Farmacocinética e Farmacodinâmica

Descrição Geral

A farmacocinética e a farmacodinâmica são campos de estudo que se concentram na interação entre os fármacos e o corpo.

A farmacocinética é o estudo de como o corpo humano interage com um fármaco:

• Absorção
• Distribuição
• Metabolização/eliminação

A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos de um fármaco e do seu mecanismo de ação órgão-específico, incluindo efeitos ao nível celular:

• Dinâmica de ligação de fármaco-recetor
• Mecanismo de ação do fármaco
• Resposta fisiológica

Farmacocinética: Absorção

Definição

A absorção é a transferência de um fármaco ou de substância do local de administração para a corrente sanguínea e é determinada por:

• Propriedades físico-químicas do fármaco:
  • Solubilidade lipídica
  • Tamanho da partícula
  • Grau de ionização
• Formulação do fármaco
• Via de administração
  • Oral
  • IV
  • IM

Administração oral

A absorção através do trato GI é afetada por:

• Diferenças no pH luminal ao longo do trato GI:
  • A maioria dos fármacos são ácidos ou bases orgânicas fracas.
  • Os fármacos existem em formas não ionizadas e ionizadas.
  • A forma não ionizada é geralmente lipossolúvel (lipofílica) e difunde-se facilmente através das membranas celulares.
  • A forma ionizada tem alta solubilidade em água (hidrofílica).
  • A proporção da forma não ionizada é determinada por:
    • pH ambiental
    • pKa do fármaco (constante de dissociação ácida): o pH no qual as concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são iguais
• Área de superfície por volume luminal:
  • O intestino delgado tem a maior área de superfície.
  • A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado.
• Perfusão sanguínea da membrana absorsora:
  • A diminuição do fluxo sanguíneo (por exemplo, no choque) reduz a absorção.
• Presença de bílis e muco:
  • No estômago, uma camada mucosa espessa limita a absorção do fármaco.
• Reações químicas:
  • Hidrólise pelo ácido gástrico ou por enzimas digestivas
  • Metabolismo pela flora bacteriana do trato GI
• Tempo de trânsito:
  • O trânsito rápido (por exemplo, estados diarreicos) através do trato GI dificulta a absorção.
  • O atraso no esvaziamento gástrico limita a absorção pelo intestino delgado.
• A natureza das membranas epiteliais (ver abaixo)

Os fármacos atravessam as membranas através de:

• Difusão passiva, dependendo de:
  • Grau de gradiente de concentração através da membrana: os fármacos movem-se de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração.
  • Lipssolubilidade do fármaco: como as membranas são lipídicas, os fármacos lipossolúveis difundem-se mais rapidamente.
  • Tamanho da partícula do fármaco: partículas pequenas penetram nas membranas mais rapidamente.
  • Grau de ionização: porque determina a lipossolubilidade
  • Área da superfície de absorção: quanto maior a superfície, maior a difusão
  • A lei de Fick regula a difusão passiva, mostrando que a taxa de difusão é proporcional a:

D: constante de difusão para o fármaco
A: área de superfície da membrana
T: espessura da membrana
C: gradiente de concentração

• Difusão passiva facilitada:
  • Requer a presença de uma molécula transportadora que se liga ao fármaco e o transporta através da membrana
  • A difusão ainda ocorre ao longo do gradiente de concentração.
  • Não requer gasto energético
• Transporte ativo:
  • Requer gasto de energia
  • Pode ocorrer contra o gradiente de concentração
  • Ocorre com fármacos semelhantes a substâncias endógenas, ou seja, vitaminas, açúcares, aminoácidos
• Pinocitose:
  • Fluido ou partículas são “engolidas” pela célula sob a forma de vesículas
  • Requer gasto de energia

Biodisponibilidade

• A extensão e a velocidade com que um fármaco entra na circulação sistémica, alcançando assim o local de ação
• Relevante apenas para fármacos administrados por via oral, pois os fármacos IV têm 100% de biodisponibilidade
• Fatores que afetam a biodisponibilidade:
  • Tudo o que afete a absorção
  • Metabolismo hepático de 1ª passagem
    • Os fármacos absorvidos no trato GI passam pela circulação portal e terminam no fígado.
    • O fígado metaboliza o fármaco antes de entrar na circulação sistémica, reduzindo a biodisponibilidade do fármaco.
  • Circulação entero-hepática:
    • O fármaco é absorvido no trato GI e, através da circulação portal, é absorvido pelo fígado.
    • O fármaco ativo ou os seus metabolitos são excretados na bílis e depois no intestino.
    • A microbiota intestinal desconjuga os metabolitos do fármaco para libertar a molécula do fármaco original.
    • O fármaco é então reabsorvido no intestino → o ciclo recomeça
    • A recirculação pode produzir vários picos na concentração plasmática do fármaco.

Farmacocinética: Distribuição

Definição

A distribuição é a extensão em que um fármaco é transportado da circulação sistémica para os tecidos e órgãos-alvo.

Volume de distribuição (Vd)

• O volume necessário para conter a quantidade total de um fármaco na mesma concentração em que é observada no plasma
• Também pode ser conceptualizado como a razão entre a quantidade de fármaco num organismo (dose) e a concentração do fármaco medida no sangue e no plasma e não ligada no líquido intersticial
• Um volume teórico que fornece uma referência para a concentração plasmática esperada para uma determinada dose

A equação para o volume de distribuição:

Fatores que afetam a distribuição dos fármacos

• Permeabilidade tecidual de fármacos; depende do fármaco:
  • Tamanho molecular: moléculas menores distribuem-se em maior grau nos tecidos.
  • pKa: determina o grau de ionização e, portanto, a lipofilicidade:
    • Fármacos lipofílicos dissolvem-se em lípidos: difusão lipídica
    • Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as membranas das células lipídicas.
    • Fármacos lipofílicos conseguem atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária.
    • Fármacos hidrofílicos dissolvem-se em água: difusão aquosa
    • Fármacos hidrofílicos requerem poros ou transportadores para atravessar membranas.
• Barreiras teciduais:
  • Barreira hematoencefálica: nos capilares cerebrais, as células endoteliais estão conectadas com junções intercelulares apertadas.
  • Barreira placentária: formada por membrana basal trofoblástica fetal e uma camada endotelial
  • Barreira hematotesticular: formada por junções apertadas entre as células testiculares de Sertoli
• Débito cardíaco/fluxo sanguíneo regional:
  • Quanto maior o fluxo sanguíneo do órgão, maior a distribuição do fármaco
  • Quanto maior o órgão, maior o fluxo sanguíneo para ele
• Grau de ligação às proteínas:
  • A albumina é a principal proteína de ligação a fármacos no plasma.
  • Outras proteínas de ligação são a glicoproteína ácida alfa-1 e as lipoproteínas.
  • Apenas o fármaco não ligado se pode difundir passivamente para locais extravasculares ou teciduais para exercer os seus efeitos.
  • A concentração do fármaco não ligado no plasma determina a concentração do fármaco no local ativo e a sua eficácia.
  • Os fármacos ligados à albumina permanecem intravasculares.
  • A alta ligação às proteínas diminui o volume de distribuição, porque os fármacos não se conseguem difundir nos tecidos.
  • Fármacos não ligados conseguem difundir-se e ligar-se aos tecidos e ter um grande volume de distribuição.
• Composição do corpo:
  • Água extracelular: afeta o volume de distribuição de fármacos hidrofílicos
  • Tecido adiposo: afeta o volume de distribuição de fármacos lipofílicos
• Idade:
  • A água corporal total é maior em bebés.
  • O teor de gordura é maior em bebés e idosos.
  • O músculo esquelético é menor em bebés e idosos.
  • Composição de órgãos: o sistema nervoso dos bebés é imaturo → maior distribuição de fármacos no cérebro
  • O teor de proteínas plasmáticas é menor em bebés e idosos.
• Sexo:
  • As mulheres têm menos água corporal total, devido ao tamanho menor, e mais tecido adiposo.
• Gravidez:
  • O aumento do volume sanguíneo leva a um maior Vd.
  • O feto é um compartimento separado no qual os fármacos se podem distribuir.
• Obesidade:
  • O aumento do tecido adiposo leva a uma maior distribuição e acumulação de fármacos lipofílicos.
• Os estados de doença podem afetar:
  • Concentração de albumina plasmática
  • Perfusão tecidual: ou seja, hipoperfusão no choque
  • pH do tecido: ou seja, acidose láctica devido a sépsis
  • Alteração nas barreiras fisiológicas: a meningite altera a barreira hematoencefálica.
• Dieta:
  • Uma dieta rica em gorduras aumenta os ácidos gordos livres, que competem com os fármacos pela ligação à albumina.
  • A desnutrição diminui os níveis de albumina plasmática, afetando a ligação do fármaco e a distribuição tecidual.
• Interações farmacológicas:
  • O deslocamento ocorre quando 2 fármacos que têm a mesma afinidade para o mesmo local de ligação são administradas concomitantemente.

Farmacocinética: Metabolismo

Biotransformação

A biotransformação é o processo pelo qual o corpo humano transforma quimicamente fármacos em diferentes moléculas para tornar o composto farmacologicamente ativo ou para facilitar a sua eliminação.

• O metabolismo é um tipo de biotransformação.
• Geralmente ocorre no fígado, através de enzimas hepáticas
• Quando um fármaco ou composto original é metabolizado, pode ser convertido em:
  • Fórmula inativa
  • Forma farmacologicamente ativa
  • Metabolito tóxico

Fases da biotransformação

• Reações de fase I: transformam o fármaco num metabolito polar, o que o torna mais solúvel em água
  • Isto é feito descobrindo ou inserindo um grupo polar (–OH, –SH, –NH₂).
  • Realizada pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) no fígado
  • 75% dos fármacos são metabolizados por CYP450-3A4, CYP450-3A5 e CYP450-2D6.
• Reações de fase II: conjugação do metabolito com compostos para aumentar a sua solubilidade em água, incluindo:
  • Glicuronidação
  • Acetilação
  • Conjugação de glutationa
  • Sulfatação
  • Metilação
• Reações de fase III: processamento adicional dos fármacos, incluindo:
  • Preparação de um fármaco para excreção na bílis, urina ou outros lúmens
  • Ligação a proteínas de transporte, geralmente P-glicoproteínas
• Nem todos os fármacos passam por todas as 3 fases.
• Existe grande variabilidade genética na atividade das enzimas envolvidas em todas as 3 fases.
• Como resultado, os indivíduos podem apresentar diferenças significativas na sua capacidade de metabolizar o mesmo fármaco.
• Um grande número de fármacos é capaz de induzir e inibir o sistema enzimático P450.

Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos

• Diferenças genéticas da CYP450
• Inibição competitiva da CYP450:
  • Os fármacos podem competir pela mesma via.
  • Um fármaco pode inibir ou induzir o metabolismo de outro fármaco.
• Inibição direta da CYP450:
  • Amiodarona, ritonavir, cimetidina, sumo de toranja, fluconazol
  • Inibidores suicidas: inibição irreversível de enzimas/recetores, por exemplo, secobarbital
• Indução da CYP450:
  • Fármacos anticonvulsivantes, etanol, erva de São João, rifampicina
• Inibição da glicoproteína P (mutação multirresistente (MDR1))
  • Move fármacos de dentro da célula para o lúmen intestinal
  • A inibição do MDR1 aumenta os níveis intracelulares do fármaco, levando à toxicidade
  • Os inibidores incluem verapamil e sumo de toranja.
  • Fármacos metabolizados por MDR1 incluem ciclosporina e digoxina
• Quantidade de fluxo sanguíneo para o fígado

Taxa de metabolismo

• Cinética de 1ª ordem:
  • Em concentrações terapêuticas, apenas uma pequena fração dos locais da enzima metabolizadora é ocupada pelo fármaco.
  • A taxa de metabolismo aumenta com a concentração do fármaco.
  • A taxa de metabolismo do fármaco é uma fração constante do fármaco que permanece no corpo.
  • O fármaco tem uma semi-vida específica: tempo necessário para que a concentração plasmática se reduza para metade do seu valor original.
• Cinética de ordem zero:
  • A maioria dos locais de ligação de fármacos de enzimas metabolizadoras está ocupada.
  • O metabolismo ocorre na sua taxa máxima e não se altera em proporção à concentração do fármaco.
  • Neste caso, não se consegue determinar nenhuma semi-vida específica.
  • À medida que a concentração do fármaco aumenta, o metabolismo muda da cinética de 1ª ordem para a cinética de ordem zero.

Mnemónicas para indutores e inibidores do CYP450

• Indutores: PARC GPS (pela sigla em inglês)
  • Phenytoin (fenitoína)
  • Alcohol (ethanol) (álcool (etanol))
  • Rifampin (rifampina)
  • Carbamazepine (carbamazepina)
  • Griseofulvine (griseofulvina)
  • Phenobarbital (fenobarbital)
  • Smoking (tabagismo)
  • St. John’s wort (erva de São João)
• Inibidores: PACMAN-G (pela sigla em inglês)
  • Protease inhibitors (inibidores da protease)
  • Azol antifungals (antifúngicos azois)
  • Cimetidine (cimetidina)
  • Macrolides (macrólidos)
  • Amiodarone (amiodarona)
  • Nondihydropyridine (non-DHP) calcium channel blockers (CCBs) (bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) não-dihidropiridínicos (não-DHP))
  • Grapefruit juice (sumo de toranja)

Farmacodinâmica: Recetores e Efetores de Fármacos

Os recetores são macromoléculas envolvidas na sinalização química entre e dentro das células.

• Estes recetores podem estar localizados na membrana da superfície celular ou dentro do citoplasma:
  • Os recetores de superfície celular têm uma parte transmembranar que os conecta ao citoplasma:
    • Recetores acoplados à proteína G
    • Recetores de tirosina cinase
    • Canais iónicos
  • Recetores intracelulares (por exemplo, recetores de esteroides): O fármaco ou ligante deve ser lipofílico.
    • Recetores de esteroides
    • Recetores de hormonas tiroideias
    • Recetores de vitaminas A e D
• Um fármaco pode ligar-se a uma região molecular específica do recetor chamada local de reconhecimento.
  • O local de reconhecimento de um fármaco pode ser diferente daquele de outro fármaco que se liga ao mesmo recetor.
• Um fármaco que se liga a um recetor pode ativá-lo ou desativá-lo, levando ao aumento ou diminuição da função:
  • Os agonistas ativam os recetores para produzir a resposta desejada.
  • Os antagonistas impedem a ativação do recetor:
    • Pode ser reversível ou irreversível (antagonistas suicidas)
    • Os antagonistas competitivos impedem a ligação do agonista ao recetor.
    • Os antagonistas não competitivos permitem a ligação do agonista ao recetor, mas reduzem ou limitam o seu efeito.
• A capacidade de um fármaco de afetar um determinado recetor relaciona-se com:
  • Afinidade: probabilidade de o fármaco ocupar um recetor num dado instante
    • A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas pela sua estrutura química.
    • A afinidade de um fármaco para o recetor determina a quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito terapêutico.
  • Eficácia intrínseca: grau em que um ligando ativa os recetores e leva à resposta celular
• A duração do tempo que o complexo fármaco-recetor persiste determina o efeito farmacológico:
  • A ocupação transitória do recetor produz o efeito farmacológico desejado
• Regulação positiva e negativa do recetor: a densidade do recetor é proporcional à ligação do recetor.
  • A baixa concentração do fármaco leva à regulação positiva dos recetores
  • A alta concentração do fármaco leva à regulação negativa dos recetores
• Tolerância: o efeito do fármaco é reduzido ao longo do tempo devido a alterações no número e na função dos recetores
• 2º mensageiros: moléculas intracelulares ativadas em resposta à interação fármaco-recetor. Exemplo:
  • O fármaco (epinefrina) liga-se à proteína G do recetor.
  • O recetor faz uma alteração na proteína G.
  • As proteínas G dissociam-se e ligam-se ao efetor (adenilil ciclase).
  • O efetor catalisa uma reação que aumenta a concentração do 2º mensageiro (cAMP)
  • O cAMP aumenta a frequência cardíaca, a dilatação dos vasos sanguíneos do músculo esquelético e a degradação do glicogénio em glicose.

Farmacodinâmica: Efeito do fármaco

O efeito de um fármaco é a resposta física que ele provoca. Este pode ser um efeito desejado (terapêutico) ou um efeito indesejado (tóxico). O efeito pode ser modulado pela presença de antagonistas e também é determinado pela sua afinidade ao seu recetor molecular alvo. Estes efeitos são medidos e podem ser representados visualmente através de curvas.

Curvas de dose-resposta

• Representações gráficas da relação entre a dosagem de um medicamento administrado e a quantidade de efeito que produz
• A dose de fármaco é inserida no eixo x e a % de resposta máxima no eixo y.
• Expresso como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
• E_max : dose ou concentração de fármaco que provoca um efeito máximo (resposta)
• ED₅₀: dose ou concentração da fármaco (EC₅₀) que produz 50% do efeito máximo (resposta)
• A inclinação da curva dá a alteração no efeito pelo aumento de cada unidade de concentração de fármaco
• Ao visualizar uma curva dose-resposta:
  • O agonista sozinho atinge 100% de efeito
  • Adição de um antagonista competitivo: é necessário uma dose de agonista mais elevada para ainda atingir 100% de efeito → a curva desloca-se para a direita
  • Adição de inibidor não competitivo: uma dose de agonista mais elevada não atingirá 100% do efeito e o efeito máximo alcançável do agonista é reduzido → a curva não se desloca

Curvas de ligação

• Expressam a concentração de um fármaco necessária para saturar um recetor específico
• Dose do fármaco no eixo x e % máxima de recetores ligados no eixo y
• Expressa como uma curva logarítmica em forma de sigmoide
• K_d (constante de dissociação):
  • Definida como a concentração do fármaco que resulta na ligação de 50% dos recetores
  • K_d menor → maior afinidade de ligação do fármaco para o recetor
  • K_d maior → afinidade de ligação do fármaco para o recetor mais fraca
  • A resposta biológica máxima (B_max) nem sempre requer a ocupação total do recetor pelo fármaco
  • Às vezes, a ED₅₀ é alcançada com uma concentração de fármaco menor que K_d; isto deve-se à presença de recetores “de reserva”.
  • Os recetores “de reserva” diferem dependendo do fármaco, do órgão e da espécie.

Curvas quânticas

• Numa população, geralmente há alguma variação de doses necessárias para atingir o efeito definido do fármaco
• Uma resposta de dose quântica descreve um efeito farmacológico definido que pode estar presente ou ausente
• Dose de um fármaco no eixo x e % de resposta no eixo y para uma população
• A percentagem cumulativa das respostas da população a doses crescentes é representada como uma forma sigmoide
• E₅₀: dose de fármaco que provoca o efeito farmacológico definido em 50% dos indivíduos

Curvas de toxicidade e rácios terapêuticos

• Ilustra o intervalo de dosagem entre as concentrações mínimas efetivas e mínimas tóxicas
• Um gráfico com 2 curvas:
  • A curva que relaciona a dose com a eficácia (curva de dose-resposta)
  • A curva que relaciona a dose com a toxicidade (curva morte-resposta)
  • Janela terapêutica: intervalo entre a dose terapêutica mínima e a dose tóxica mínima
  • ED₅₀: dose para o efeito desejado em 50% da população
  • TD₅₀: dose para efeito tóxico em 50% da população
  • Índice terapêutico (TI, pela sigla em inglês): TD₅₀ /ED₅₀
  • Quanto maior o TI, mais seguro é o fármaco

Curvas de potência

• A potência é determinada pela afinidade de um fármaco pelo seu recetor:
  • Quanto maior a afinidade, maior a potência
• As curvas de potência consistem em curvas de dose-resposta de diferentes fármacos para comparação.
• A potência é a concentração (EC₅₀) ou dose (ED₅₀) de um fármaco que produz 50% do efeito máximo.
• Quanto maior a potência de um fármaco, menor a sua EC₅₀ (ou ED₅₀)
  • Exemplo: um fármaco com ED₅₀ de 5 mg é 10 vezes mais potente do que um fármaco com ED₅₀ de 50 mg.

Eliminação e Excreção

Taxa de eliminação

A eliminação é o processo de conversão de um fármaco em metabolitos inativos, que são excretados do organismo no fim do processo.

• Fígado (hepática): órgão primário para eliminação metabólica de fármacos
• Rim (renal): órgão primário para eliminação excretora de fármacos

Taxa de eliminação do fármaco (massa/tempo) = depuração x concentração.

Depuração (clearance)

• Volume de plasma depurado do fármaco por unidade de tempo (volume/tempo)
• Depuração sistémica total (CL_total) :
  • Um fármaco pode ser eliminado através de muitas vias e órgãos.
  • CL_total é a soma de todas as depurações relevantes.
  • CL_total = CL_hepática + CL_renal + CL_pulmonar + CL_outras

Depuração renal

Geral:

• Medida pela taxa de filtração glomerular (TFG)
• Determinada pela concentração plasmática do fármaco e se ele sofre secreção ativa ou reabsorção no rim
• Os fármacos não se conseguem difundir passivamente do sangue através da membrana glomerular se:
  • Estão ligados a proteínas
  • Têm um peso molecular > 60.000 daltons
• Alguns fármacos são secretados ativamente do sangue para os túbulos proximais.
• Muitos fármacos são reabsorvidos passivamente de volta ao sangue nos túbulos distais.

Cálculo da depuração renal:

• A TFG pode ser calculada:
  • As equações da TFG oferecem orientação sobre a dosagem de fármacos eliminados pelos rins.
  • Mede a depuração urinária de um marcador de filtração endógeno
• A creatinina sérica é o marcador de filtração endógeno mais utilizado.
  • A depuração de creatinina é usada para aproximar a TFG e medir a função renal.
  • A depuração de creatinina é o volume de plasma depurado de creatinina por unidade de tempo.
  • A creatinina é um subproduto da degradação muscular normal e de alimentos ricos em proteínas.
  • Os níveis de creatinina sérica variam de acordo com a idade, o peso, o sexo e a massa muscular.
• Equações de depuração renal baseadas na creatinina:
  • Cockcroft-Gault: usa 3 variáveis (idade, creatinina sérica, peso)
  • Modification of diet in renal disease (MDRD): usa 4 variáveis (idade, raça, creatinina sérica, sexo)
  • Chronic kidney disease-epidemiology (CKD-EPI): utiliza idade, raça, creatinina sérica, sexo
  • As equações podem sobrestimar a TFG porque a creatinina sofre secreção tubular.
• Quando não usar equações de depuração renal baseadas em creatinina:
  • Concentrações instáveis de creatinina
  • Extremos de massa muscular (fisiculturistas) ou de dieta (anorexia)
  • Em indivíduos paraplégicos ou imóveis
  • Doenças com perda muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne)
  • Dieta vegetariana ou pobre em carne
  • Suplementos dietéticos de creatina
  • Extremos de idade
• Equações de depuração renal baseadas em cistatina C:
  • Marcador de filtração renal endógeno mais preciso que a creatinina
  • A cistatina C é um inibidor de protease produzido por todas as células nucleadas.
  • Sofre filtração, mas não secreção ou reabsorção
  • A equação CKD-EPI da cistatina C é usada para medir a depuração renal em pacientes com baixa massa muscular.

Excreção biliar

• Alguns fármacos são amplamente excretados na bílis.
• Estes fármacos sofrem transporte ativo contra um gradiente de concentração.
• Os fármacos têm maior propensão a ser excretados na bílis se:
  • Possuem alto peso molecular
  • Contêm grupos polares e lipofílicos
• A conjugação com ácido glucurónico facilita a excreção biliar.
• O ciclo entero-hepático limita a excreção biliar de fármacos.

Cinética de eliminação

• Semi-vida (T_1/2): tempo (em minutos ou horas) necessário para que a concentração plasmática de um fármaco diminua em 50% após a conclusão da absorção e distribuição do fármaco:
  • Por outras palavras, a quantidade de tempo necessária para eliminar metade do fármaco
  • Normalmente, são necessárias 5 semi-vidas para eliminar completamente um fármaco
  • Curso estável: concentração do fármaco absorvido é igual à concentração do fármaco eliminado
• Cinética de 1ª ordem:
  • Uma percentagem ou fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo.
  • A eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco.
  • Também conhecida como cinética linear ou não saturável
• Cinética de ordem zero:
  • É eliminada uma quantidade constante de fármaco por unidade de tempo
  • A eliminação é independente da concentração do fármaco
  • Também conhecida como cinética saturável, não linear ou independente de concentração