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Farmacocinética e Farmacodinâmica

A farmacocinética é a ciência que analisa como o corpo humano interage com um fármaco. A farmacocinética examina como é que o fármaco é absorvido, distribuído, metabolizado e excretado pelo organismo. A farmacodinâmica é a ciência que estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos de um fármaco e o seu mecanismo de ação órgão-específico, incluindo efeitos ao nível celular. Outra maneira de descrever a diferença entre as duas disciplinas é dizer que a farmacocinética é “o que o corpo faz com o fármaco”, enquanto a farmacodinâmica é “o que o fármaco faz com o corpo”. Ao prescrever a terapêutica, os médicos devem ter em consideração tanto a farmacodinâmica do medicamento quanto sua farmacocinética para determinar a dosagem correta e garantir o efeito adequado.

Última atualização: 3 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

A farmacocinética e a farmacodinâmica são campos de estudo que se concentram na interação entre os fármacos e o corpo.

A farmacocinética é o estudo de como o corpo humano interage com um fármaco:

  • Absorção
  • Distribuição
  • Metabolização/eliminação

A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos de um fármaco e do seu mecanismo de ação órgão-específico, incluindo efeitos ao nível celular:

  • Dinâmica de ligação de fármaco-recetor
  • Mecanismo de ação do fármaco
  • Resposta fisiológica
Farmacocinética e farmacodinâmica

Farmacocinética e farmacodinâmica

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética: Absorção

Definição

A absorção é a transferência de um fármaco ou de substância do local de administração para a corrente sanguínea e é determinada por:

  • Propriedades físico-químicas do fármaco:
    • Solubilidade lipídica
    • Tamanho da partícula
    • Grau de ionização
  • Formulação do fármaco
  • Via de administração
    • Oral
    • IV
    • IM

Administração oral

A absorção através do trato GI é afetada por:

  • Diferenças no pH luminal ao longo do trato GI:
    • A maioria dos fármacos são ácidos ou bases orgânicas fracas.
    • Os fármacos existem em formas não ionizadas e ionizadas.
    • A forma não ionizada é geralmente lipossolúvel (lipofílica) e difunde-se facilmente através das membranas celulares.
    • A forma ionizada tem alta solubilidade em água (hidrofílica).
    • A proporção da forma não ionizada é determinada por:
      • pH ambiental
      • pKa do fármaco (constante de dissociação ácida): o pH no qual as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais
  • Área de superfície por volume luminal:
    • O intestino delgado tem a maior área de superfície.
    • A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado.
  • Perfusão sanguínea da membrana absorsora:
    • A diminuição do fluxo sanguíneo (por exemplo, no choque) reduz a absorção.
  • Presença de bílis e muco:
    • No estômago, uma camada mucosa espessa limita a absorção do fármaco.
  • Reações químicas:
    • Hidrólise pelo ácido gástrico ou por enzimas digestivas
    • Metabolismo pela flora bacteriana do trato GI
  • Tempo de trânsito:
    • O trânsito rápido (por exemplo, estados diarreicos) através do trato GI dificulta a absorção.
    • O atraso no esvaziamento gástrico limita a absorção pelo intestino delgado.
  • A natureza das membranas epiteliais (ver abaixo)

Os fármacos atravessam as membranas através de:

  • Difusão passiva, dependendo de:
    • Grau de gradiente de concentração através da membrana: os fármacos movem-se de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração.
    • Lipssolubilidade do fármaco: como as membranas são lipídicas, os fármacos lipossolúveis difundem-se mais rapidamente.
    • Tamanho da partícula do fármaco: partículas pequenas penetram nas membranas mais rapidamente.
    • Grau de ionização: porque determina a lipossolubilidade
    • Área da superfície de absorção: quanto maior a superfície, maior a difusão
    • A lei de Fick regula a difusão passiva, mostrando que a taxa de difusão é proporcional a:
$$ V_{líquido}= D \frac{A}{T}(C_{1}-C_{2}) $$

D: constante de difusão para o fármaco
A: área de superfície da membrana
T: espessura da membrana
C: gradiente de concentração

  • Difusão passiva facilitada:
    • Requer a presença de uma molécula transportadora que se liga ao fármaco e o transporta através da membrana
    • A difusão ainda ocorre ao longo do gradiente de concentração.
    • Não requer gasto energético
  • Transporte ativo:
    • Requer gasto de energia
    • Pode ocorrer contra o gradiente de concentração
    • Ocorre com fármacos semelhantes a substâncias endógenas, ou seja, vitaminas, açúcares, aminoácidos
  • Pinocitose:
    • Fluido ou partículas são “engolidas” pela célula sob a forma de vesículas
    • Requer gasto de energia
Oral administration

Diferentes vias de transporte de fármacos através da membrana celular e para o citoplasma

Imagem por Lecturio

Biodisponibilidade

  • A extensão e a velocidade com que um fármaco entra na circulação sistémica, alcançando assim o local de ação
  • Relevante apenas para fármacos administrados por via oral, pois os fármacos IV têm 100% de biodisponibilidade
  • Fatores que afetam a biodisponibilidade:
    • Tudo o que afete a absorção
    • Metabolismo hepático de 1ª passagem
      • Os fármacos absorvidos no trato GI passam pela circulação portal e terminam no fígado.
      • O fígado metaboliza o fármaco antes de entrar na circulação sistémica, reduzindo a biodisponibilidade do fármaco.
    • Circulação entero-hepática:
      • O fármaco é absorvido no trato GI e, através da circulação portal, é absorvido pelo fígado.
      • O fármaco ativo ou os seus metabolitos são excretados na bílis e depois no intestino.
      • A microbiota intestinal desconjuga os metabolitos do fármaco para libertar a molécula do fármaco original.
      • O fármaco é então reabsorvido no intestino → o ciclo recomeça
      • A recirculação pode produzir vários picos na concentração plasmática do fármaco.

Farmacocinética: Distribuição

Definição

A distribuição é a extensão em que um fármaco é transportado da circulação sistémica para os tecidos e órgãos-alvo.

Volume de distribuição (Vd)

  • O volume necessário para conter a quantidade total de um fármaco na mesma concentração em que é observada no plasma
  • Também pode ser conceptualizado como a razão entre a quantidade de fármaco num organismo (dose) e a concentração do fármaco medida no sangue e no plasma e não ligada no líquido intersticial
  • Um volume teórico que fornece uma referência para a concentração plasmática esperada para uma determinada dose

A equação para o volume de distribuição:

$$ V_{d}= \frac{Quantidade\ do\ fármaco\ no\ organismo}{Concentração\ no\ sangue} $$

Fatores que afetam a distribuição dos fármacos

  • Permeabilidade tecidual de fármacos; depende do fármaco:
    • Tamanho molecular: moléculas menores distribuem-se em maior grau nos tecidos.
    • pKa: determina o grau de ionização e, portanto, a lipofilicidade:
      • Fármacos lipofílicos dissolvem-se em lípidos: difusão lipídica
      • Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as membranas das células lipídicas.
      • Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária.
      • Fármacos hidrofílicos dissolvem-se em água: difusão aquosa
      • Fármacos hidrofílicos requerem poros ou transportadores para atravessar membranas.
  • Barreiras teciduais:
    • Barreira hematoencefálica: nos capilares cerebrais, as células endoteliais estão conectadas com junções intercelulares apertadas.
    • Barreira placentária: formada por membrana basal trofoblástica fetal e uma camada endotelial
    • Barreira hematotesticular: formada por junções apertadas entre as células testiculares de Sertoli
  • Débito cardíaco/fluxo sanguíneo regional:
    • Quanto maior o fluxo sanguíneo do órgão, maior a distribuição do fármaco
    • Quanto maior o órgão, maior o fluxo sanguíneo para ele
  • Grau de ligação às proteínas:
    • A albumina é a principal proteína de ligação a fármacos no plasma.
    • Outras proteínas de ligação são a glicoproteína ácida alfa-1 e as lipoproteínas.
    • Apenas o fármaco não ligado se pode difundir passivamente para locais extravasculares ou teciduais para exercer os seus efeitos.
    • A concentração do fármaco não ligado no plasma determina a concentração do fármaco no local ativo e a sua eficácia.
    • Os fármacos ligados à albumina permanecem intravasculares.
    • A alta ligação às proteínas diminui o volume de distribuição, porque os fármacos não se conseguem difundir nos tecidos.
    • Fármacos não ligados conseguem difundir-se e ligar-se aos tecidos e ter um grande volume de distribuição.
  • Composição do corpo:
    • Água extracelular: afeta o volume de distribuição de fármacos hidrofílicos
    • Tecido adiposo: afeta o volume de distribuição de fármacos lipofílicos
  • Idade:
    • A água corporal total é maior em bebés.
    • O teor de gordura é maior em bebés e idosos.
    • O músculo esquelético é menor em bebés e idosos.
    • Composição de órgãos: o sistema nervoso dos bebés é imaturo → maior distribuição de fármacos no cérebro
    • O teor de proteínas plasmáticas é menor em bebés e idosos.
  • Sexo:
    • As mulheres têm menos água corporal total, devido ao tamanho menor, e mais tecido adiposo.
  • Gravidez:
    • O aumento do volume sanguíneo leva a um maior Vd.
    • O feto é um compartimento separado no qual os fármacos se podem distribuir.
  • Obesidade:
    • O aumento do tecido adiposo leva a uma maior distribuição e acumulação de fármacos lipofílicos.
  • Os estados de doença podem afetar:
    • Concentração de albumina plasmática
    • Perfusão tecidual: ou seja, hipoperfusão no choque
    • pH do tecido: ou seja, acidose láctica devido a sépsis
    • Alteração nas barreiras fisiológicas: a meningite altera a barreira hematoencefálica.
  • Dieta:
    • Uma dieta rica em gorduras aumenta os ácidos gordos livres, que competem com os fármacos pela ligação à albumina.
    • A desnutrição diminui os níveis de albumina plasmática, afetando a ligação do fármaco e a distribuição tecidual.
  • Interações farmacológicas:
    • O deslocamento ocorre quando 2 fármacos que têm a mesma afinidade para o mesmo local de ligação são administradas concomitantemente.

Farmacocinética: Metabolismo

Biotransformação

A biotransformação é o processo pelo qual o corpo humano transforma quimicamente fármacos em diferentes moléculas para tornar o composto farmacologicamente ativo ou para facilitar a sua eliminação.

  • O metabolismo é um tipo de biotransformação.
  • Geralmente ocorre no fígado, através de enzimas hepáticas
  • Quando um fármaco ou composto original é metabolizado, pode ser convertido em:
    • Fórmula inativa
    • Forma farmacologicamente ativa
    • Metabolito tóxico

Fases da biotransformação

  • Reações de fase I: transformam o fármaco num metabolito polar, o que o torna mais solúvel em água
    • Isto é feito descobrindo ou inserindo um grupo polar (–OH, –SH, –NH2).
    • Realizada pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) no fígado
    • 75% dos fármacos são metabolizados por CYP450-3A4, CYP450-3A5 e CYP450-2D6.
  • Reações de fase II: conjugação do metabolito com compostos para aumentar a sua solubilidade em água, incluindo:
    • Glicuronidação
    • Acetilação
    • Conjugação de glutationa
    • Sulfatação
    • Metilação
  • Reações de fase III: processamento adicional dos fármacos, incluindo:
    • Preparação de um fármaco para excreção na bílis, urina ou outros lúmens
    • Ligação a proteínas de transporte, geralmente P-glicoproteínas
  • Nem todos os fármacos passam por todas as 3 fases.
  • Existe grande variabilidade genética na atividade das enzimas envolvidas em todas as 3 fases.
  • Como resultado, os indivíduos podem apresentar diferenças significativas na sua capacidade de metabolizar o mesmo fármaco.
  • Um grande número de fármacos é capaz de induzir e inibir o sistema enzimático P450.
A variedade de isoenzimas cyp450

A variedade de isoenzimas do citocromo P450 (CYP450)

Imagem por Lecturio.

Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos

  • Diferenças genéticas da CYP450
  • Inibição competitiva da CYP450:
    • Os fármacos podem competir pela mesma via.
    • Um fármaco pode inibir ou induzir o metabolismo de outro fármaco.
  • Inibição direta da CYP450:
    • Amiodarona, ritonavir, cimetidina, sumo de toranja, fluconazol
    • Inibidores suicidas: inibição irreversível de enzimas/recetores, por exemplo, secobarbital
  • Indução da CYP450:
    • Fármacos anticonvulsivantes, etanol, erva de São João, rifampicina
  • Inibição da glicoproteína P (mutação multirresistente (MDR1))
    • Move fármacos de dentro da célula para o lúmen intestinal
    • A inibição do MDR1 aumenta os níveis intracelulares do fármaco, levando à toxicidade
    • Os inibidores incluem verapamil e sumo de toranja.
    • Fármacos metabolizados por MDR1 incluem ciclosporina e digoxina
  • Quantidade de fluxo sanguíneo para o fígado

Taxa de metabolismo

  • Cinética de 1ª ordem:
    • Em concentrações terapêuticas, apenas uma pequena fração dos locais da enzima metabolizadora é ocupada pelo fármaco.
    • A taxa de metabolismo aumenta com a concentração do fármaco.
    • A taxa de metabolismo do fármaco é uma fração constante do fármaco que permanece no corpo.
    • O fármaco tem uma semi-vida específica: tempo necessário para que a concentração plasmática se reduza para metade do seu valor original.
  • Cinética de ordem zero:
    • A maioria dos locais de ligação de fármacos de enzimas metabolizadoras está ocupada.
    • O metabolismo ocorre na sua taxa máxima e não se altera em proporção à concentração do fármaco.
    • Neste caso, não se consegue determinar nenhuma semi-vida específica.
    • À medida que a concentração do fármaco aumenta, o metabolismo muda da cinética de 1ª ordem para a cinética de ordem zero.

Mnemónicas para indutores e inibidores do CYP450

  • Indutores: PARC GPS (pela sigla em inglês)
    • Phenytoin (fenitoína)
    • Alcohol (ethanol) (álcool (etanol))
    • Rifampin (rifampina)
    • Carbamazepine (carbamazepina)
    • Griseofulvine (griseofulvina)
    • Phenobarbital (fenobarbital)
    • Smoking (tabagismo)
    • St. John’s wort (erva de São João)
  • Inibidores: PACMAN-G (pela sigla em inglês)
    • Protease inhibitors (inibidores da protease)
    • Azol antifungals (antifúngicos azois)
    • Cimetidine (cimetidina)
    • Macrolides (macrólidos)
    • Amiodarone (amiodarona)
    • Nondihydropyridine (non-DHP) calcium channel blockers (CCBs) (bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) não-dihidropiridínicos (não-DHP))
    • Grapefruit juice (sumo de toranja)

Farmacodinâmica: Recetores e Efetores de Fármacos

Os recetores são macromoléculas envolvidas na sinalização química entre e dentro das células.

  • Estes recetores podem estar localizados na membrana da superfície celular ou dentro do citoplasma:
    • Os recetores de superfície celular têm uma parte transmembranar que os conecta ao citoplasma:
      • Recetores acoplados à proteína G
      • Recetores de tirosina cinase
      • Canais iónicos
    • Recetores intracelulares (por exemplo, recetores de esteroides): O fármaco ou ligante deve ser lipofílico.
      • Recetores de esteroides
      • Recetores de hormonas tiroideias
      • Recetores de vitaminas A e D
  • Um fármaco pode ligar-se a uma região molecular específica do recetor chamada local de reconhecimento.
    • O local de reconhecimento de um fármaco pode ser diferente daquele de outro fármaco que se liga ao mesmo recetor.
  • Um fármaco que se liga a um recetor pode ativá-lo ou desativá-lo, levando ao aumento ou diminuição da função:
    • Os agonistas ativam os recetores para produzir a resposta desejada.
    • Os antagonistas impedem a ativação do recetor:
      • Pode ser reversível ou irreversível (antagonistas suicidas)
      • Os antagonistas competitivos impedem a ligação do agonista ao recetor.
      • Os antagonistas não competitivos permitem a ligação do agonista ao recetor, mas reduzem ou limitam o seu efeito.
  • A capacidade de um fármaco de afetar um determinado recetor relaciona-se com:
    • Afinidade: probabilidade de o fármaco ocupar um recetor num dado instante
      • A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas pela sua estrutura química.
      • A afinidade de um fármaco para o recetor determina a quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito terapêutico.
    • Eficácia intrínseca: grau em que um ligando ativa os recetores e leva à resposta celular
  • A duração do tempo que o complexo fármaco-recetor persiste determina o efeito farmacológico:
    • A ocupação transitória do recetor produz o efeito farmacológico desejado
  • Regulação positiva e negativa do recetor: a densidade do recetor é proporcional à ligação do recetor.
    • A baixa concentração do fármaco leva à regulação positiva dos recetores
    • A alta concentração do fármaco leva à regulação negativa dos recetores
  • Tolerância: o efeito do fármaco é reduzido ao longo do tempo devido a alterações no número e na função dos recetores
  • 2º mensageiros: moléculas intracelulares ativadas em resposta à interação fármaco-recetor. Exemplo:
    • O fármaco (epinefrina) liga-se à proteína G do recetor.
    • O recetor faz uma alteração na proteína G.
    • As proteínas G dissociam-se e ligam-se ao efetor (adenilil ciclase).
    • O efetor catalisa uma reação que aumenta a concentração do 2º mensageiro (cAMP)
    • O cAMP aumenta a frequência cardíaca, a dilatação dos vasos sanguíneos do músculo esquelético e a degradação do glicogénio em glicose.

Farmacodinâmica: Efeito do fármaco

O efeito de um fármaco é a resposta física que ele provoca. Este pode ser um efeito desejado (terapêutico) ou um efeito indesejado (tóxico). O efeito pode ser modulado pela presença de antagonistas e também é determinado pela sua afinidade ao seu recetor molecular alvo. Estes efeitos são medidos e podem ser representados visualmente através de curvas.

Curvas de dose-resposta

  • Representações gráficas da relação entre a dosagem de um medicamento administrado e a quantidade de efeito que produz
  • A dose de fármaco é inserida no eixo x e a % de resposta máxima no eixo y.
  • Expresso como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
  • Emax : dose ou concentração de fármaco que provoca um efeito máximo (resposta)
  • ED50: dose ou concentração da fármaco (EC50) que produz 50% do efeito máximo (resposta)
  • A inclinação da curva dá a alteração no efeito pelo aumento de cada unidade de concentração de fármaco
  • Ao visualizar uma curva dose-resposta:
    • O agonista sozinho atinge 100% de efeito
    • Adição de um antagonista competitivo: é necessário uma dose de agonista mais elevada para ainda atingir 100% de efeito → a curva desloca-se para a direita
    • Adição de inibidor não competitivo: uma dose de agonista mais elevada não atingirá 100% do efeito e o efeito máximo alcançável do agonista é reduzido → a curva não se desloca

Curvas de ligação

  • Expressam a concentração de um fármaco necessária para saturar um recetor específico
  • Dose do fármaco no eixo x e % máxima de recetores ligados no eixo y
  • Expressa como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
  • Kd (constante de dissociação):
    • Definida como a concentração do fármaco que resulta na ligação de 50% dos recetores
    • Kd menor → maior afinidade de ligação do fármaco para o recetor
    • Kd maior → afinidade de ligação do fármaco para o recetor mais fraca
    • A resposta biológica máxima (Bmax) nem sempre requer a ocupação total do recetor pelo fármaco
    • Às vezes, a ED50 é alcançada com uma concentração de fármaco menor que Kd; isto deve-se à presença de recetores “de reserva”.
    • Os recetores “de reserva” diferem dependendo do fármaco, do órgão e da espécie.

Curvas quânticas

  • Numa população, geralmente há alguma variação de doses necessárias para atingir o efeito definido do fármaco
  • Uma resposta de dose quântica descreve um efeito farmacológico definido que pode estar presente ou ausente
  • Dose de um fármaco no eixo x e % de resposta no eixo y para uma população
  • A percentagem cumulativa das respostas da população a doses crescentes é representada como uma forma sigmoide
  • E50: dose de fármaco que provoca o efeito farmacológico definido em 50% dos indivíduos
Curva quantal dose-resposta

Curva dose-resposta quântica (observa a população, não os recetores individuais) evidenciando a dose de um fármaco que produz um efeito predeterminado em 50% dos indivíduos (E50)

Imagem por Lecturio.

Curvas de toxicidade e rácios terapêuticos

  • Ilustra o intervalo de dosagem entre as concentrações mínimas efetivas e mínimas tóxicas
  • Um gráfico com 2 curvas:
    • A curva que relaciona a dose com a eficácia (curva de dose-resposta)
    • A curva que relaciona a dose com a toxicidade (curva morte-resposta)
    • Janela terapêutica: intervalo entre a dose terapêutica mínima e a dose tóxica mínima
    • ED50: dose para o efeito desejado em 50% da população
    • TD50: dose para efeito tóxico em 50% da população
    • Índice terapêutico (TI, pela sigla em inglês): TD50 /ED50
    • Quanto maior o TI, mais seguro é o fármaco
Gráfico de uma curva de toxicidade

Gráfico de uma curva de toxicidade:
A curva de dose-resposta azul representa o efeito desejado de um fármaco numa população, e a curva de dose-toxicidade vermelha representa o efeito indesejável do fármaco. A razão terapêutica, ou índice terapêutico (TI, pela sigla em inglês), situa-se entre as 2 curvas e é igual à dose para um efeito tóxico em 50% da população/concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (TD50 /EC50), começando nos 50% de dose efetiva máxima e terminando na dose tóxica de 50%. A inserção mostra a relação entre a proporção terapêutica e os efeitos adversos observados. Quanto maior a razão terapêutica, menor a ocorrência de efeitos adversos e vice-versa.

Imagem por Lecturio.

Curvas de potência

  • A potência é determinada pela afinidade de um fármaco pelo seu recetor:
    • Quanto maior a afinidade, maior a potência
  • As curvas de potência consistem em curvas de dose-resposta de diferentes fármacos para comparação.
  • A potência é a concentração (EC50) ou dose (ED50) de um fármaco que produz 50% do efeito máximo.
  • Quanto maior a potência de um fármaco, menor a sua EC50 (ou ED50)
    • Exemplo: um fármaco com ED50 de 5 mg é 10 vezes mais potente do que um fármaco com ED50 de 50 mg.
Curva de potência

Ilustração das curvas de dose-resposta de diferentes fármacos para comparação da sua concentração necessária para produzir um efeito máximo de 50% (EC50):
Emax é o efeito máximo. Menor EC50 = maior potência. O fármaco mais à esquerda no gráfico (representada pela linha pontilhada cinzenta) tem a maior potência dos 4 fármacos exibidos porque tem a concentração mais baixa (indicada no eixo x) necessária para produzir um efeito máximo de 50%. Deslocando-se das curvas da esquerda para a direita, a potência dos fármacos diminui, com a linha cinza sólida no extremo direito sendo o fármaco menos potente.

Imagem por Lecturio.

Eliminação e Excreção

Taxa de eliminação

A eliminação é o processo de conversão de um fármaco em metabolitos inativos, que são excretados do organismo no fim do processo.

  • Fígado (hepática): órgão primário para eliminação metabólica de fármacos
  • Rim (renal): órgão primário para eliminação excretora de fármacos

Taxa de eliminação do fármaco (massa/tempo) = depuração x concentração.

Depuração (clearance)

  • Volume de plasma depurado do fármaco por unidade de tempo (volume/tempo)
  • Depuração sistémica total (CLtotal) :
    • Um fármaco pode ser eliminado através de muitas vias e órgãos.
    • CLtotal é a soma de todas as depurações relevantes.
    • CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras

Depuração renal

Geral:

  • Medida pela taxa de filtração glomerular (TFG)
  • Determinada pela concentração plasmática do fármaco e se ele sofre secreção ativa ou reabsorção no rim
  • Os fármacos não se conseguem difundir passivamente do sangue através da membrana glomerular se:
    • Estão ligados a proteínas
    • Têm um peso molecular > 60.000 daltons
  • Alguns fármacos são secretados ativamente do sangue para os túbulos proximais.
  • Muitos fármacos são reabsorvidos passivamente de volta ao sangue nos túbulos distais.

Cálculo da depuração renal:

  • A TFG pode ser calculada:
    • As equações da TFG oferecem orientação sobre a dosagem de fármacos eliminados pelos rins.
    • Mede a depuração urinária de um marcador de filtração endógeno
  • A creatinina sérica é o marcador de filtração endógeno mais utilizado.
    • A depuração de creatinina é usada para aproximar a TFG e medir a função renal.
    • A depuração de creatinina é o volume de plasma depurado de creatinina por unidade de tempo.
    • A creatinina é um subproduto da degradação muscular normal e de alimentos ricos em proteínas.
    • Os níveis de creatinina sérica variam de acordo com a idade, o peso, o sexo e a massa muscular.
  • Equações de depuração renal baseadas na creatinina:
    • Cockcroft-Gault: usa 3 variáveis (idade, creatinina sérica, peso)
    • Modification of diet in renal disease (MDRD): usa 4 variáveis (idade, raça, creatinina sérica, sexo)
    • Chronic kidney disease-epidemiology (CKD-EPI): utiliza idade, raça, creatinina sérica, sexo
    • As equações podem sobrestimar a TFG porque a creatinina sofre secreção tubular.
  • Quando não usar equações de depuração renal baseadas em creatinina:
    • Concentrações instáveis de creatinina
    • Extremos de massa muscular (fisiculturistas) ou de dieta (anorexia)
    • Em indivíduos paraplégicos ou imóveis
    • Doenças com perda muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne)
    • Dieta vegetariana ou pobre em carne
    • Suplementos dietéticos de creatina
    • Extremos de idade
  • Equações de depuração renal baseadas em cistatina C:
    • Marcador de filtração renal endógeno mais preciso que a creatinina
    • A cistatina C é um inibidor de protease produzido por todas as células nucleadas.
    • Sofre filtração, mas não secreção ou reabsorção
    • A equação CKD-EPI da cistatina C é usada para medir a depuração renal em pacientes com baixa massa muscular.
Filtração de creatinina

A creatinina é o marcador de filtração renal primário usado clinicamente para aproximar a taxa de filtração glomerular (TFG):
A creatinina é filtrada livremente e não é reabsorvida. No entanto, a creatinina também é secretada pelos capilares peritubulares, causando uma sobrestimação de cerca de 10% da TFG.

Imagem por Lecturio.

Excreção biliar

  • Alguns fármacos são amplamente excretados na bílis.
  • Estes fármacos sofrem transporte ativo contra um gradiente de concentração.
  • Os fármacos têm maior propensão a ser excretados na bílis se:
    • Possuem alto peso molecular
    • Contêm grupos polares e lipofílicos
  • A conjugação com ácido glucurónico facilita a excreção biliar.
  • O ciclo entero-hepático limita a excreção biliar de fármacos.

Cinética de eliminação

  • Semi-vida (T1/2): tempo (em minutos ou horas) necessário para que a concentração plasmática de um fármaco diminua em 50% após a conclusão da absorção e distribuição do fármaco:
    • Por outras palavras, a quantidade de tempo necessária para eliminar metade do fármaco
    • Normalmente, são necessárias 5 semi-vidas para eliminar completamente um fármaco
    • Curso estável: concentração do fármaco absorvido é igual à concentração do fármaco eliminado
  • Cinética de 1ª ordem:
    • Uma percentagem ou fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo.
    • A eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco.
    • Também conhecida como cinética linear ou não saturável
  • Cinética de ordem zero:
    • É eliminada uma quantidade constante de fármaco por unidade de tempo
    • A eliminação é independente da concentração do fármaco
    • Também conhecida como cinética saturável, não linear ou independente de concentração
Tabela: Exemplo de um fármaco que sofre cinética de eliminação de ordem zero
Horas Quantidade de fármco (mg/L) restante no corpo % de fármaco eliminada Quantidade de fármaco (mg/L) eliminada
0 1
1 0,85 15 0,15
2 0,70 18 0,15
3 0,55 21 0,15
4 0,40 27 0,15
5 0,25 38 0,15
Observe que a cada hora é eliminada uma quantidade igual de fármaco, 0,15 mg/L. Embora não mostrado na tabela, em 6 horas haveria uma quantidade de 0,10 mg/L (60%) restante no corpo, que é inferior a 0,15 mg, portanto, após 6 horas, apenas é eliminada a quantidade restante de ≤ 0,10 mg.

Referências

  1. Benet, L.Z., Zia-Amirhosseini, P. (1995). Basic principles of pharmacokinetics. Toxicol Pathol 23:115–123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7569664/
  2. Currie GM. (2018). Pharmacology, Part 1: Introduction to pharmacology and pharmacodynamics. J Nucl Med Technol 46:81–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29599397/
  3. Dilger JP. (2006). From individual to population: the minimum alveolar concentration curve. Curr Opin Anaesthesiol 19:390–396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16829720/
  4. Farinde A. (2021). Overview of pharmacodynamics. Merck Manual Professional Edition. Retrieved July 24, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/overview-of-pharmacodynamics
  5. Merck Manual Professional Edition. Retrieved July 24, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/overview-of-pharmacokinetics
  6. Marunaka Y, N Niisato N, Miyazaki H. (2005).  New concept of spare receptors and effectors. Membr Biol 203:31–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15834687/
  7. Shahbaz H, Gupta M. (2020). Creatinine clearance. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved July 25, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31334948/

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