgicos.

  • Mnemónica: “Dry as a bone, hot as a pistol, red as a beet, mad as a hatter”
    • Dry (seco): excesso do efeito antisialogogo
    • Hot (quente): anidrose e incapacidade de regular a temperatura corporal → hipertermia
    • Red (vermelho): devido a vasodilatação periférica
    • Mad (louco): psicose
  • Tratamento: fisostigmina (antídoto)

Comparação de Mecanismos de Ação e Indicações em Diferentes Anticolinérgicos

Tabela: Mecanismos de ação e indicações anticolinérgicas
Grupo Fármaco Mecanismo de ação Indicações
Agentes antimuscarínicos Atropina
  • Antagoniza os recetores muscarínicos de:
    • Glândulas exócrinas
    • Olhos
    • Trato GI
    • Coração
    • Vias respiratórias
  • Estimula o SNC
  • ↑ FC
  • Usado via IV no protocolo de SAV para bradicardia sintomática
  • Medicação pré-anestésica para ↓ a salivação e as secreções respiratórias (profilaxia por aspiração)
  • Antídoto para agente nervoso ou intoxicação por inseticida organofosfatado
  • Tratamento de emergência de envenenamento por cogumelos com excesso colinérgico
Glicopirrolato Antagoniza os recetores de ACh (anticolinérgicos)
  • Adjuvante de anestesia; para reversão do bloqueio neuromuscular (BNM)
  • Hiperidrose e como antisialogogo
  • Tratamento de emergência de envenenamento por cogumelos com excesso colinérgico
Fármacos antiparkinsónicos
  • Benztropina
  • Triexifenidil
Antagoniza os recetores muscarínicos no corpo estriado
  • Terapia adjuvante de Parkinson: ↓ rigidez e tremor
  • Sintomas extrapiramidais induzidos por fármacos e distonia (exceto discinésia tardia)
Antieméticos Escopolamina (adesivo) Antagonismo não seletivo de recetores muscarínicos
  • Enjoos de movimento: a escopolamina medeia os núcleos vestibulares do ouvido interno, o que leva ao seu efeito antiemético.
  • Prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios
Antiespasmódicos GI Diciclomina Antagonismo dos recetores muscarínicos → relaxamento do músculo liso GI e ↓ motilidade GI SII
Hiosciamina Antagonista não seletivo dos recetores muscarínicos — bloqueia a ACh em recetores muscarínicos pós-ganglionares (mAChRs) em:
  • Músculo liso GI
  • Músculo liso brônquico
  • Glândulas exócrinas
  • Alívio dos sintomas em perturbações GI funcionais: SII, oclusão intestinal
  • Também usado como antiespasmódico urinário
Antiespasmódicos urinários
  • Darifenacina
  • Fesoterodina
  • Oxibutinina
  • Solifenacina
  • Tolterodina
  • Tróspio
  • Antagoniza a ACh nos recetores muscarínicos
  • Relaxa o músculo liso da bexiga, inibe as contrações involuntárias do músculo detrusor
BH
Cicloplégicos/midriáticos (soluções oftalmológicas)
  • Atropina
  • Ciclopentolato
  • Homatropina
  • Tropicamida
  • Relaxamento do músculo do esfíncter da íris → dilatação da pupila (midríase)
  • Enfraquece a contração do músculo ciliar do cristalino → perda de acomodação (cicloplegia)
  • Ambliopia—penalização do olho saudável
  • Cicloplegia, midríase
  • Uveíte
Broncodilatadores (inalação oral)
  • Aclidinio
  • Ipratrópio
  • Tiotrópio
  • Umeclidínio
  • O antagonismo do recetor muscarínico M3 causa broncodilatação.
  • Também conhecidos como antagonistas muscarínicos de ação prolongada (LAMA pela sigla em inglês)
DPOC
Regenerador de AChE Pralidoxima
  • Reativa a enzima colinesterase AChE para reverter os níveis excessivos de acetilcolina
  • O efeito líquido é a redução da quantidade de ACh na fenda sináptica.
Antídoto para agente nervoso ou intoxicação por inseticida organofosfatado

Referências

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  2. Henderer, J.D., Rapuano, C.J. (2018). Ocular pharmacology. In: Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill.
  3. Chey, W.D., Kurlander, J., Eswaran, S. (2015). Irritable bowel syndrome: a clinical review. JAMA 313:949–958. https://doi.org/10.1001/jama.2015.0954
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  6. Su, K., Goldman, M. (2021). Anticholinergic poisoning. UpToDate. Retrieved October 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/anticholinergic-poisoning
  7. Lukacz, E. S. (2021). Urgency urinary incontinence/overactive bladder (OAB) in females: treatment. UpToDate. Retrieved October 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/urgency-urinary-incontinence-overactive-bladder-oab-in-females-treatment
  8. Dweik, R. (2021). Role of muscarinic antagonist therapy in COPD. UpToDate. Retrieved October 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/role-of-muscarinic-antagonist-therapy-in-copd
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  11. Deik, A., Comella, C. (2021). Treatment of dystonia in children and adults. UpToDate. Retrieved October 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-dystonia-in-children-and-adults

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